肝硬化中肌少癥性肥胖的研究進展

趙曉宇 戴光榮 宗廷妮

肝硬化(liver cirrhosis,LC)是由多病因引起的慢性進行性肝臟結構和功能障礙,是造成全球肝臟相關死亡的首要因素。據統計,LC在全球造成超過132萬例死亡,死亡人數占全球總死亡人數的2.4%[1]。LC常合并營養不良,肌少癥是營養不良的重要表現之一,常表現為骨骼肌質量和/或力量的損失,以及皮下和內臟脂肪量的減少。相關研究表明,肌少癥與LC患者的死亡風險較高且獨立相關,且可用于預測LC相關并發癥和預后[2]。隨著NAFLD的增加與全球肥胖癥的流行,越來越多的LC患者表現為超重/肥胖,因此患者可能表現為SO。SO是肌少癥和肥胖癥的共存,目前,圍繞LC患者肌少癥、肥胖癥或因此導致的SO的診斷標準幾乎沒有形成共識。橫斷面影像學雖然是最準確的診斷技術,但在臨床實踐中常規使用具有實際局限性。

一、肌少癥性肥胖定義

鮑姆加特納首先將肌少癥性肥胖定義為肌少癥和肥胖癥的共存,通過雙能X射線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry,DEXA)測量,描述了肥胖與肌肉減少之間,以及與體力活動下降和能量消耗減少相關的相互作用[3]。SO是以肌肉質量、肌肉力量和身體功能下降為主要特征的肥胖。在一般人群中,與對照組相比,SO與代謝性和心血管疾病(血脂異常、高血糖、胰島素抵抗、高血壓)、肝功能障礙、行動障礙、虛弱和全因死亡風險增加24%有關[4,5]。SO缺少共同指南定義,常用的診斷方法為骨骼肌指數[通過計算機斷層掃描(CT,L3水平)測量的高度校正骨骼肌質量(skeletal muscle mass,SMM)和BMI(>25或30)的聯合評估]。若LC合并肥胖,在沒有橫斷面影像學檢查的情況下,建議針對腹水進行校正的BMI在臨床實踐中最實用,并且與非肝硬化文獻最一致[6]。

二、肝硬化患者肌少癥性肥胖的病理生理學

SO在LC中的發病機制是多因素的,包括胰島素抵抗、炎癥細胞因子增加、激素紊亂和體力活動下降等。這些影響因素存在潛在的相互作用,如肌少癥可減少體力活動,導致能量消耗損失和肥胖風險增加;同樣的內臟脂肪的增加會誘發炎癥,從而導致肌少癥的發生。在LC患者中,肌少癥-胰島素抵抗-炎癥-氧化應激-肥胖之間建立的惡性循環,使肥胖與肌少癥相互影響,這使患者很容易陷入SO。

(一)胰島素抵抗 胰島素具有促進合成代謝和抑制營養素分解代謝的代謝作用。骨骼肌占成年人瘦體重的40%～50%,由于骨骼肌是胰島素的靶器官,占全身胰島素刺激葡萄糖處理的大部分,因此肌肉質量是葡萄糖和能量穩態的重要因素。SMM丟失是胰島素抵抗的原因之一,肌少癥會減少可用的胰島素反應性骨骼肌的質量,從而促進胰島素抵抗、肥胖和代謝綜合征的發生[7]。

(二)炎癥細胞因子增加 研究表明,泛素-蛋白酶體途徑(UPP)可增加肌肉自噬,其通過炎癥細胞因子水平的增加而上調。而LC是一種已知的促炎性疾病,并且部分炎癥介質驅動的靜息能量消耗增加,使蛋白質消耗增加,導致肌少癥的發生[8]。脂肪量增加與脂肪細胞肥大也可誘發慢性全身性炎癥狀態,其特征是脂聯素降低和C反應蛋白、瘦素、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等水平升高。脂聯素具有改善全身胰島素敏感性的能力,脂聯素在LC中起到抗纖維化和抗炎作用,肥胖誘導的脂聯素抑制導致肌肉組織持續性慢性炎癥,一項橫斷面研究表明脂聯素水平與LC患者肌少癥獨立相關[9]。

