基于數據挖掘探討謝晶日教授治療慢性膽囊炎的用藥經驗*

賈艮林 王 寧 孫志文 謝晶日△

1.黑龍江中醫藥大學研究生院(黑龍江 哈爾濱, 150040) 2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院消化一科

慢性膽囊炎是臨床上常見的消化系統慢性炎癥性疾病之一,通常是由急性膽囊炎反復發作遷延不愈而來,亦或是長期存在膽囊結石所致,臨床表現差異較大,以右上腹反復發作性脹痛不適多見,亦可表現為無癥狀或急性發作[1]。謝晶日教授是國家名老中醫藥專家學術經驗傳承指導教師、黑龍江省首屆名中醫等,謝師行醫執教40余載,在運用中醫藥治療慢性膽囊炎方面臨床療效甚佳,頗有心得。本研究基于數據挖掘,旨在分析總結謝晶日教授治療慢性膽囊炎的用藥經驗,以期為中醫臨床治療慢性膽囊炎提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源 本研究數據來源于謝晶日教授門診2021年1月至2022年12月確診為慢性膽囊炎的病例,經具體篩選后得到91首符合納入標準的首診效方。

1.2病例篩選

1.2.1 診斷標準 參照2017年《膽囊炎中醫診療專家共識意見》[1]和2018年《中國慢性膽囊炎、膽囊結石內科診療共識意見》[2],再結合謝晶日教授自身臨床經驗進行診斷及辨證。

1.2.2 納入及排除標準 納入標準:①符合慢性膽囊炎的診斷標準;②年齡18～70歲,性別不限;③就診次數≥3次,且癥狀改善明顯;④病例資料可靠,完整記錄患者診療的基本信息。排除標準:①妊娠或準備妊娠及哺乳期婦女;②合并有嚴重心腦血管、肝、腎等原發性疾病者;③依從性差,未自覺遵醫囑服藥者。

1.3 處方錄入 參照2020年版《中國藥典》和《中藥學》(上?？茖W技術出版社)規范統一中藥名稱,采用雙人錄入、雙人審核將已規范好的數據錄入中國中醫科學院中藥研究所研發的中醫傳承輔助平臺(V2.5),確保數據的準確性。

1.4 數據分析 選取中醫傳承輔助平臺中的“統計報表”和“數據分析”系統分別進行頻次統計分析、組方規律分析以及新方分析[3]。在“統計報表”系統中選擇相應的功能鍵可依次得出中藥頻次、中藥功效和性味歸經的頻次統計結果。在“數據分析”系統中,根據專業知識,設置合適的支持度、置信度,可得到組方規律分析結果;設置合適的相關度、懲罰度,可得到新方分析結果。

2 結果

2.1 中藥頻次分析 謝晶日教授治療慢性膽囊炎的91首效方中,共包含99味中藥,總用藥頻次為1 688次,其中常用藥物(頻次≥30次)有18味,使用頻次為977次,占總用藥頻次的57.88%,頻次從高到低依次為柴胡、金錢草、郁金、威靈仙、姜黃等。見表1。

表1 常用藥物使用頻次統計表

2.2 常用藥物功效頻次分析 常用藥物按功效統計可分為9類,其中6類的使用頻次超過85次,活血化瘀藥使用頻次最高,為186次,其次分別為理氣藥、解表藥、利水滲濕藥、化濕藥和消食藥。見表2。

表2 常用藥物功效分類表

2.3 常用藥物性味歸經頻次分析 見圖1～3。

圖1 常用藥物藥性頻次分析

圖2 常用藥物藥味頻次分析

圖3 常用藥物歸經頻次分析

2.4 組方規律分析 選擇“組方規律”功能鍵,結合專業知識,設置支持度為45(在91首效方中出現頻次≥45次者,約50%)、置信度為0.95時,獲得11味核心藥物,分別是柴胡、金錢草、郁金、威靈仙、姜黃、白術、白芷、香櫞、厚樸、神曲、陳皮,關聯網絡圖見圖4A;得到104個核心藥物組合,其中頻次≥60次的核心藥物組合共有20個見表3;提取265條核心藥物關聯規則,置信度為1的核心藥物關聯規則共計25條(表4)。為了動態分析核心藥物的使用情況,設置置信度為0.95,支持度從45提升至60(約66%)、80(約88%)時,核心藥物網絡中的藥物逐漸精簡,分別包含7味藥物和3味藥物(圖4B、4C)。

