《普濟(jì)方》經(jīng)鼻給藥治療頭痛的用藥規(guī)律分析

王家妤，許佳燁，周豪坤，吳佳豪，錢俊華

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053；2.杭州市中醫(yī)院內(nèi)科，浙江杭州 310007；3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053）

中醫(yī)鼻療法是通過(guò)鼻腔給藥以達(dá)到治療效果的一種外治療法，近年來(lái)，本療法因使用方便、起效迅速、用藥量少、價(jià)格低廉、療效卓著的特點(diǎn)，引起了研究者的高度關(guān)注[1]。而在臨床使用上，以鼻療法治療頭痛尤為迅捷神效，正如《醫(yī)門(mén)法律》[2]云：“鼻竅為腦之門(mén)戶，故即從鼻中行其宣利之法，乃最神最捷之法”。因此， 為探討古人對(duì)于鼻療法治頭痛的傳承發(fā)揮，本研究選取現(xiàn)存最大方書(shū)《普濟(jì)方》[3]作為對(duì)象，該書(shū)由明朝官方主導(dǎo)編寫(xiě)，收錄了大量的外治用方和民間驗(yàn)方，集明以前鼻療方劑之大成，其中頭痛鼻療方更是多達(dá)百余首， 是系統(tǒng)性研究中醫(yī)鼻療法的珍貴資料。故本研究嘗試借助數(shù)據(jù)挖掘的研究方法，揭示明以前以鼻療法治療頭痛的用藥規(guī)律，從而為現(xiàn)代診療與研究提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

《普濟(jì)方》[3]中收載的有關(guān)以中醫(yī)鼻療法治療頭痛的所有方劑和中藥。 書(shū)中頭痛病證多見(jiàn)于卷四十四、四十五、四十六、四十七等“頭門(mén)”篇，此外在《普濟(jì)方·卷一百三十六·傷寒門(mén)》《普濟(jì)方·卷三百五十一·產(chǎn)后諸疾門(mén)》等篇幅中亦可見(jiàn)到頭痛的癥狀。 由于古今別名的存在，因此本研究將《普濟(jì)方》書(shū)中提到的“頭面風(fēng)”“頭風(fēng)”“腦風(fēng)”等描述皆歸到頭痛一證當(dāng)中，以保證數(shù)據(jù)的完整性。

1.2 數(shù)據(jù)收集

檢索《普濟(jì)方》中有關(guān)鼻療法治療頭痛的條文并截取整合到Microsoft Word 2016 軟件中，提取出其中所包含的方劑， 設(shè)立“編號(hào)”“方劑名稱”“藥物類別”“中藥性味”“中藥歸經(jīng)”“用法”6 個(gè)因子，錄入到Microsoft Excel 2016。

1.3 統(tǒng)一規(guī)范中藥名

本研究以《中藥學(xué)》[4]和《中藥大辭典》[5]作為參考依據(jù)，在保持藥物主治功效的前提下，整合別名、糾正錯(cuò)別字、補(bǔ)全省略字，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化處理。

1.4 數(shù)據(jù)格式化

將方劑中所含藥物均按照二分類變量錄入到SPSS 數(shù)據(jù)集，即具有該項(xiàng)藥物時(shí)計(jì)為“1”，沒(méi)有該項(xiàng)藥物時(shí)為“0”，建立量化表，以用于統(tǒng)計(jì)分析。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘

（1）采用SPSS Statistics 25 軟件的頻數(shù)分析功能對(duì)藥物進(jìn)行頻次和頻率統(tǒng)計(jì)，再利用系統(tǒng)聚類方法對(duì)藥物進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)；（2）借助SPSS Modeler 18.0 的Apriori 算法模型， 選擇合適的支持度與置信度進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；（3）利用SPSS Statistics 25 軟件對(duì)使用頻次較高的藥物進(jìn)行降維處理，從而得到因子分析藥物組合結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 頻數(shù)分析結(jié)果

2.1.1 使用方法統(tǒng)計(jì)

經(jīng)過(guò)篩選和統(tǒng)計(jì)，共納入方劑101 首，其中無(wú)名方劑27 首。 所有方劑的用法中，搐鼻法出現(xiàn)最多，總計(jì)61 次，另外吹鼻法出現(xiàn)15 次，灌鼻法、熏鼻法、塞鼻法、涂鼻法各出現(xiàn)5 次，滴鼻法出現(xiàn)4 次，嗅鼻法出現(xiàn)1 次。