(三)激素紊亂 肌肉生長抑制素具有抑制骨骼肌蛋白質合成的作用。肌肉生長抑制素水平升高與肥胖和胰島素抵抗均相關。在LC患者中,由于肝功能不全和門體分流,血清氨濃度趨于增加。研究表明,肌肉生長抑制素可以通過人類骨骼肌中的高氨血癥使轉錄上調,導致骨骼肌中肌肉生長抑制素表達增加,并且證實與LC患者的不良臨床結局相關[10]。

三、肝硬化患者肌少癥性肥胖的預后

有研究表明SO既是NAFLD的獨立危險因素,也是其進展到更晚期階段和LC的標志[11]。Montano-Loza等研究表明,與對照組相比,SO患者的生存率明顯較低,并且與LC患者的死亡明顯相關[12]。研究報告稱,在接受肝切除術的肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者中,術前SO是HCC切除術后死亡和HCC復發的獨立危險因素[13]。另一項LC患者接受肝移植評估的研究表明,非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)型LC與SO顯著相關,NASH型LC患者進展為SO的概率增加了6倍[14]。

四、肝硬化患者肌少癥性肥胖干預

(一)營養干預 LC患者因腹水、門脈高壓引起的胃腸動力受損、食欲下降等,都可導致蛋白質攝入不足。由于肝臟儲存、合成和動員碳水化合物儲存的能力降低,LC患者僅禁食6～10 小時相當于健康人的2～3天,LC患者應避免禁食超過6小時。最近的一項meta分析報道,LC患者在深夜吃零食(如富含支鏈氨基酸)以改善LC患者的肝功能儲備,這是一種有效的干預措施,可逆轉合成代謝抵抗和肌少癥[15]。但是,針對SO型LC患者的營養管理建議很少。對于SO型LC患者,應遵循LC患者的一般營養管理方案,這些患者營養管理的目標是增加骨骼肌質量和肌肉力量。肥胖患者飲食限制導致的體重減輕主要是脂肪量減少(約占體重減輕的3/4),而肌肉質量減輕約占體重減輕的1/4,在飲食限制期間也可能發生肌肉質量流失。LC患者對禁食的耐受性差。因此,在這組患者中,建議避免積極的能量限制(<1000 kcal/d),并使用基于BMI=25的理想干體重,對能量攝入進行分層,推薦的能量攝入目標為20～40 kcal/(kg·d)[16]。

(二)運動干預 運動作為預防或治療肥胖癥的策略經常在文獻中報道,美國肝病研究學會(AASLD)對NAFLD患者的實踐指導建議,每周至少進行150分鐘的中等強度運動[17]。阻力訓練已被證明會影響SO患者的身體成分和身體功能,并可用于預防肌肉質量損失和SO老年人的身體問題[18]。抗阻和有氧運動的結合可有效改善體重減輕和瘦體重增加等SO生物標志[19]。然而運動也會增加肌肉氨的產生和門靜脈壓力,這兩者都可能對LC患者產生不利影響。但有研究顯示在進行超過14周的鍛煉計劃后,門靜脈壓力反而降低。除了這種益處之外,生活質量、肌肉質量、心肺功能和營養狀況等代謝狀況也得以改善[20]。然而,目前尚無針對SO型LC患者的運動建議。對于全身狀況較差的 LC 患者,如Child-Pugh B級或C級,一般運動能力下降,在給予運動干預的同時,應當仔細考慮跌倒的風險。

(三)藥物干預

1.支鏈氨基酸補充劑:有研究提出降氨治療可使血液和骨骼肌氨顯著降低、瘦體重增加、握力提高、骨骼肌質量和直徑增加,以及治療的2型纖維增加[21]。支鏈氨基酸補充劑已被證明可以預防脂肪分解和蛋白質水解,并改善氮平衡、肌肉質量、營養狀況。

2.肌肉生長抑制素抑制劑:肌肉生長抑制素具有多種生理作用,如能促進肌肉肥胖,包括肌肉質量下降、體脂增加和骨骼肌胰島素抵抗,并產生惡性循環[22]。而肌肉生長抑制素抑制劑可以直接抑制肌肉損失。肌肉生長抑制素抑制劑可減少肌肉生長抑制素在有氧運動和阻力運動中的表達[23]。建議考慮并進一步研究肌肉生長抑制素抑制劑作為改善SO的潛在候選藥物。