圖4 核心藥物關聯網絡展示圖

表3 頻次前20的核心藥物組合

表4 置信度為1的核心藥物關聯規則

2.5 新方分析 選擇“新方分析”功能鍵,設置相關度為6、懲罰度為2時,獲得8個潛在藥物組合(表5),進一步通過無監督的熵層次聚類算法,提取4首治療慢性膽囊炎的候選新方:①藿香、砂仁、黃芪、佩蘭;②訶子、山藥、萊菔子、小茴香;③白芍、決明子、延胡索、姜黃、白芷、白豆蔻、草豆蔻;④神曲、陳皮、三棱、雞內金、山楂。

表5 8個潛在藥組

3 討論

本研究基于中醫傳承輔助平臺軟件,利用其頻次統計、關聯規則分析以及復雜系統熵層次聚類分析等功能對謝師治療慢性膽囊炎的用藥特點及規律作了較全面的分析。

3.1 肝膽濕熱為主因,瘀石蘊膽痛 慢性膽囊炎以膽囊結石或非膽囊結石引起的右上腹反復發作性脹痛為主要臨床表現[2],是常見的消化系統疾病之一。經過查閱中醫古籍,可根據本病的臨床表現歸為中醫學“膽脹”“脅痛”等范疇。膽附于肝下,肝膽互為表里,以經脈相連?！睹}經》有言:“肝之余氣,泄于膽,聚而成精”[4],肝中精氣化生為膽之精汁,而精汁的產生和排泄又有賴于肝的調節。肝膽、脾胃對人體的氣機具有重要影響,黃元御在《四圣心源》中指出:“肝隨脾升,膽隨胃降”[5],肝膽、脾胃在生理上升降相因,氣機通暢則肝疏泄、脾運化、膽胃降泄功能亦協調平衡。肝膽、脾胃在病理情況下,亦交相傳變,榮損一體。

謝師認為本病的病位在膽,與肝、脾、胃等臟腑密切相關,肝膽濕熱、瘀石蘊膽為本病的主要病機。當下社會整體節奏較快,精神壓力較大,飲食不規律,患者多由飲食失節、情志不調日久,導致脾胃損傷、肝膽氣機不暢,水濕運化敷布不利,濕從內生,聚而生熱,恰逢肝膽氣滯,濕熱壅于肝膽,在《癥因脈治》中有云:“肝膽主木,最喜條達,不得疏通,膽脹乃成”[6],故肝失疏泄,膽腑通降失常,精汁郁阻,發為本病。木郁乘土傷脾,又會加重濕邪積聚。濕熱之邪久積膽腑,煎熬精汁為石,有形實邪阻滯,影響膽腑氣機。氣為血之母,膽腑氣機不暢,日久則氣滯血瘀;又濕性黏滯、熱傷血中津液,導致血液黏稠,運行不暢,因而致瘀。謝師強調久病成瘀,瘀血與結石皆為有形之實邪,兩者互相阻滯,阻礙氣血運行,病進則痛甚。此外,有外感濕熱之邪久積膽腑或蟲邪擾膽而致本病者,其病機亦是實邪阻滯膽腑,降泄不暢,本文僅對內傷致病的情況進行探討。

3.2 用藥溫寒并舉,辛苦甘緩,禁忌剛燥 本研究納入的91首效方,共包含99味中藥,常用藥物有18味,其中柴胡、金錢草、郁金、枳實、薏苡仁以苦寒、辛寒、甘寒、甘涼為主;威靈仙、姜黃、白術、白芷、香櫞、厚樸、神曲、陳皮、紫蘇子、白豆蔻、雞內金、佛手、延胡索則偏辛溫、苦溫、甘溫、甘平故可見謝師治療本病就四氣而言,多用溫性和寒性藥物;五味方面,則多用辛、苦、甘味藥物,因辛可發散行氣、活血化瘀,苦能降泄、能燥濕,甘味能緩、能補。謝師常用藥物的功效整體以疏利肝膽濕熱、化瘀排石、調理脾胃為主。根據歸經統計發現,歸脾、胃、肝經的藥物使用較多,突顯出謝師對于本病雖病在肝膽,治療卻重在肝脾的特點,這也正是謝師“肝脾論”思想的體現,謝師認為,中焦在維持人體機能正常運行的過程中具有非常重要的作用,肝膽病變與中焦所屬臟腑的損傷關系密切,在治療時一定要注重對脾胃的調理[7,8]。

