基于LASSO 回歸構建針刺治療缺血性卒中預后模型*

吳一凡，張超，2，閆雄，黎波，2

（1 天津中醫藥大學第一附屬醫院針灸科，天津 300381，2 國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381）

根據國家衛健委統計數據，中國缺血性卒中患病總數超過2 800 萬，其中勞動力人口（年齡＜65 歲）占比接近50%。1 項各國青年缺血性卒中流行病學研究顯示缺血性卒中發病率大幅增加[1]，《中國腦卒中防治報告2020 概要》[2]指出中國缺血性卒中患者的住院費用較10 年前增長56%，給社會家庭帶來沉重負擔，獲得治療成本與治療效益平衡成為全社會關注的問題。近年來臨床預測模型[3]利用數學模型對研究對象患有某種疾病的概率或發生某種結局的可能性作出數學估計的研究方法日漸成為研究熱點。國內外研究者針對青年建立多種預測模型，預測青中年卒中發病[4]、復發、并發癥及死亡事件[5-7]，卒中結局的預測因素多為人口學資料、卒中病情、合并癥及卒中并發癥，研究很少將除溶栓治療的治療因素納入備選預測因素。為探究患者恢復期治療因素對缺血性卒中患者預后改善概率的影響因素，本研究以60 歲以下缺血性卒中患者為對象，探索性地構建預測模型。

本研究基于依托國家重點研發計劃——中風病病例注冊登記研究電子數據庫建立預測模型，一為患者及家屬預測預后改善概率，二為臨床醫生針對不同卒中人群制定治療方案參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究基于針灸治療中風病的病例登記研究（課題編號：2019YFC0840709）建立的臨床研究數據管理平臺實施方案，已通過天津中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準（倫理批件號：TYLL2021[K]字021），研究樣本來源于2021 年2 月20 日——2022 年4 月6 日通過臨床研究數據管理平臺收集就診于天津中醫藥大學第一附屬醫院針灸科住院部的中風病患者。

1.2 診斷標準參照《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》[8]并經顱腦計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）證實，符合腦梗死診斷標準。

1.3 納入標準 1）符合腦梗死診斷標準。2）18 歲≤年齡＜60 歲。3）腦梗死首次發病≤90 d。4）以針刺治療為主，可聯合康復治療、中藥治療等。5）本人或家屬理解試驗內容，簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）卒中發病前改良Rankin 評分≤2 分。2）入院改良Rankin 量表評分為0 分。3）受試者信息缺失≥20%。4）發病后3 個月隨訪信息缺失。

2 研究方法

2.1 數據收集與處理 本研究從臨床研究數據管理平臺提取的資料包括：年齡、性別、受教育程度、吸煙、飲酒、入院24 h 內的美國國立衛生院卒中量表評分（NIHSS）、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、合并癥、溶栓及血管內治療史、針刺總次數、住院時間、康復治療情況、入院24 h 及發病3 個月改良Rankin量表評分。

2.2 結局指標 本預測模型以改良Rankin 量表評分是否改善為結局變量，改良Rankin 量表評分降低為病情好轉，改良Rankin 量表評分升高或者不變為病情未好轉。

2.3 統計學處理 采用SPSS 21.0 軟件和R 4.2.2軟件進行統計學分析。分類變量采用頻數和構成比表示，采用Fisher’s exact 檢驗或者χ2檢驗，以改良Rankin 量表是否改善為二分類結局納入最終邏輯回歸變量。本研究部分變量存在缺失，采用多重插補法missForest 包處理。本研究采取最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）回歸分析篩選預測因子，采用Logistic 回歸建立模型，采用rms 程序包構建預測患者發病3 個月改良Rankin 評分改善情況的列線圖。模型采取內部驗證，采用Bootstrap 法重復抽樣1 000 次，使用受試者工作特征（ROC）曲線下面積對預測模型的區分度進行評估，使用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗評估模型校準度，采用臨床決策曲線（DCA）評價模型的適用范圍。

2.4 樣本量 樣本量取決于預測結局的選擇，以結局事件的數量估算樣本量，本預測模型以預后不良為陽性結局事件。根據每個預測因素至少有10 個結局事件（EPV）[9]，本樣本的數量和結局事件超過了EPV 方法的要求。

