結直腸癌機會性篩查的臨床應用探討*

王力波，徐萍

（上海市松江區中心醫院 消化內科，上海 201600）

結直腸癌為消化系統常見的惡性腫瘤之一。2020年，全球有超過190萬例結直腸癌新發病例和93.5萬例結直腸癌死亡病例，在所有惡性腫瘤中，其發病率居第三位（10.0%），死亡率居第二位（9.4%）[1]。在我國，結直腸癌發病率居第三位（9.88%），死亡率居第五位（9.4%），且城區發病率遠高于農村[2]。目前，結直腸癌的篩查主要有群體篩查（mass screening，MS）和機會性篩查（oppotunistic screening，OS）[3]。MS是通過標準化的方法，進行以人群為基礎的篩查。OS可以是患者主動找醫生檢查，也可以是醫生根據患者的風險水平，決定是否進行篩查。OS 所針對的是個體，主要目的在于：早期檢出結直腸腫瘤，提高治療效果。因我國人口基數較大，人力和醫療資源有限，開展MS不符合實際，OS更符合我國國情。高危因素問卷調查（high risk factor questionnaire，HRFQ）和糞便免疫化學檢測（fecal immunochemical test，FIT）是臨床上開展大樣本結直腸癌篩查的常用方法。本研究旨在探討HRFQ 結合FIT 在結直腸癌OS 中的應用價值，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年1 月—2020 年12 月在本院消化內科門診完成HRFQ 和FIT 的患者的臨床資料。根據HRFQ 和FIT 結果，兩者均為陰性的患者共3 528例。兩者任一結果為陽性者，確定為高危人群，該類人群中，我院內鏡中心完成全結腸鏡檢查的患者，共3 398 例。3 398 例患者中，男1 706 例（50.2%），女1 692 例（49.8%），年齡50～74 歲，平均（62.9±6.6）歲。其中，50～54 歲者536 例（15.8%），55～59 歲者669 例（19.7%），60～64 歲者811 例（23.9%），65～69 歲者874 例（25.7%），70～74 歲者508例（14.9%）。見表1。根據HRFQ和FIT的初篩結果，將高危人群分為3 組，分別為HRFQ（+）FIT（-）組、HRFQ（-）FIT（+）組和HRFQ（+）FIT（+）組。其中，HRFQ（+）FIT（-）組共1 073 例，平均年齡（62.7±6.5）歲，男531例（49.5%），女542例（50.5%）；HRFQ（-）FIT（+）組共1 698例，平均年齡（62.8±6.8）歲，男839例（49.4%），女859例（50.6%）；HRFQ（+）FIT（+）組共627 例，平均年齡（63.3±6.3）歲，男336 例（53.6%），女291 例（46.4%）。3 組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表2。

表1 2019年—2020年結直腸癌OS患者基本資料 例（%）Table 1 General data of OS for colorectal cancer patients from 2019 to 2020 n（%）

表2 3組患者一般資料比較Table 2 Comparison of general data between the two groups

1.2 篩查方案

所有參與者均需完成HRFQ 和FIT。符合以下條件之一的，被定義為HRFQ 陽性：1）一級親屬有結直腸癌病史；2）本人有癌癥或腸道息肉病史；3）慢性便秘、慢性腹瀉、黏液血性大便、不良生活事件（離婚和近親死亡等）、慢性闌尾炎、闌尾切除術、慢性膽囊炎和膽結石史，出現兩種或以上者。HRFQ陽性或FIT 陽性高危人群，建議接受隨后的結腸鏡檢查，以便在需要時，進行活檢和/或息肉切除。

1.3 結腸鏡篩查

HRFQ 或FIT 結果呈陽性的參與者，均接受篩查醫生的面談，并建議患者接受結腸鏡檢查。所有受試者按要求服用復方聚乙二醇電解質散（恒康正清）或硫酸鎂進行腸道準備。全結腸鏡檢查指：腸鏡進入深度到達回盲部。檢查過程中，根據息肉大小、部位和形態等因素，選用氬等離子體凝固術（argon plasma coagulation，APC）、內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）和內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）等方式，切除息肉。近端結腸定義為：盲腸至結腸脾區，遠端結腸定義為：直腸至降結腸。