謝師臨床治療本病時,遣方用藥溫寒并舉,辛苦甘緩,禁忌剛燥,所用活血化瘀藥大多選擇溫和之品,如郁金、姜黃。謝師強調慢性膽囊炎病程長,患者多伴有不同程度的正氣耗損,不可因膽囊炎為實性疼痛而擅用藥性大寒大熱、峻猛性烈之劑,恐更傷正氣,脾運失司,加重病情,宜寒溫同用,并根據患者的個體化辨證來查探病體虛實調整用藥。

3.3 注重疏利肝膽濕熱,通瘀排石,調暢脾胃之樞 為明確謝師治療慢性膽囊炎所用藥物的組方規律及關聯規則,設置支持度為45、置信度為0.95,得到11味核心藥物,分別是柴胡、金錢草、郁金、威靈仙、姜黃、白術、白芷、香櫞、厚樸、神曲、陳皮。當支持度為80時,核心藥物組合有“郁金、柴胡”“柴胡、金錢草”“郁金、金錢草”“郁金、柴胡、金錢草”。由此可知郁金、柴胡、金錢草為謝師治療本病最常用的藥物。柴胡味辛、苦,性微寒,《珍珠囊》中有云:“膽痹,非柴胡梢子不能除”[9],謝師常取其行氣疏肝,清熱利膽之效,用于治療肝膽系統疾患。有關柴胡的研究頗多,藥理學研究顯示,柴胡可消炎利膽,有效促進膽汁分泌,并且可以治療急慢性肝炎[10]。金錢草功善利濕退黃,利尿通淋,能夠降低膽汁黏度,促進膽汁流動,通過抗炎作用減少肝膽系統的內皮細胞壞死,抑制膽內結石生長,并且可以促進較小結石排出[11],謝師多用其治療膽囊炎、膽石癥。金錢草配以柴胡,既能夠疏利肝膽,又可清熱利濕,使邪氣從小便排出。郁金性寒,在《本草備要》中載有郁金的功效:“行氣,解郁;泄血,破瘀。涼心熱,散肝郁”[12]。此外,郁金還可利膽退黃。現代研究表明,郁金可改善紅細胞功能,降低血黏度,具有通利血脈、活血化瘀之效,同時也具有排石利膽的作用[13]。謝師將郁金、柴胡、金錢草三藥合而用之,共同發揮疏肝利膽、清熱利濕、化瘀排石的功效。

為了動態顯示核心藥物的組方規律,設置不同的支持度,得到相應的藥物配伍組合。隨著支持度減小,藥物網絡中增加了姜黃、白芷、威靈仙、白術這四味藥,其中前三者用以化瘀通絡止痛、消炎利膽。姜黃功擅行氣活血止痛,《新修本草》云其:“主心腹結積,疰忤,下氣,破血,除風熱,消癰腫”[14],研究表明,姜黃具有抗氧化、抗炎、抗感染以及降膽固醇的作用[15]。白芷,辛香通絡,《本草經疏》云“白芷……辛香散結,而入血止痛”[16],具有抗炎、鎮痛[17]、抗血小板凝聚[18]等作用,且對大腸埃希菌等一些引發膽囊感染的主要細菌有不同程度抑制作用[19]。威靈仙性走竄,善通經絡止痛,《開寶本草》云其“宣通五臟”[20],具有鎮痛抗炎、利膽之效,并且可以預防膽結石形成[21]。謝師強調久病在絡,慢性膽囊炎患者多伴有不同程度的氣血經絡窒塞的情況,故常用白芷、威靈仙這一藥對行經活絡,從而達到通瘀止痛的目的,并且能夠增強全方利膽化石的作用,臨床應用收效甚佳。白術健脾燥濕,李杲云其可“去諸經中濕而理脾胃”,以助祛除濕熱之邪;配伍柴胡,又可疏肝以助脾升清。

隨著支持度進一步減小,香櫞、厚樸、陳皮、神曲四藥顯現,香櫞助柴胡疏肝理氣寬中,厚樸燥濕下氣,陳皮理氣健脾,神曲消食和胃,此三藥助白術健脾燥濕和胃,諸藥配伍用以理氣健脾和胃,使脾胃健旺,脾燥則升,胃和則降,一升一降,中焦得暢,則肝膽氣機復常,肝升膽降,使膽腑的降泄功能恢復。謝師治療本病時常使用大隊健脾和胃的藥物,進一步說明謝師治療肝膽疾病時注重顧護脾胃、調理中焦樞紐的思想?？傮w論之,謝師治療本病以柴胡、郁金、金錢草、姜黃、白芷、威靈仙疏利肝膽濕熱,通瘀排石;白術、香櫞、厚樸、陳皮、神曲理氣寬中,調暢脾胃之樞,給肝膽臟腑中的郁滯之邪以出路,諸藥同用,絲絲入扣,共同針對肝膽濕熱、瘀石蘊膽的病機,在臨床應用中常獲得較好的療效。謝師強調久病易正氣耗傷,郁金、姜黃為植物類行氣活血藥,藥性不甚峻猛,而破血化瘀藥雖效佳,但其性剛燥,恐傷正氣,故臨床需根據辨證探查病體的虛實情況,謹慎選用。

