308 nm 準分子激光聯合復方卡力孜然酊治療白癜風臨床療效的Meta 分析

李燕珍，劉小武，于豪

（1.南昌醫學院，江西 南昌 330052；2.江西中醫藥大學，江西 南昌 330004；3.開平市中心醫院，廣東 開平 529399）

白癜風是臨床上常見的損容性皮膚疾病，臨床表現為一片或幾片大小不一的白色斑片，和周圍皮膚之間邊界清楚[1]。Krüger 等[2]的一項流行病調查顯示白癜風發病率占世界人口的0.06%~2.28%。白癜風的病因尚不清楚，可能由自身免疫性或代謝性疾病和化療治療藥物等引發[3-4]。作為一種損容性疾病，白癜風對人體健康無明顯影響，但由于該疾病周期長，復色緩慢容易在心理上對患者造成打擊和污名化，從而影響患者的生活質量[5]。

光療作為公認的治療白癜風標準方案，具有安全、有效的特點，多種光療已被用于促進皮損的復色，如窄譜中波紫外線、二氧化碳激光等[6]。研究表示相較于其他光化學療法，308 準分子激光具有提供更快速的色素沉著反應的優點[7]。此外，光療聯合療法效果已被證實優于單一療法。維藥復方卡力孜然酊作為臨床上治療白癜風外用藥，它通過促進黑素細胞生成在白癜風的治療中發揮作用[8]。已發表的多項臨床隨機對照試驗表明復方卡力孜然酊合用308準分子激光可以提高治療白癜風的復色率[9-11]，但缺乏具體的療效和安全性方面的綜述。本研究用Meta 分析方法將準分子激光合用復方卡力孜然酊治療白癜風的臨床研究合并分析，以明確聯合用藥較單一用藥的療效是否有提升，為白癜風的治療提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）研究類型：308 準分子激光療合用復方卡力孜然酊的隨機對照試驗。（2）研究對象：診斷為白癜風患者，白癜風診斷標準遵循本研究納入的臨床研究設置的診斷標準，白癜風患者年齡、性別、疾病亞型不設限制。（3）干預措施：治療組的干預方法為308 nm 準分子激光聯合復方卡力孜然酊；對照組為單獨外用復方卡力孜然酊或照射308 nm 準分子激光。納入研究的疾病治療療程和用藥頻次不設限制。（4）結局指標：痊愈，白斑面積恢復100%；顯效，白斑面積恢復大于50%；有效率=［（痊愈例數+顯效例數）/納入人群總例數］×100%；痊愈率=（痊愈例數/納入人群總例數）×100%。（5）治療期間出現的不良反應事件。

1.2 排除標準

（1）醫學綜述、案例報道、動物實驗研究等；（2）重復的文獻；（3）文獻未報告顯效率結局；（4）療效標準不明確。

1.3 文獻檢索

中國知網、中國生物醫學、萬方、維普等數據庫檢索時間為建庫起至2023 年8 月15 日。中文檢索主題詞為“白癜風”“308 nm 準分子激光”“復方卡力孜然酊”。檢索策略以萬方數據庫為例：[主題：（白癜風）or主題：（白駁風）or主題：（白斑）] and [主題：（復方卡力孜然）or 主題：（復方卡力孜然酊）or 主題：（復方卡力孜然脂）or 主題：（復方卡力孜然凝膠）or 主題：（維阿露）] and [主題：（光療）or 主題：（激光）or 主題：（外治）or 主題：（308 nm 準分子激光）or 主題：（308 準分子激光）or 主題：（308 nm 激光）or主題：（準分子激光）]。

以PubMed 為例：英文檢索詞為“vitiligo”“leucoderma”“308 nm excimer laser”“Kaliziran tincture”“WeiA Lu Tincture”，文獻檢索時間為建庫起至2023年8月15日。