2.1.2 藥物性味統(tǒng)計(jì)

本次研究共涉及中藥98 味， 其中藥物的性味分布情況見(jiàn)圖1。 使用頻次最多的前5 位藥物分別為川芎、細(xì)辛、芒硝、瓜蒂和乳香，使用頻次≥5 的中藥共有22 種。 見(jiàn)表1。

表1 《普濟(jì)方》中鼻療方藥物的使用頻次（頻次≥5）

圖1 藥物的性味分布情況

2.1.3 藥物種類統(tǒng)計(jì)

按照構(gòu)成比高低進(jìn)行排序，構(gòu)成比排名前3 位的是活血化瘀藥、解表藥和清熱藥，所有鼻療方的藥物種類統(tǒng)計(jì)和構(gòu)成比見(jiàn)表2。

表2 鼻療方藥物種類統(tǒng)計(jì)

2.2 藥物關(guān)聯(lián)分析

利用Modeler 18.0 對(duì)高頻藥物（使用頻次≥5）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最低條件支持度為5.0%，最小規(guī)則置信度為50.0%，最大前項(xiàng)數(shù)為5，共獲得符合條件的關(guān)聯(lián)規(guī)則22 條，其中兩味藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則14 條，見(jiàn)表3。 三味藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則8 條，見(jiàn)表4。置信度最高的5 條規(guī)則是石膏→川芎、薄荷→川芎、樟腦→青黛、樟腦→芒硝及藜蘆+川芎→石膏。其中藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖2。

表3 兩味藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果表

表4 三味藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果表

圖2 鼻療方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.3 藥物聚類分析

將《普濟(jì)方》中鼻療方的所有相關(guān)中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類，剔除掉使用頻次小于5 的藥物，得到的高頻藥物的聚類結(jié)果見(jiàn)圖3。 核心藥物組合為青黛和樟腦、生姜和甘草、蓽茇和高良姜、川烏和茶葉、藜蘆和石膏、地龍和麝香、川芎和芒硝。當(dāng)類間距離保存為中位數(shù)11 時(shí)，可以得到兩個(gè)核心方劑，第一個(gè)為青黛、樟腦、薄荷，第二個(gè)為生姜、甘草、蓽茇、高良姜、茶葉、川烏、冰片。

圖3 藥物系統(tǒng)聚類譜系圖

2.4 因子分析

利用SPSS Statistics 25 軟件對(duì)使用頻次大于等于5 的藥物進(jìn)行降維處理， 采取Bartlett 球形度檢驗(yàn)并計(jì)算KMO統(tǒng)計(jì)量。 結(jié)果KMO值為0.534，大于閾值0.5，表示這些藥物之間存在相關(guān)性。 而B(niǎo)artlett 球形檢驗(yàn)結(jié)果中顯著性為0.000，小于0.05，說(shuō)明本研究的藥物數(shù)據(jù)庫(kù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可進(jìn)行因子分析。 最終因子分析的碎石圖顯示從第4 個(gè)因子開(kāi)始曲線逐漸平緩，見(jiàn)圖4，說(shuō)明這4 類藥物為主要因子。 根據(jù)因子載荷的大小對(duì)藥物進(jìn)行分類，最終的4 組藥物組合見(jiàn)表5。

表5 因子分析藥物組合結(jié)果

圖4 因子分析碎石圖

3 討 論

中醫(yī)鼻療法屬于中醫(yī)外治法范疇， 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為， 其作用機(jī)理主要是通過(guò)鼻腔毛細(xì)血管的吸收、肺部調(diào)節(jié)、神經(jīng)刺激和大腦調(diào)節(jié)等途徑產(chǎn)生[6]。 正如《瘡瘍?nèi)珪?shū)》[7]所述：“鼻在面中，為一身之血運(yùn)，而鼻孔為肺之竅，其氣上通于腦，下行于肺”，因此關(guān)于鼻療之機(jī)理，古今理論如出一轍。 《靈樞·五色》[8]篇曰：“明堂者，鼻也”。而頭面為諸陽(yáng)之會(huì)，鼻居顏面之正中，故為陽(yáng)中之陽(yáng)，乃清陽(yáng)交會(huì)之處。 故鼻又與腦之關(guān)系尤為密切，《景岳全書(shū)》[9]乃云“正以氣通于鼻，鼻通于腦，毒入腦中，則流布諸經(jīng)，令人相染矣”。 然而既往研究多針對(duì)鼻療法的定義、分類、特點(diǎn)等方面進(jìn)行闡述，鮮對(duì)選方用藥等方面進(jìn)行系統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)研究。《普濟(jì)方》作為歷史上最大的官修方書(shū)，在收錄方劑的質(zhì)與量上有一定的保證。 因此本研究選取該書(shū)作為研究對(duì)象，輒取書(shū)中之頭痛鼻療方展開(kāi)深入探討，茲論述于下。

