肝細胞癌根治術后復發及預后因素分析*

劉洵祺 才 袁 安江宏

深圳市第三人民醫院 (廣東 深圳, 518112)

原發性肝細胞癌(PHC) 是臨床上最常見的肝臟惡性腫瘤,在全球范圍內發病率居第6位,死亡率居第3位,其中男性分別為第5位和第2位[1]。在我國,PHC是第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因,嚴重威脅人民的生命健康[2]。病毒性肝炎是我國PHC發病最主要的原因,初診晚期比例高、合并肝硬化、肝臟儲備功能差等是我國肝癌患者的特點。外科治療是PHC患者獲得長期生存的重要手段,主要包括肝切除術和肝移植術。肝移植由于肝源短缺、經濟投入、術后需長期服用抗排斥藥等因素限制了其應用。經根治性切除腫瘤后能使肝癌治療的效果得到改善,然而PHC患者術后5年復發率為40%～60%[3-6],5年總生存率為23%～55%[3,7-9]。本研究通過對134例接受PHC根治術患者的臨床病理資料和長期隨訪結果進行回顧性分析,探討PHC根治術后復發及預后的因素,為臨床防治提供依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2012年4月到2019年12月于深圳市第三人民醫院收治的行PHC根治性切除術的134例患者的臨床病歷資料。

1.2 納入及排除標準 納入標準:①年齡大于18歲,均經過PHC根治性切除術,病理組織學證實為肝細胞癌;②既往無嚴重心腦血管疾病,未合并其他惡性腫瘤;③腫瘤無大血管侵犯及遠處轉移;④患者為首次治療,術前未行介入、消融等其他治療;⑤肝功能Child-Pugh A級或B級,ECOG體力狀況(PS)評分0～2分;⑥具備完整臨床和隨訪資料。排除標準:① 肝內膽管細胞癌或者膽管細胞-肝細胞混合癌;②圍手術期死亡;③大血管侵犯及肝外轉移,伴有其他惡性腫瘤者;④臨床病歷資料和隨訪信息不完整。

原發性肝癌的手術指征:①術前分期Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期的患者,采用Child-Pugh評分、吲哚菁綠(ICG)清除試驗評估肝臟儲備功能良好(Child-Pugh A 級、ICGR-15<30%;Child-Pugh B級、ICGR-15<10%);②腫瘤數目>3個的Ⅱb期患者,若腫瘤局限在同一段或同側半肝者,術前多學科評估后,行手術切除;③有門脈分支癌栓的Ⅲa期患者,手術切除腫瘤并取栓。

1.3 隨訪 采取門診、住院和電話方式隨訪,術后前3月每月隨訪1次,3月后到術后前2年每3～6個月隨訪1次,術后2年及以上每6～12個月隨訪1次。隨訪檢查內容為AFP、PIVKA-Ⅱ值、肝腎功能、HBV DNA或者HCV-RNA、肝臟B超、胸部CT、腹部CT或MR。存在可疑腫瘤復發時,上述檢查均可以提前進行,如有其他系統癥狀可行相應檢查排查遠處轉移,必要時可行PET-CT檢查。

PHC術后復發轉移是指經影像學檢查發現患者肝內出現新發腫瘤病灶或者出現遠處轉移。當出現復發轉移后,根據患者的一般狀況、肝功能儲備、腫瘤復發模式、患者意愿等,給予適當的治療,包括射頻或者微波消融、經動脈化療栓塞索拉非尼、免疫檢查點抑制劑或者再次手術等。隨訪從患者根治性切除術后首日開始。無復發生存時間(RFS)定義為手術日期至PHC出現復發的時間。總生存時間(OS)定義為患者手術日期至死亡或者隨訪截止的時間。隨訪截止時間是2022年2月10日。

1.4 統計學方法 應用統計學軟件SPSS 26處理數據,不符合正態分布的連續性變量采用中位數表示。單因素分析用卡方檢驗或Fisher精確檢驗法,采用Logistic回歸模型分析與肝癌復發相關的影響因素;生存時間、生存率等數據用Kaplan-Meier法并行Log-rank檢驗。采用Cox回歸模型分析與肝癌生存相關的影響因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共納入134例患者,年齡32～85歲,中位年齡為53歲,其中男性119例,女性15例;129例患者血清HBsAg陽性,5例患者抗HCV陽性,134例患者均經過抗病毒治療;102例患者伴有肝硬化,Child-pugh A級124例、Child-pugh B級10例;腫瘤直徑>5 cm 33例,腫瘤數目>3個4例;開腹手術 94例,腹腔鏡手術40例;中/低分化89例,高分化45例;21例微血管侵犯(MVI)陽性;臨床分期Ⅰ期107例,Ⅱ+Ⅲ期27例;AFP≥400 ng/L 35例,PIVKA-Ⅱ≥ 40 mAu/ml 102例。

2.2 復發情況 隨訪時間6～123.5個月,平均隨訪時間為51.8個月。至隨訪截止時間,134例患者中有75例復發,復發率為56%;其中1年內復發38例,1～2年內復發25例,2～5年內復發 8例,5～10 年內復發4例,1、3和5年無復發生存率分別為72%、46%和43%,見圖1A。最常見復發位置是肝臟60例,其次是肝、肺同時轉移 7例,肝、肺、腎上腺同時轉移2例,肺轉移1例,骨轉移1例,腹腔種植及腹膜后淋巴結4例;其中復發同時累及肝內和肝外器官13例。