1.4 文獻篩選與資料提取

2 名研究員獨立對檢索文獻篩選，通過閱讀題目及摘要，精讀符合納入標準的文獻，提取其一般資料，結果不同的兩者進行核對協商，仍有分歧的由第3名研究員進行評判。

1.5 文獻質量評價

隨機對照實驗采用Cochrane 偏倚風險評價工具分別從7 個方面（隨機序列的產生、分配隱藏、施盲、盲法評估、結局指標的完整、選擇性報告、其他偏倚）進行評價。由2 名研究員根據Cochrane 提供評價標準評出7 個方面偏倚的“低風險”“高風險”“不清楚”。對比2 名研究員的評選結果，核對出現差異部分，仍有爭議的由第3名研究員進行評定。

1.6 統計學方法

采用RevMan 5.4 軟件進行Meta 分析。當分析資料屬于計數資料時，則效應指標選擇風險比RR（risk ratio, RR）與其相應的95%CI（confidence interval, CI）；屬于連續性變量則選用加權均數差WMD（weighted mean difference,WMD）及其95%CI。研究的異質性檢測采用Cochran’s Q檢驗（檢驗水平α=0.1）進行分析，并結合I2統計量量化異質性的程度。當P<0.1且I2>50%時采用隨機效應模型，反之采用固定效應模型。如果納入的研究數>10，則進行Egger’s檢驗，繪制漏斗圖以檢驗研究發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過上述檢索策略，檢索7個數據庫共獲得284條文獻，經過分類、初步篩查、下載后通讀全文，最終選出7 篇[9-15]符合納入標準的臨床試驗（見表1），圖1為文獻檢索流程圖。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Characteristics of the included articles

圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Screening flowchart for included articles

2.2 納入文章的質量評價

（1）隨機方法：有4個研究僅提及隨機字樣，有1個研究采用就診順序隨機[13]，1 項試驗采用了隨機數字表[11]，1 項研究采用拋硬幣方法[15]；（2）分配隱藏：所有入選的文獻都未描述分配隱藏方式；（3）盲法：1 項研究僅對患者實施了盲法，其余均未提及盲法的實施；（4）完整性：入選文獻數據報道皆未丟失；（5）選擇性報告：所納入的文獻均未提及的。納入文獻存在一定偏倚，文獻方法學質量評價見圖2—圖3。

圖2 偏倚風險分析Figure 2 Bias risk analysis

圖3 偏倚風險總結Figure 3 Summary of risk of bias assessment

2.3 Meta分析

2.3.1 308 nm 準分子激光聯合復方卡力孜然酊與單用308準分子激光有效率比較

Meta 分析結果顯示，治療的總有效率中異質性檢驗P=0.05，I2=63%。采用隨機效應模型，Meta 分析結果RR=1.43，95%CI（1.08，1.89），P=0.01，說明308 準分子激光療聯合維藥卡力孜然酊比單純使用光療更有效，見圖4。

圖4 308 nm準分子激光聯合復方卡力孜然酊與單用308 nm準分子激光總有效率比較Figure 4 Comparison of response to treatment between 308 nm excimer laser+Kaliziran tincture versus 308 nm excimer laser alone

2.3.2 308 nm 準分子激光聯合復方卡力孜然與單用308準分子激光總痊愈率比較 Meta分析結果顯示治療的總有效率中異質性檢驗P=0.88，I2=0%采用固定效應模型，結果RR=1.55，95%CI（1.13，2.14），P<0.01，說明相較于單獨使用308 準分子激光療，聯合療法的使用可提高治療白癜風的痊愈率，見圖5。

圖5 308 nm準分子激光聯合復方卡力孜然酊與308準分子激光總痊愈率比較Figure 5 Comparison of treatment cure rate between 308 nm excimer laser+Kaliziran tincture versus 308 nm excimer laser alone