觀其方藥條文，多言簡(jiǎn)意賅，直截明了，方劑組成藥味不多，藥物取材不難，且各方的使用方法注釋中幾乎沒(méi)有繁瑣的步驟。 頻數(shù)分析顯示，各鼻療用法中以搐鼻法為主，占比超60%。 搐鼻法即搐鼻取嚏法，是將一定的藥物制成粉末，由患者自行搐入鼻內(nèi)。 操作較為簡(jiǎn)單， 且又具備較強(qiáng)刺激性以達(dá)到治療效果。以上可見(jiàn)普濟(jì)鼻療方具有“簡(jiǎn)”“便”“廉”“驗(yàn)”的特點(diǎn)。

清朝吳尚先于《理瀹駢文》[10]中提出：“外治之理即內(nèi)治之理……醫(yī)藥藥理無(wú)二，而法則神奇變幻”。因此鼻療法的用藥機(jī)理亦可參照內(nèi)治機(jī)理。然醫(yī)理大道相通，而用法則變幻無(wú)窮，且藥亦有內(nèi)服外用功效之別，故具體遣方用藥上，中醫(yī)鼻療法又有其自己的特色。 通過(guò)頻數(shù)分析可知，占比較高的藥物種類有活血化瘀藥、解表藥、瀉下藥等，且這些鼻療藥物中辛味藥占了絕大多數(shù)。 “辛”能散、能行、能通上竅。 《本草備要》[11]指出：“辛甘發(fā)散為陽(yáng)，輕清升浮為陽(yáng)，陽(yáng)氣出上竅”。結(jié)合關(guān)聯(lián)算法分析得到的22 組關(guān)聯(lián)藥對(duì)中幾乎都有兼以行氣通經(jīng)功效的藥物存在，如川芎、薄荷、乳香等。這說(shuō)明普濟(jì)鼻療方在治療頭痛時(shí)多注重“通”法的運(yùn)用。鼻為“清竅”，清陽(yáng)之氣以此出入，故應(yīng)以通行為主，以防“閉門(mén)留寇”。又因鼻腔給藥量有限，故這些藥對(duì)多包含有大寒大熱或有毒性的峻猛藥物，以求效專力宏。 再結(jié)合頻數(shù)分析可以發(fā)現(xiàn)，芒硝等礦石類藥物在配伍中較為常見(jiàn)。 《長(zhǎng)沙藥解》[12]稱芒硝“咸苦大寒，下清血分，瀉火救焚”。因此外用多能清火消腫。現(xiàn)代亦有研究表明用芒硝外治風(fēng)熱頭痛或瘀血頭痛等實(shí)證頭痛時(shí)，可取得不錯(cuò)的療效[13]。值得注意的是，即使在虛性頭痛中， 亦可見(jiàn)到行散或泄下的峻藥配伍。例如《普濟(jì)方·產(chǎn)后諸疾門(mén)》[3]篇中治療產(chǎn)后“五臟皆虛”之頭痛的幾個(gè)吹鼻方中配伍有地龍、苦葫蘆等通經(jīng)利水的藥物。 對(duì)此《理瀹駢文》[10]中提出：“外治者，氣血流通即是補(bǔ)”“虛證亦可用攻者， 有病當(dāng)先去，不可以養(yǎng)患也”。另通過(guò)頻數(shù)分析可知，補(bǔ)益藥與收澀藥總占比不到5%，可見(jiàn)鼻療法還具有“以泄代補(bǔ)”的用藥特點(diǎn)。