3 結果

3.1 患者臨床特征 2021 年2 月20 日—2022 年4 月6 日共篩選297 例受試者，排除入院改良Rankin 量表評分為0 分者20 例、信息缺失≥20%者2 例及未接受發病3 個月后隨訪的受試者8 例，最終納入267 例受試者。患者臨床特征（見表1）年齡中位數為52 歲，男性占比78.65%，接受高等教育占比29.59%，吸煙人數占比49.81%，飲酒占比34.45%，入院NIHSS 評分中度患者占比56.18%，高血壓病占比70.04%，糖尿病占比28.09%，高脂血癥占比16.48%，并發癥占比18.73%，有溶栓或血管內治療史者占比22.85%，住院時間中位數為21 d，接受運動或作業療法占比37.08%，針刺次數中位數為52 次，174 例受試者發病3 個月后改良Rankin 量表評分改善，通過單因素分析年齡、住院時間、運動或作業療法、針刺次數在改善組和未改善組之間具有統計學意義（P＜0.05）。

表1 研究樣本統計描述性總結Tab.1 Statistical descriptive summary of the study sample 例（%）

3.2 篩選影響改良Rankin 評分改善因素 本研究納入14 個改良Rankin 量表評分改善影響因素，由于各變量間可能存在多重共線性，故選取LASSO 回歸對變量進行降維處理。將年齡及住院時間轉化為二分類變量進行賦值，不同研究中對于青年卒中的年齡劃分尚未達成一致，但大型研究常以50 歲作為青年卒中的年齡劃分界線[1，10]，故筆者將“年齡≤50 歲的患者賦值為0，年齡＞50 歲者為1”；住院時間以14 d 為1 個療程“≤14 d 賦值為0，＞14 d 賦值為1”繪制回歸系數路徑圖（見圖1）及交叉驗證曲線（見圖2），以最小λ 值為模型最優值，共納入4 個變量進入Logistic 回歸模型（見表2），分別為年齡、高血壓病、運動或作業療法及針刺次數。

圖1 回歸系數路徑圖Fig.1 Regression coefficient path plot

圖2 交叉驗證曲線Fig.2 Cross-validation curve

表2 發病3 個月Rankin 評分改善LASSO 回歸模型Tab.2 Rankin score improvement LASSO regression model at 3 months of onset

3.3 構建Logistic 回歸模型 根據既往研究及LASSO 回歸篩選結果，以改良Rankin 量表評分是否改善作為結局，納入4 個變量，分別為年齡、高血壓病、運動或作業療法及針刺次數，建立針刺治療中風患者3 個月改良Rankin 量表評分改善的列線圖（見圖3）。變量右側顯示評分標尺，年齡≤50 歲為13 分，年齡＞50 歲為0 分，患高血壓病為0 分，不患高血壓病為19 分，不接受運動或作業療法為0 分，接受運動或作業療法為31 分，針刺次數為0～100 分，每增加10 次針刺評分約增加11 分。如1 例42 歲的患者，患高血壓病，發病3 個月內接受運動或作業療法，接受20 次針刺治療，總得分為13+0+31+22=66（分），患者發病3 個月改良Rankin 量表評分改善概率約為73%。

圖3 發病3 個月Rankin 評分改善列線圖Fig.3 Rankin score improvement nomogram at 3 months of onset

3.4 臨床預測模型驗證 采用Bootstrap 法進行內部驗證，從區分度、校準度及臨床決策曲線評估模型預測能力。經受試者工作特征曲線驗證，本預測模型AUC 值為0.747，模型具有中等區分度（見圖4）。Hosmer-Lemeshow 檢驗結果χ2=7.13，P=0.52，P＞0.05說明模型具有較好的校準性。經臨床決策曲線驗證，患者臨床凈收益為29%～88%（見圖5）。

圖4 受試者工作特征曲線Fig.4 Curve of subject operating characteristics

圖5 臨床決策曲線Fig.5 Clinical decision curve

4 討論

卒中后遺癥的治療是一個漫長的過程，由于卒中癥狀的復雜性，中風患者的預后情況往往難以評估。目前卒中患者預后的模型研究主要集中在預后不良與預后良好的區分[11]，僅有部分模型將患者癥狀改善作為預測結局[12]。本模型通過改良Rankin 量表改善情況分不同人群的治療方案參考，進一步探究針刺治療成本與臨床獲益的平衡。