1.4 數據收集和整理

如果患者近端和遠端結腸同時存在腺瘤，則以最大腺瘤所在部位決定。結直腸癌定義為：結腸腺癌或直腸腺癌。進展期腺瘤定義為：直徑≥1 cm的腺瘤，絨毛成分至少占25%的絨毛狀腺瘤或伴有高級別上皮內瘤變的腺瘤。對于初次檢查，因息肉較大，未做治療僅取活檢的病例，以后續治療完整切除后的病理為準。

1.5 統計學方法

選用SPSS 25.0 統計軟件分析數據。計數資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；計量資料以均數±標準差（）表示，比較采用方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 結直腸癌OS腸鏡檢查結果

3 398例全結腸鏡檢查結果中，1 383例（40.7%）未見明顯異常，檢出結直腸息肉1 776 例（52.3%），結直腸癌32 例（0.9%）[包括早期結直腸癌9 例（0.3%），進展期結直腸癌23 例（0.7%）]，其他陽性病變（憩室、結腸黑變病和潰瘍性結腸炎等）207例（6.1%）。結直腸息肉中，腺瘤性息肉1 204 例（35.4%），包括：非進展期腺瘤988 例（29.1%），進展期腺瘤216例（6.4%）。見表3。

表3 2019年—2020年結直腸癌OS腸鏡檢查結果 例（%）Table 3 Result of OS colonoscopy for colorectal cancer from 2019 to 2020 n（%）

2.2 3組患者結直腸腫瘤檢出情況比較

3組患者結直腸腫瘤檢出情況見表4。

表4 3組患者結直腸腫瘤檢出情況比較 例（%）Table 4 Comparison of colorectal tumor detection among the three groups n（%）

2.2.1 非進展期腺瘤檢出率 在非進展期腺瘤檢出率中，HRFQ（+）FIT（-）組為30.4%（326/1 073），HRFQ（-）FIT（+）組為26.7%（453/1 698），HRFQ（+）FIT（+）組為33.3%（209/627），3 組患者比較，差異有統計意義（χ2=11.13，P=0.004）。HRFQ（+）FIT（-）組分別與HRFQ（-）FIT（+）組和HRFQ（+）FIT（+）組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），HRFQ（-）FIT（+）組與HRFQ（+）FIT（+）組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2.2 進展期腺瘤檢出率 在進展期腺瘤檢出率中，HRFQ（+）FIT（-）組為3.5%（38/1 073），HRFQ（-）FIT（+）組為8.4%（142/1 698），HRFQ（+）FIT（+）組為5.7%（36/627），3 組患者比較，差異有統計學意義（χ2=26.16，P=0.000）。HRFQ（+）FIT（+）組分別與HRFQ（+）FIT（-）組和HRFQ（-）FIT（+）組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。HRFQ（+）FIT（-）組進展期腺瘤檢出率明顯低于HRFQ（-）FIT（+）組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2.3 結直腸癌檢出率 在結直腸癌檢出率中，HRFQ（+）FIT（-）組為0.4%（4/1 073），HRFQ（-）FIT（+）組為1.4%（23/1 698），HRFQ（+）FIT（+）組為0.8%（5/627），3組患者比較，差異有統計學意義（χ2=6.97，P=0.031）。HRFQ（+）FIT（+）組分別與HRFQ（+）FIT（-）組和HRFQ（-）FIT（+）組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），HRFQ（+）FIT（-）組與HRFQ（-）FIT（+）組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 遠、近端結直腸腫瘤OS初篩結果

