替雷利珠單抗聯合經肝動脈化療栓塞治療晚期肝癌的臨床研究

袁生武，劉凱

（鄭州大學第五附屬醫院介入科，河南 鄭州 450052）

肝癌是常見的惡性腫瘤，我國為肝癌發病大國。超過一半的肝癌在確診時已處于中晚期，錯失最佳治療時機。晚期肝癌患者的預后死亡率較高，5年生存率較低，僅為12%［1］。經肝動脈化療栓塞 （TACE） 是常用于晚期肝癌的治療方法，是通過肝動脈注入化療藥物治療腫瘤，或阻斷腫瘤的血液供應導致其缺血壞死，在肝癌的治療中取得較好的效果。程序性死亡受體1 （PD－1） 抑制劑為免疫治療的組成部分，替雷利珠單抗為新型PD－1 抑制劑，在晚期腎癌、 尿路上皮癌等疾病的治療中效果較好，可延長患者的生存時間［2－3］。本研究探討替雷利珠單抗聯合TACE 治療晚期肝癌的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年3月至2023年3月我院收治的72例肝癌患者為對象。納入標準： ①病理檢查證實為肝癌，且病理分期Ⅲ～Ⅳ期； ②無法手術治療或無外科治療意愿； ③首次接受抗癌治療； ④預計生存時間＞3 個月。排除標準： ①患有其他惡性腫瘤者； ②過敏體質者； ③伴有血液系統疾病者。按照抽簽法隨機分為觀察組與對照組，各36 例。觀察組年齡45 ～78 （61.34 ± 4.62） 歲，男／女＝23／13，體質量指數 （22.05 ±2.87） kg／m2，TNM 分期： Ⅲ期30 例、 Ⅳ期6 例，ECOG 評分（1.36 ± 0.37） 分。對照組年齡45 ～80 （60.08 ± 4.95） 歲，男／女＝25／11，體質量指數 （22.27 ± 2.63） kg／m2，TNM 分期：Ⅲ期28 例、 Ⅳ期8 例，ECOG 評分 （1.40 ± 0.39） 分。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義 （P＞0.05）。

1.2 治療方法 對照組采用TACE 治療： 局麻后經股動脈置管至腫瘤供血動脈，經導管注入奧沙利鉑130 mg／m2、 吉西他濱1 000 mg／m2，將導管插至癌灶供血動脈，將碘化油 （5 ～20 mL） 混合后緩慢注入病灶。觀察組在對照組基礎上于術后3 ～5 d 應用替雷利珠單抗治療，200 mg 替雷利珠單抗與250 mL葡萄糖混合后靜滴，21 d 為1 個療程，至少2 個療程，至疾病進展或出現嚴重不良反應停止。

1.3 觀察指標 ①治療效果： 病灶消失且持續30 d 以上為完全緩解； 病灶體積縮小＞30%為部分緩解； 病灶體積縮小20% ～30%為疾病穩定； 病灶體積增加＞20%或出現新病灶為疾病進展。②采用ELISA 法檢測血管內皮生長因子 （VEGF） 水平，采用化學發光法檢測甲胎蛋白 （AFP） 水平。③統計不良反應發生情況。

1.4 統計學分析 數據分析采用SPSS 23.0。計數資料 ［n （%）］采用χ2檢驗，計量資料 （±s） 采用t 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的治療效果比較 觀察組的疾病控制率高于對照組 （P＜0.05）。見表1。

表1 兩組的治療效果比較 ［n （%）］

2.2 兩組的血清指標比較 治療后，觀察組的VEGF、 AFP 水平均低于對照組 （P＜0.05）。見表2。

表2 兩組的血清指標水平比較 （±s）

表2 兩組的血清指標水平比較 （±s）

組別nVEGF （ng/mL）治療前治療后治療前治療后觀察組 36 340.09±37.89 150.26±20.56 503.97±97.65 135.72±33.67對照組 36 340.56±38.23 311.67±35.26 502.78±87.67 253.67±31.72 t 0.05223.7270.05415.299 P 0.958＜0.0010.957＜0.001 AFP （μg/mL）

2.3 兩組的藥物不良反應發生情況比較 兩組的藥物不良反應發生率比較，差異均無統計學意義 （P＞0.05）。見表3。

表3 兩組的藥物不良反應發生情況比較 ［n （%）］

3 討論

肝癌是癌因性死亡的常見原因，肝癌患者多在出現癥狀時已喪失手術或消融治療的時機，因此預后死亡率較高。血管介入治療、 免疫療法被臨床作為治療晚期肝癌的有效方式，TACE 作為常用的介入治療方式，在控制不可手術肝癌患者病情方面效果確切，可延長患者的生存期。然而在治療中發現，TACE 治療時抗癌藥物在病灶內分布不均勻，導致治療效果降低［4］； 此外，TACE 在堵塞腫瘤病灶的血液供應后，由于局部缺氧可致VEGF 的大量表達，刺激腫瘤血管大量生成，增加TACE 術后復發風險。

替雷利珠單抗是PD-1 抑制劑，可阻斷PD-1 與其受體結合的過程，促進T 細胞的活化及抗腫瘤免疫反應，激活機體的免疫監視作用，防止腫瘤細胞逃逸，發揮抗腫瘤的作用［5］。替雷利珠單抗已被用于多種惡性腫瘤的治療，其抗腫瘤活性較強，適用于晚期癌癥患者［6-7］。本研究將替雷利珠單抗與TACE 用于晚期肝癌患者，結果顯示，觀察組的疾病控制率高于對照組，且兩組的藥物不良反應發生率未見顯著差異，提示TACE聯合替雷利珠單抗治療晚期肝癌可提高治療效果，并且安全性可控。分析原因為，TACE 治療期間由于化療藥物及缺血等因素的影響可致免疫源性細胞凋亡速度加快，釋放大量的抗原，進一步引起T 細胞的活化，發揮免疫監視及殺傷作用，增強抗腫瘤治療效果； 而替雷利珠單抗可調節腫瘤細胞微環境的免疫反應，增強對腫瘤細胞的殺傷作用。肝臟部位的血管豐富，肝癌的病理進展過程與VEGF 介導的血管形成關系密切［8］。本研究結果顯示，TACE 治療患者的VEGF 水平呈現降低趨勢，但變化幅度較低，表明TACE 治療在阻斷腫瘤病灶新生血管生成方面略有不足，與對照組疾病控制率較低相符。觀察組治療后的VEGF 水平降低明顯，表明替雷利珠單抗可抑制晚期肝癌患者新生血管的生成，原因為替雷利珠單抗可逆轉CD8+T 細胞，下調免疫抑制因子的表達［9］。AFP 為臨床篩查肝癌及評估射頻消融術后患者預后的重要指標［10］。本研究結果顯示，治療后，觀察組的AFP 水平降低幅度顯著，表明TACE 聯合替雷利珠單抗治療可增強對AFP 的抑制作用。

綜上所述，TACE 聯合替雷利珠單抗治療可提高晚期肝癌的疾病控制率，抑制VEGF 及AFP 的表達，且治療安全性較高。