2.3.3 308 nm 準分子激光聯合復方卡力孜然酊與單用復方卡力孜然酊有效率比較 Meta 分析結果顯示，治療的總有效率中異質性檢驗P=0.11，I2=55%采用隨機效應模型，Meta 分析結果RR=1.49，95%CI（1.19，1.88），P<0.01，說明308 準分子激光療聯合維藥卡力孜然酊比單用復方卡力孜然酊更有效，見圖6。

圖6 308 nm 準分子激光聯合復方卡力孜然酊與單用復方卡力孜然酊有效率比較Figure 6 Comparison of response to treatment between 308 nm excimer laser+Kaliziran tincture versus Kaliziran tincture alone

2.3.4 308 nm 準分子激光聯合復方卡力孜然與單用復方卡力孜然酊總痊愈率比較 Meta 分析結果顯示治療的總有效率中異質性檢驗P=0.60，I2=0%采用固定效應模型，結果RR=2.28，95%CI（1.59，3.26），P<0.01，說明相較于單獨使用復方卡力孜然酊，聯合療法的使用可提高治療白癜風的痊愈率，見圖7。

圖7 308 nm 準分子激光聯合復方卡力孜然酊與單用復方卡力孜然酊痊愈率比較Figure 7 Comparison of treatment cure rate between 308 nm excimer laser+Kaliziran tincture versus Kaliziran tincture alone

2.4 用藥次數與有效率的亞組分析

2.4.1 308 nm 準分子激光聯合復方卡力孜然酊與單用308 準分子激光在不同用藥次數下的療效比較 在納入的7篇文獻中，有4篇文獻比較復方卡力孜然酊聯合308 準分子激光與單一的光療療效差異，其中1篇文獻[9]報道了復方卡力孜然酊使用頻次為每日2 次，3 篇文獻使用復方卡力孜然酊每日3 次及以上[10-11，13]，故現將兩類不同次數治療的研究進行亞組分析，以探求用藥次數與治療有效率之間的關系，見圖8。可見，每日2 次的RR=1.37，95%CI 為（1.01，1.86）、每日3 次及以上的RR=1.53，95%CI 為（0.95，2.46），兩組之間差異無統計學意義（P>0.05）。

圖8 308準分子激光聯合復方卡力孜然酊與單用308準分子激光在不同用藥次數下的療效亞組分析Figure 8 Subgroup analysis of the efficacy of 308 excimer laser combined Kaliziran tincture versus 308 excimer alone at different numbers of treatment

2.4.2 308 準分子激光聯合復方卡力孜然酊與單用復方卡力孜然酊在不同用藥次數下的療效比較在納入的7篇文獻中，有3篇文獻比較復方卡力孜然酊聯合308準分子激光與單用復方卡力孜然酊療效差異，其中1篇文獻[12]報道了復方卡力孜然酊使用頻次為每日2次，2篇文獻使用復方卡力孜然酊每日3次及以上[14-15]，將兩類不同次數治療的研究進行亞組分析，以探求用藥次數與治療有效率之間的關系，結果見圖9。可見，每日2 次的RR=1.69，95%CI（1.19，2.40），每日3 次及以上的RR=1.44，95%CI（1.06，1.94），兩組之間差異無統計學意義（P>0.05）。

圖9 308準分子激光聯合復方卡力孜然酊與單用復方卡力孜然酊在不同治療次數下的療效亞組分析Figure 9 Subgroup analysis of the efficacy of kalizin tincture combined with 308 excimer laser versus Kaliziran tincture alone at different numbers of treatment

2.5 安全性評價

納入的7 篇文獻均對不良反應做出了描述[9-15]。不良反應包括紅斑、脫屑、瘙癢、水皰、灼熱感等。所有不良反應患者均可以耐受，無中途因不良反應而退出治療的患者。出現不良反應后予以停藥或對癥處理后癥狀均消失。