針刺治療與康復治療是卒中后遺癥的有效治療方法[13]，但漫長的治療過程給患者和家屬造成了巨大的負擔，部分患者在接受一段時間的治療后自覺療效不明顯放棄治療，過早進入缺乏專業醫師的指導的家庭或社區康復環境，可能導致部分具有恢復潛力的患者遺留較嚴重的功能障礙[14]。本研究以卒中患者發病3 個月改良Rankin 量表評分是否改善作為預測結局，探索預后改善的影響因素，通過LASSO 回歸篩選年齡、高血壓病、接受康復治療情況及發病3 個月內針刺次數建立預測模型，預測患者發病3 個月后的預后改善狀態。其中危險因素為年齡增加、高血壓病，保護因素為接受運動或作業療法及針刺次數增加。

年齡增長是缺血性卒中后患者發生不良預后的獨立危險因素，卒中患者良好預后結局隨年齡增加而下降[15]，本研究納入對象為60 歲以下的缺血性卒中患者，對于回歸社會有較強的意愿，針對大齡卒中患者家庭社會應給予更多幫助，提高患者預后改善概率。《中國高血壓臨床實踐指南2022版》提出高血壓病是中國患病率最高的慢性疾病之一，是缺血性卒中患者不良預后及死亡的獨立危險因素[16]。本研究中患者高血壓病患病率高達70%，預測模型顯示高血壓病患者預后改善的危險因素，住院期間應對卒中合并高血壓病患者開展宣教活動，督促患者合理控制血壓降低不良預后結局發生。針刺治療缺血性卒中的有效性在多年來的臨床研究中得到肯定，預測模型顯示發病3 個月內針刺數量越多，患者預后改善概率越大，但當患者預后改善到達一定的概率后，增加針刺次數對患者預后改善概率提升不明顯，說明針刺療效可能存在最大峰值[17]，目前研究中對缺血性卒中患者的針刺次數尚未達成統一意見[18-20]，本研究試圖通過改良Rankin 量表評分最大改善概率為患者針刺治療提供參考。卒中康復指南中明確提出“卒中三級康復”可明顯減輕卒中后功能殘疾[21]，卒中發生3 個月內接受運動或作業治療的人群僅有37%，患者對于卒中后的康復治療不夠重視，針刺與康復治療具有協同作用，針刺合并康復治療療效優于單純針刺治療或康復治療[22-23]，應加強針對卒中后患者的康復宣教活動，建議患者出院后轉入康復專科醫院治療。

本研究模型可以預測的改良Rankin 量表評分最大改善概率為90%，可以為卒中患者及臨床醫生提供如下參考：1）為患者提供具體針刺治療劑量參考。如年齡小于50 歲，未患高血壓病，合并康復治療的缺血性卒中患者，達到改良Rankin 量表評分改善最大概率需要進行約35 次針刺治療，本研究中患者住院治療的中位數為21 d，若患者出院時改良Rankin 量表評分未改善，建議患者出院后至少堅持兩周左右的針刺治療。2）識別單純針刺治療不能達到最大改善概率的患者。本研究中年齡大于50 歲合并高血壓病的患者，僅接受針刺治療無法達到模型改良Rankin 量表評分改善的最大概率，針對此類患者進行重點宣教建議患者積極進行康復治療。3）識別需要較長療程獲得預后改善的患者。此類患者包括年齡大于50 歲、合并高血壓病及拒絕康復治療的患者，患者住院期間建立此類患者的長期康復意識，建議患者出院后積極治療，通過長期的療效累積實現改良Rankin 量表評分改善。

研究隨訪發病3 個月后患者的恢復情況，確定與預后改善相關的人口學、疾病及治療因素，為卒中患者建立卒中治療的風險意識。在模型建立過程中，尚存在一些不足之處：1）患者人群較為單一。考慮到患者及家屬隨訪依從性，本研究納入患者多為神經功能輕中度損傷患者，無法為中重度神經功能損傷患者提供參考。2）隨訪時間較短。本研究僅隨訪患者發病3 個月的預后情況，卒中患者的功能恢復過程漫長，未來研究可通過長期隨訪進一步明確影響患者長期預后狀況的因素。3）此外本研究收集數據來源為單中心，采取內部驗證的方式，可在未來數據中進一步驗證。近年來，基于新型神經標志物[24]及腦部神經連接[25]預測患者預后情況受到越來越多的關注，在未來建立基于人口學特征、臨床癥狀、治療情況、神經標志物、腦網絡連接及患者心理狀態等的多維度預測因素的預后模型，更加精確地預測患者的預后改善狀態，以期為不同人群提供最優治療方案。