3.4 探索新方,守正創新 新方分析方面,設置相關度為6、懲罰度為2,通過無監督的熵層次聚類算法,提取出4首治療慢性膽囊炎的新處方。①藿香、砂仁、黃芪、佩蘭。藿香、佩蘭、砂仁三者皆為化濕藥,歸脾、胃經,可發揮化濕行氣和胃的功效;黃芪善補中州之氣,是療脾胃虛損之要藥,四藥合用可化濕健脾,益胃和中,故適用于病機屬于脾濕較盛,中焦虛弱者。②訶子、山藥、萊菔子、小茴香。訶子斂肺澀腸;山藥平補肺脾腎三臟之氣陰,并且也具有收澀之性,與訶子同用可治療咳喘、泄瀉等癥。萊菔子消食行氣除脹,降氣化痰;小茴香散寒行氣止痛,善祛肝經寒邪及胃寒氣滯,二藥合用可治療中焦寒盛氣滯,脾胃運化失常之胃脹痛。③白芍、決明子、延胡索、姜黃、白芷、白豆蔻、草豆蔻。姜黃、白芷利膽抗炎、活血通絡,延胡索善行氣止痛,對于慢性膽囊炎疼痛較甚者,謝師常加用延胡索增強止痛之力。白芍有補血、養肝陰、瀉肝、緩急止痛等作用。決明子清肝瀉火,甘咸益腎,與白芍合用,滋水涵木,適用于肝陰不足,肝火旺盛而證見脅痛,急躁易怒者。白豆蔻、草豆蔻功善行氣燥濕,溫中止嘔,對于寒濕困脾所致的腹滿痛、嘔吐、泄瀉等脾胃運化失常的病證尤為適宜。④神曲、陳皮、三棱、雞內金、山楂。神曲、陳皮、雞內金、山楂四藥合用具有健脾消食和胃的作用,這與謝師治療本病注重調理脾胃之樞的觀點相契合。此外,山楂還具有行氣活血的作用,能夠祛瘀滯、止脅痛。雞內金又可化石通淋,《醫學衷中參西錄》云:“雞內金,雞之脾胃也。中有瓷石、銅、鐵皆能消化,其善化瘀積可知……不但能消脾胃之積,無論臟腑何處有積,雞內金皆能消之”[22],可消解膽腑中的瘀滯之邪,通瘀化石。三棱功善破血活血,可增強化瘀通絡之力,但本品性猛,體虛之人需待正氣漸復后方可用之,否則恐傷正氣。由此可見,新方④適用于脾胃虛弱,瘀石阻滯的病證。

以上4首新方中均包含健脾益胃的藥物,不同的是新方①④以補益脾胃為主,適用于脾胃虛弱較甚患者,②③則以祛邪為先,對于瘀滯較盛情況適宜。此外,新方②中訶子、山藥又可治療滑腸喘脫,這也提示了對于慢性膽囊炎患者的不同兼癥可隨癥治之。新處方為臨床治療慢性膽囊炎提供了新的思路,具體療效有待在臨床運用中進一步驗證。

綜合本研究結果及上述討論內容總結如下:謝晶日教授認為慢性膽囊炎的病機以肝膽濕熱,瘀石蘊膽為主;治法方面謝師注重疏利肝膽濕熱,通瘀排石,調暢脾胃之樞;遣方用藥方面謝師推崇溫寒并舉,辛苦甘緩,禁忌剛燥,以柴胡、金錢草、郁金、威靈仙、姜黃、白術、白芷等核心藥物為基礎方,隨癥加減。 總之,謝師對慢性膽囊炎的中醫病機認識清晰,治法明了,遣方用藥,恙者多效,故其治療慢性膽囊炎之寶貴經驗值得學習并推廣,為中醫臨床治療慢性膽囊炎提供借鑒。