本研究通過(guò)聚類分析得到了兩個(gè)核心組成方劑，第一個(gè)方劑中青黛用以清熱解毒，配樟腦、薄荷疏風(fēng)清利頭目。 第二個(gè)方劑中蓽茇、高良姜、川烏、生姜用以散寒通絡(luò)止痛，配冰片開(kāi)竅醒神，再佐甘草、茶葉調(diào)和溫燥藥性。二者的共同點(diǎn)在于均使用了氣味較厚的芳香類藥物，《理瀹駢文》中提出“生藥、猛藥、香藥”可以“率領(lǐng)群藥，直達(dá)病所”，該類藥物在中醫(yī)外治療法中具有類似現(xiàn)代經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的促透劑作用。與常規(guī)外治療法不同的是， 鼻腔黏膜下分布著大量的血管、毛細(xì)血管和毛細(xì)淋巴管，且這些毛細(xì)血管又具有大而多孔的特點(diǎn)，故這類芳香類藥物如樟腦、薄荷等可以通過(guò)其富含的揮發(fā)油使鼻腔給藥在吸收速率上更為高效，并有助于調(diào)節(jié)腦部血流速度，從而改善頭痛癥狀[14-16]。

因子分析是從變量群中提取共性因子的統(tǒng)計(jì)技術(shù)，本研究通過(guò)因子分析得到了4 類藥物，說(shuō)明這4類藥物屬于各鼻療方之間的“共通藥物”，即常用的四類配伍選擇。從因子1 和因子2 可以看出這兩類藥物以清熱行氣散瘀為主，結(jié)合頻數(shù)分析中的性味統(tǒng)計(jì)可以發(fā)現(xiàn)寒涼類藥物的使用率要高于溫?zé)犷愃幬铮矢鶕?jù)“以方測(cè)證”的思想進(jìn)行分析，《普濟(jì)方》所載鼻療方多用于治療熱性頭痛，且多夾風(fēng)或夾瘀。 因子3 包含兩味藥物——白芷和細(xì)辛，目前已有研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘的方法發(fā)現(xiàn)，在頭痛內(nèi)服方劑的用藥規(guī)律中，這兩味藥物為高頻使用藥對(duì)[17]。本研究則發(fā)現(xiàn)在鼻療法這些中醫(yī)外治法中該藥對(duì)依然為常用藥對(duì)之一。白芷和細(xì)辛除能祛風(fēng)止痛外， 二者還是頭痛的引經(jīng)藥物，如張?jiān)赜凇夺t(yī)學(xué)啟源》中提出陽(yáng)明頭痛用白芷，少陰頭痛選細(xì)辛[18]。此外，二者還兼具有通利鼻竅之功效，因此在鼻療方中配伍白芷和細(xì)辛，亦可加速藥物在鼻腔中的吸收與利用。 因子4 只有茶葉一味藥物，該藥物在記載中一般于用法中以“茶清”形式出現(xiàn)，除清利頭目之外，還可制約峻藥之力。

通過(guò)以上研究結(jié)果，筆者將《普濟(jì)方》鼻療治頭痛的用藥規(guī)律總結(jié)如下：（1）以通為用，并結(jié)合使用礦石類藥物和有毒藥物；（2）以泄代補(bǔ)，攻逐為先；（3）藥力峻猛，量少力專；（4）芳香走竄，氣味俱厚。在針對(duì)病證上，多適用于風(fēng)熱、風(fēng)寒、瘀血等實(shí)證頭痛或未明病因的偏頭痛。雖然對(duì)于有毒藥物的選擇配伍值得進(jìn)一步商榷其合理性，但是《普濟(jì)方》所載的這些方劑對(duì)研究中醫(yī)鼻療法治療頭痛依舊具有很好的參考價(jià)值，本研究借助中醫(yī)藥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘的方式對(duì)其展開(kāi)探討，希望能對(duì)臨床指導(dǎo)用藥提供一定的借鑒。近年來(lái)各大醫(yī)院與藥房對(duì)于中醫(yī)鼻療法的開(kāi)發(fā)逐漸重視，不少方便好用的新型鼻療制劑或器材已在臨床上使用，如各類中成藥、鼻療壺、霧化洗鼻器等，均取得了滿意的療效和不錯(cuò)的口碑，相信之后中醫(yī)鼻療法這一歷久彌新的中醫(yī)診療手段，能夠在臨床乃至日常生活中發(fā)揮出更大的作用。 但本研究存在一定的不足之處，《普濟(jì)方》成書(shū)于明代，只能窺探明以前的用藥規(guī)律，對(duì)于明以后乃至現(xiàn)代對(duì)于鼻療的發(fā)揮將在未來(lái)的研究中進(jìn)一步挖掘探討。