2.3 肝癌根治術后復發因素分析 單因素分析顯示,性別、年齡、HBsAg陽性、抗HCV陽性、酗酒、合并肝硬化、Child-Pugh分級、腫瘤數目、手術方式、切除方式、分化程度、術前AFP對肝癌根治術后復發無明顯影響(P>0.05)。而腫瘤直徑、微血管侵犯、臨床分期、術前PIVKA-Ⅱ值是影響腫瘤復發轉移的因素(P<0.05),將這4個因素引入Logistic回歸模型,變量入選方程標準為 0.05,剔除標準為 0.1。結果顯示,腫瘤直徑>5 cm、微血管侵犯是肝癌根治術后復發的獨立危險因素(P<0.05)。見表1,表2。

表1 肝細胞癌根治術后復發與臨床病理參數的關系

表2 肝細胞癌根治術后復發的多因素Logistic回歸分析

2.4 生存情況 至隨訪截止時間,53例患者死亡,81例患者存活,中位生存期49.5個月。其中25例患者復發生存,56例患者無復發生存。53例死亡患者中,52例死于腫瘤復發,1例死于其他原因。其中1年內死亡 2例,1～2年內死亡15例,2～5年內死亡 28例,5～10 年內死亡8例,134 例患者 1、3和 5年總生存率分別是89%,73%和59%,見圖1B。

2.5 肝癌根治術后生存因素分析 Kaplan-Meier法單因素分析顯示腫瘤直徑、微血管侵犯、臨床分期、分化程度是影響肝癌根治術后患者生存因素。多因素Cox回歸分析顯示微血管侵犯是肝癌根治術后生存的獨立危險因素(P<0.05)。見表3,表4。

表3 Kaplan-Meier單因素分析肝細胞癌根治術后生存因素

表4 肝細胞癌根治術后生存的多因素COX回歸分析

3 討論

隨著人們生活方式的改變及我國廣泛實施新生兒乙型肝炎疫苗免費接種,近年我國肝癌發病率、病死率呈下降趨勢。系統治療使肝癌的總體療效有所提高,但肝癌根治性切除術后的復發率和死亡率仍然很高,Portolani等[10]報道肝癌術后5年復發率約72.7%,5年總生存率為41.9%;本研究中有75例復發,復發率為56%;5年總生存率為59%,與相關文獻報道一致[5,6,8,9]。高復發率和高死亡率是影響患者術后長期生存的重要因素,探討肝癌根治術后復發和預后的相關因素,采取針對性措施對降低肝癌術后復發、提高生存率有重要的臨床意義。

本研究顯示,性別、年齡、HBsAg陽性、酗酒、合并肝硬化對肝癌根治術后復發及生存無明顯影響(P>0.05),與多數文獻報道一致。本研究顯示,腫瘤數目、Child-Pugh分級、AFP、PIVKA-Ⅱ值不是肝癌術后復發、生存的獨立危險因素,與部分文獻報道不一致[11-15]。原因可能是本研究90%以上患者為Child-Pugh A級,腫瘤數目<3個,入組偏差可能造成結果差異;另一方面,可能與AFP、PIVKA-Ⅱ所規定的界限值與上述文獻報道不一致有關。

本研究顯示,腫瘤直徑是影響肝癌術后復發的危險因素,腫瘤直徑越大,復發率越高。研究表明,隨著腫瘤直徑增加,體積增大,血供來源豐富,早期可能出現影像學檢測不到的微轉移,術后出現微血管侵犯(MVI)、微衛星灶的發生率增加,預后更差。陳凱等[16]研究認為,腫瘤直徑>5 cm是肝癌術后早期復發的獨立危險因素。Wang等[11]也報道腫瘤最大徑>5 cm是術后復發的危險因素。

近年,隨著腹腔鏡外科的飛速發展,接受腹腔鏡肝切除術的患者比例逐漸增加,既往研究顯示,腹腔鏡肝切除術具有創傷小和術后恢復快、并發癥少等優點,與傳統的開腹手術相比,腫瘤學效果相當[17]。一項納入16項病例匹配研究的薈萃分析結果顯示,腹腔鏡肝切除術治療肝細胞癌,與開腹手術比,并發癥發生率和死亡率降低,1年、2年和5年DFS率無顯著差異[18]。本研究結果顯示,腹腔鏡組和開腹組的復發率及死亡率無明顯差異。

微血管侵犯(MVI)在HCC中比較常見,并且與早期腫瘤復發和生存結局降低有關[19]。多項研究證實,MVI是HCC患者切除術后復發和生存的不良預后因素[20-24]。本研究多因素分析顯示,微血管侵犯是HCC術后復發和預后的獨立危險因素。基于術前血清學和術后病理數據,一項大規模多中心研究[25]建立了新的MVI評分系統,在預測肝臟切除術后微血管侵犯患者的預后方面有較高的準確性。

本研究采用中國肝癌分期,主要根據腫瘤數目、大小、血管侵犯、肝外轉移、Child-Pugh分級、PS評分6個因素判定腫瘤分期。研究顯示,臨床分期是肝癌術后生存的獨立危險因素,與國內研究基本一致[26,27]。本研究顯示患者術后總體5年生存率為59%,比部分文獻報道要高[8,10,28],原因可能是本研究分期中80%左右患者為Ⅰ期,分期數據不均衡,造成總體生存率偏高。

本研究有一定的局限性:①本研究是一項回顧性隊列研究,部分自變量的分組數據不均;②本研究樣本量相對較小,需要多中心更大樣本量的研究分析。

綜上所述,HCC根治術后復發率較高,術后復發生存率低,為了早期發現HCC復發,對腫瘤直徑較大、臨床分期較晚、微血管侵犯的患者術后進行密切的隨訪,盡早發現復發轉移,并采取積極有效的治療手段,以提高HCC患者的生存率。