結直腸腫瘤患者的遠、近端腫瘤HRFQ 和FIT 初篩結果見表5。在非進展期腺瘤方面，FIT 對近端非進展期腺瘤敏感度（319/503，63.4%）略高于HRFQ（295/503，58.6%），但兩者差異無統計學意義（χ2=2.41，P=0.121）；FIT對遠端非進展期腺瘤敏感度（343/485，70.7%）明顯高于HRFQ（240/485，49.5%），兩者比較，差異有統計學意義（χ2=45.61，P=0.000）。在進展期腺瘤方面，無論是近端還是遠端，FIT 敏感度明顯高于HRFQ（79.0%和37.0%；84.4%和32.6%），且兩者比較，差異均有統計學意義（χ2=29.30，P=0.000；χ2=74.76，P=0.000）。在結直腸癌方面，FIT 對近端結直腸癌敏感度（7/9，77.8%）高于HRFQ（4/9，44.4%），但兩者比較，差異無統計學意義（P=0.335，采用Fisher 確切概率法）；FIT對遠端結直腸癌敏感度（21/23，91.3%）明顯高于HRFQ（5/23，21.7%），且兩者比較，差異有統計學意義（χ2=22.65，P=0.000）。總體上，FIT對結直腸腫瘤的敏感度均優于HRFQ，尤其是在遠端結直腸腫瘤方面。見表6。

表5 遠、近端結直腸腫瘤OS初篩結果 例Table 5 Results of OS for distal and proximal colorectal tumors n

表6 不同初篩方法對結直腸腫瘤的敏感性比較 例（%）Table 6 Comparison of sensitivity of different screening methods to colorectal tumors n（%）

3 討論

3.1 結直腸癌的臨床發病機制

大多數結直腸癌是呈散發性的，部分是家族聚集性的，遺傳原因（已知的基因突變）也有[4]。主要起源于兩種癌前病變：腺瘤性息肉和鋸齒狀病變，這些不同的息肉亞型，會通過不同的腫瘤途徑發展成癌癥。其中，腺瘤-癌途徑占所有癌細胞的60%～70%[5]，腺瘤-癌途徑通過APC 和RAS 基因的改變來發生發展[6]，這就是目前被大家廣泛接受的結腸“腺瘤-癌”序貫學說[7]。這個過程大約需要5～15年，而早期結直腸癌術后的5 年生存率較高[7]。因此，通過對結直腸癌的早篩、早診和早治療，可以有效地降低死亡率和發病率。

3.2 臨床上結直腸癌的篩查方法

為降低風險人群中結直腸癌的發病率和死亡率，已有研究[8-9]報道了多種篩查方法，包括：基于糞便的篩查方法，使用計算機體層攝影或通過膠囊內鏡觀察結腸的半侵入性方法，以及通過乙狀結腸鏡或結腸鏡直接顯示遠端或整個結腸的侵入性方法[10]。

3.2.1 基于糞便的篩查方法 基于糞便的篩查方法的主要原理是：結直腸癌會有隱性出血，可在糞便中檢測，優點是非侵入性，且低成本。其中，最早被證明有效的篩查結直腸癌的試驗，是愈創木脂法糞便潛血試驗（GFOBT），GFOBT主要檢測血紅蛋白分子中血紅素部分的過氧化物酶活性，容易受到紅肉和其他飲食中的過氧化物酶的影響，從而出現假陽性，以及抗氧化劑（如維生素C）的假陰性結果。而在FIT中，由于抗體是針對人類血紅蛋白，可以不受飲食的限制，較GFOBT具有更高的靈敏度和特異度[11]。

3.2.2 結腸鏡檢查 作為結直腸腫瘤檢查的金標準，結腸鏡檢查的敏感度及特異度均優于FIT。其缺點是：有侵襲性，有發生并發癥（如穿孔和出血）的風險，需要腸道準備，以及對醫療資源和相關成本的負擔。結腸鏡檢查可發現許多微小的腺瘤性和無蒂鋸齒狀息肉。然而，這種病變中只有一小部分可能發展為癌癥。因此，僅使用結腸鏡檢查的策略，需要行更多的結腸鏡檢查，導致對結腸鏡檢查的需求增加，并給醫療系統帶來負擔[12]。由于接受結腸鏡檢查的經濟和心理社會障礙，當在隨機試驗中比較依從性時，接受結腸鏡檢查的依從性低于FIT。因此，在OS 計劃中，結腸鏡檢查最好保留為兩階段篩查級聯的第二步。