3.白藜蘆醇:白藜蘆醇是一種天然多酚,存在于許多植物中,具有廣泛的健康益處,包括抗氧化、抗炎、抗腫瘤和抗肥胖特性。一項關于白藜蘆醇對老年大鼠高脂肪飲食誘導的SO的研究表明,白藜蘆醇可防止肌肉損失和肌纖維大小的減小,提高了握力,并消除了過多的脂肪堆積[24]。因此,白藜蘆醇在預防和治療SO可能有潛在的用途。

4.人參漿果提取物:最近一項對小鼠的研究指出人參漿果提取物(ginseng berry aqueous extract,GBE)顯著降低了食物效率比、血清脂質、胰島素水平、脂肪組織重量和脂肪細胞大小,增加了握力、肌肉質量和肌纖維橫截面積,并抑制了肌肉組織中炎癥細胞因子的產生。GBE減輕了肥胖和肌少癥[25]。因此,GBE是預防或治療SO的潛在藥物。

5.睪酮:對于肌少癥,最接近臨床實踐中使用的是睪酮補充劑,在一項男性LC和低血清睪酮患者中肌內注射睪酮的1年臨床對照試驗表明,睪酮治療可安全地增加肌肉質量、骨量和血紅蛋白,并減少脂肪量和糖化血紅蛋白。這是LC中肌少癥的第一個循證療法[26]。另外一項隨機單盲對照試驗顯示,補充β-羥基-β-甲基丁酸鹽可促進代償性LC患者肌肉性能的改善[27]。

(三)減肥手術 對于許多患有嚴重肥胖癥的人來說,僅通過改變生活方式來持續減肥仍然很困難,因此減肥手術(metabolic and bariatric surgery,MBS)變得越來越普遍。最近的一項針對LC減肥手術安全性的薈萃分析顯示,在肥胖和LC患者中,MBS患者術中和肝臟相關病死率總體較低,術后并發癥和肝臟相關并發癥的總體水平高于非LC患者,袖狀胃切除術顯示術后并發癥低于Roux-en-Y胃旁路術[28]。已有研究表明,減肥手術對無明顯門靜脈高壓的代償性LC患者是安全有效的,但并發癥發病率較高。在等待肝移植和/或嚴重門靜脈高壓患者中,發病率和病死率明顯較高[29]。美國胃腸病學協會 (AGA) 發布的關于LC患者MBS的臨床實踐指南,建議在選定的代償性LC患者中可以考慮 MBS,但只有在仔細評估和管理肝外合并癥及評估門靜脈高壓后才能進行。LC患者的最佳減肥外科手術為腹腔鏡袖狀胃切除術。最佳時機由肝病的分期決定。在失代償性肝病中,目前唯一可接受的選擇是與肝移植同時或之后進行減肥手術[30]。

五、小結

SO的發病機制尚未完全清晰,目前缺乏對SO型LC患者的統一定義和既定干預措施。SO的病死率高于單純肌少癥或肥胖癥,近年來肥胖的LC患者一直在增加。在LC患者中,肌少癥、肥胖和生態失調之間存在潛在的相互作用。SO可能是LC的預后不良因素,但在LC患者中,應謹慎對待肌少癥進展的風險并減輕體重。應使用適當的評估工具監測建議減肥的患者是否改變身體成分和肌肉力量/表現的變化。對于全身狀況不佳的 LC患者,給予運動干預的同時應考慮跌倒等不良事件的風險。目前還沒有批準用于SO的藥物治療,也缺乏針對 SO型LC患者的藥物治療評估數據。其管理的基石是減肥和足夠的蛋白質攝入與運動相結合,這種聯合治療即使在沒有肌肉質量增加的情況下也對身體功能有益。本文綜述了LC與SO在病理和臨床上的關系及干預措施,為SO型LC患者的管理提供了一個框架。另外,臨床試驗是必要的,以獲得證據來支持SO型LC患者的營養、運動和藥物治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。