國家藥品監督管理局批準創新藥舒沃替尼片上市

賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業于北京大學醫學部。就職于國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院。

2023年6月8日，國家藥品監督管理局（NMPA）附條件批準舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）上市。舒沃替尼片屬于國家1類創新藥，適用于既往經含鉑化療治療時或治療后出現疾病進展，或不耐受含鉑化療，并且經檢測確認存在表皮生長因子受體（EGFR）20號外顯子插入（ex20ins）突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的成人患者。

舒沃替尼是一種全新的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），其針對的靶點與現有藥物并不相同。既往的EGFR TKIs類藥物主要針對常見的EGFR突變，如19號外顯子缺失（19-Del）和21號外顯子L858R點突變（21-L858R），不斷取得突破，已經從第一代發展到了第三代。2004年，EGFR ex20ins突變首次在NSCLC中被提及，惡性程度更高，但近20年的臨床治療手段主要依賴化療且療效并不盡人意，而現有靶向治療和免疫治療的療效則更加有限。舒沃替尼的上市，為EGFR ex20ins突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者提供了新的治療選擇。

一、EGFR ex20ins突變型NSCLC及治療現狀

隨著新的驅動基因的發現以及靶向藥物的飛速發展，NSCLC的診療已經進入了精準化時代。EGFR是NSCLC最常見的驅動基因突變類型，其在亞洲患者中發生的概率尤其高，約為30%～50%。同時，基因檢測技術的迭代使罕見突變的檢出率也進一步增高。

ex20ins突變是EGFR突變的亞型之一，是繼19-Del和21-L858R兩大常見突變之外的第三大突變。統計肺癌患者，EGFR ex20ins突變在腺癌、女性、從不吸煙和亞洲患者中更常見，約占EGFR突變型NSCLC的4%～12%，占所有NSCLC的1.8%～3%。EGFR ex20ins突變的空間構型特殊，異質性強，迄今為止，已報道了超過100種EGFR ex20ins突變亞型。在我國，已知的ex20ins突變亞型約85種。根據插入突變的不同位置，EGFR ex20ins突變主要分為“C-螺旋插入”（約10%）、“近環端插入”和“遠環端插入”（兩者之和約90%）。

NSCLC伴EGFR ex20ins突變型患者生存預后差，且缺乏安全有效的靶向治療藥物，晚期患者的中位總生存期（OS）僅為16.2～20個月，遠低于EGFR敏感突變型患者。針對EGFR ex20ins突變，既往第一至第三代EGFR-TKIs的臨床療效都不理想。第一代EGFR-TKIs達到的無進展生存期（PFS）時間僅為2～2.9個月。第三代EGFR-TKIs奧希替尼是常見EGFR敏感突變型NSCLC患者首選的一線治療藥。研究顯示，我國患者口服奧希替尼的客觀緩解率（ORR）僅為6.5%～28%，PFS時間約為6.8個月。同為第三代EGFR-TKIs的伏美替尼，在高劑量應用時初步展現了抗腫瘤活性和良好的耐受性，但樣本量小，臨床療效和安全性有待進一步驗證。

目前，NSCLC伴EGFR ex20ins突變型患者的標準治療方案仍以化療為主。接受一線化療患者的ORR為18.2%～25.7%，PFS為5.6～7.6個月。近年來，免疫治療在肺癌領域取得了突破性進展；然而，其對于晚期NSCLC伴EGFR ex20ins突變型患者的臨床療效并不理想。化療聯合免疫治療確實可以提高患者的ORR，但并未延長PFS，而免疫單藥治療的PFS也僅為2.3～3.1個月。

其實，國內外已有針對EGFR ex20ins突變的新藥獲批上市。2021年5月，EGFR/MET雙特異性抗體Amivantamab獲得FDA的加速批準上市，其ORR為40%，并未突破“50%”。2023年，莫博賽替尼在中國獲得加速批準上市，其ORR為35%。在安全性方面，約40%的患者經歷了≥3級治療相關不良事件（TEAE），21%的患者經歷了≥3級腹瀉，需要減量甚至停藥。因此，NSCLC伴EGFR ex20ins突變的治療仍有改善的空間，急需更多有效的治療藥物。

二、舒沃替尼特點及臨床療效

舒沃替尼是一種不可逆的高選擇性EGFR-TKI，其治療的靶點包括EGFR ex20ins突變在內的多個EGFR突變亞型，但對EGFR野生型親和力低。分子中氨基嘧啶存在苯胺基，使舒沃替尼的結構變得更靈活，可以與不同的ex20ins突變亞型結合。同時，分子中的氨基嘧啶母環決定了舒沃替尼可有效抑制EGFR敏感突變和T790M耐藥突變。臨床前研究表明，舒沃替尼對多種不同的EGFR ex20ins突變亞型均具有較好的靶向性和抗腫瘤活性，且對ex20ins突變的選擇性是野生型的3～10倍。

Ⅰ期研究結果顯示，舒沃替尼在人體內的半衰期為50小時，且藥物代謝曲線平穩，這些藥學特點有利于對靶點的持續抑制，可在人體內發揮較長時間的治療作用。此次獲批上市，主要是基于一項中國注冊的單臂、多中心Ⅱ期臨床試驗（悟空6，WU-KONG 6）。該試驗針對含鉑化療進展或不耐受的晚期NSCLC伴EGFR ex20ins患者，共納入30種突變亞型，患者口服舒沃替尼300 mg，每日1次，連續服藥直至疾病進展、出現不能耐受的不良反應或主動要求退出試驗。主要研究終點為獨立影像評估委員會（IRC）評估的ORR。研究顯示，截至2022年10月17日，在接受舒沃替尼治療且符合分析條件的97例患者中，經IRC確認的ORR達60.8%，意味著超六成患者的腫瘤縮小大于30%，腦轉移患者的ORR也接近50%。除此之外，部分接受過EGFR/MET雙抗治療的患者也顯示了一定的療效。在安全性方面，舒沃替尼與傳統EGFR TKIs相似，不良反應以腹瀉、皮疹為主，整體耐受性好，多數為1-2級輕度不良反應，3級及以上不良反應主要為血肌酸磷酸激酶升高、腹瀉和貧血等，但對癥管理可以恢復，不影響正常生活。

舒沃替尼從臨床試驗患者入組開始到獲批上市，僅用了不到4年。2020年和2022年，舒沃替尼分別獲得中國、美國相關適應證的“突破性療法資格認定（BTD）”，是肺癌領域首個且唯一獲得中國、美國雙“突破性療法認定”的國產創新藥。2023年1月，新藥上市申請曾獲我國CDE優先審評。目前，舒沃替尼的公開零售價（優惠贈藥等福利尚不清楚）為150 mg×14片/盒：9040.00元（8000元+稅1040元），具體售價信息以實際購買為準。

科學評價一個藥物，需要從三個方面入手：邏輯化、量化、實證化。舒沃替尼的上市基于基因檢測技術的進步、完美的藥物構效關系邏輯以及臨床前和臨床試驗的大量有效數據，但其是否能給更多患者帶來獲益，尚需要臨床的檢驗，需要更多的證據。