3.3 FIT與HRFQ的優劣

3.3.1 敏感度方面 盡管FIT是全球范圍內最常見的結直腸癌篩查試驗[13-14]，但也存在因血紅蛋白降解、間歇性出血和非出血性病變而出現假陰性的結果。在我國，從20 世紀70 年代開始，實施結直腸癌篩查。在浙江省嘉善縣和海寧縣兩次結直腸癌普查的基礎上，人們編制了中國結直腸癌HRFQ。HRFQ 可用于任何基于流行病學危險因素的無癥狀人群，并彌補了FIT的不足。以往的研究[15-16]表明，HRFQ和FIT相結合，可能是我國最佳的篩查方法，也是在經濟和醫療服務不足的人群中較為有效的策略。本研究發現，在結直腸腫瘤的檢出率上，FIT的敏感度總體上高于HRFQ，尤其是在遠端結直腸腫瘤方面，但在非進展期腺瘤的檢出率方面，HRFQ（-）FIT（+）組檢出率最低，且與HRFQ（+）FIT（+）組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），這可能與非進展期腺瘤出血較少，甚至不出血有關。因此，兩者可以起到很好的互補作用，從而發現更多的結直腸腫瘤。在進展期腺瘤的檢出率方面，HRFQ（-）FIT（+）組略高于HRFQ（+）FIT（+）組，考慮原因為：進展期腺瘤形成時間相對較長，而在HRFQ（+）FIT（+）組中，有66.2%（415/627）的受試者有腸息肉病史，并曾行內鏡下治療。本研究還發現，FIT對近端結腸腫瘤的敏感度均低于遠端結腸，FIT 對非進展期腺瘤、進展期腺瘤和結直腸癌的敏感度分別為67.0%（662/988）、82.4%（178/216）和87.5%（28/32）。這與來自近端病變的血紅蛋白降解程度更高有關[17]，而非進展期腺瘤比進展期腺瘤及癌癥出血更少，更有可能受血紅蛋白降解的影響，導致FIT的敏感度較低。在結直腸癌方面，FIT 對近端結直腸癌的敏感度（7/9，77.8%）高于HRFQ（4/9，44.4%），但兩者差異無統計學意義（P=0.335，采用Fisher 確切概率法），考慮與總體樣本量較小有關。

3.3.2 患者接受度方面 目前，我國已發展成為全球第二大經濟體，結直腸癌則被認為是社會經濟發展的一個標志。其發病率往往隨著人類發展指數的增加而隨之上升，這可能與西化的飲食結構、生活方式的改變、自然環境的污染和人口老齡化的加劇等有關[18-19]。一些大腸癌高發國家，通過提高民眾的篩查率，降低了結直腸癌發病率[20-21]。但我國結直腸癌篩查的總體順應性較低[22]，盡管HRFQ 可能比FIT 更方便，更容易被接受，但HRFQ在檢測進展期腺瘤和結直腸癌等方面的效率可能較低。

綜上所述，由于OS 是醫生與患者進行面對面的交流，因而患者的依從性相對較好，更容易接受FIT及后續的結腸鏡檢查。考慮到結腸鏡檢查的巨大成本和有限的醫療資源，在全國范圍內通過全結腸鏡檢查進行無癥狀人群篩查，目前是無法實現的。采用負擔更輕和侵入性更小的方法，如：FIT 結合HRFQ 進行結直腸癌篩查，初篩出高危人群，再進行結腸鏡檢查，可能是經濟和可行的選擇[23]。隨著ctDNA、SDC2基因甲基化水平和揮發性有機化合物檢測等新技術的出現[24]，為結直腸癌的篩查提供了更多的選擇，希望未來能優化篩查策略，使結直腸癌的高危人群能獲得最大的益處。