2.6 敏感性分析

在所包括的文獻Meta 分析中，將納入文獻有序單獨排除在外，分析排除前后得出的結果未發現方向性改變。如排除高偏倚風險的梁靜等[14]研究后，有效率RR=1.42 [1.03，1.97]，痊愈率RR=2.12[1.38，3.25]。此外，事后去除唐嫻等[13]研究后，308準分子激光聯合復方卡力孜然酊與單用308準分子激光有效率比較中方向未發生改變1.55[1.22，1.97]，但聯合用藥在痊愈率方面方向發生改變0.85[0.37，1.98]，表明308 準分子激光療聯合維藥卡力孜然酊較單一的光療在痊愈率方面結果不穩健。

3 討論

白癜風是一種臨床常見的色素缺失的皮膚疾病，其發病機制尚未明確。針對不同類型白癜風，臨床治療主要有光化學療法、局部外用藥物治療、中藥、系統治療、手術等[12]。308 nm 準分子激光作為臨床常用的光療法之一，相比于有相似生物學作用的UVB，308 nm 準分子激光治療時光源范圍較小、更具穿透力、能量更高，可到達皮膚真皮淺層；靶向性高，能降低患癌率；此外，308 nm 準分子激光可通過促進T 淋巴細胞凋亡而具有免疫調節作用，并且可調節黑素細胞微循環加快黑素細胞的增殖，提高白斑復色率[11，16]。但僅使用308 準分子激光治療白癜風存在一定的局限性。單一的308準分子激光對于一些難治性皮損和長期光療導致皮膚出現光老化、角化過度的白癜風患者療效不明顯[17]。激光與其他療法的組合可以提高療效，減少激光不良反應的累積量，并降低復發率[18]。維藥復方卡力孜然酊成分包括驅風斑鳩菊、白芥子、何首烏、補骨脂等，有活血通絡、溫膚散寒等作用，能改善局部微循環障礙，局部補充微量元素，相關動物實驗表明復方卡力孜然酊可以增加豚鼠模型皮膚組織黑素細胞數量以及激活酪氨酸酶活性的作用，促進黑素形成，提高皮膚對紫外線敏感性[4]。故復方卡力孜然酊配合準分子激光在白癜風治療理論上能起到協同作用，從而獲得更好的療效。

本文納入7 篇文獻，總共研究對象681 例，研究結果表明308準分子激光聯合維藥卡力孜然酊治療白癜風相比單一的光療或單外用卡力孜然酊在總痊愈率、有效率方面均提高，且未見重大不良反應。亞組分析結果表明，治療期間外涂復方卡力孜然酊每天2 次和3 次及以上之間療效在不同的對照組中無統計學意義。但在納入文獻質量方面，本文尚存在以下不足：（1）由于納入的研究數量不足，無法進行一些額外的分析，如對所有結果進行Meta回歸分析和發表偏倚檢驗，以及對PUVA 的Meta 分析進行亞組分析；（2）所納入的文獻整體質量不高，部分研究患者或結果評估者沒有采用適當的盲法，這可能導致測量或檢測偏差；（3）在基線資料方面，納入研究患者年齡跨度大，且白斑發作部位疾病亞型、年齡、治療持續時間、治療頻率和局部用藥濃度存在差異，但由于研究中報道的信息不足，無法通過亞組分析來探討這些因素是否是異質性的來源；（4）目前為止沒有外文文獻報道，所以納入文獻均為中文文獻，此外，納入研究的文獻[13]的研究對照組在光療基礎上加服了維生素D3 片，考慮到維生素D3片作為輔助性藥物對結局的影響有限，且事后看獲得的陽性結果更能說明聯合用藥的有效性，盡管這可能帶來一定程度的偏倚，本研究也將其納入分析，但在敏感性分析中將該研究去除后發現結果發生方向性的改變，說明聯合用藥相較于單用308 準分子激光在痊愈率上結果不穩健。今后需要更嚴格的高質量、多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗來論證，以更好地提高可信度，為臨床治療提供指導。