緩釋型膠囊破膠劑的制備及性能研究

摘要：在油田修井作業(yè)中，需要控制暫堵劑的破膠速度，修井過(guò)程中不破膠確保作業(yè)完成，修井結(jié)束后快速破膠恢復(fù)生產(chǎn)。傳統(tǒng)破膠劑很難達(dá)到“前慢后快”的釋放效果，為此設(shè)計(jì)了纖維素基雙層衣膜結(jié)構(gòu)的緩釋型膠囊破膠劑。將破膠劑與熔融的巴西棕櫚蠟混合均勻，利用擠出-滾圓法制成固體分散體式載藥丸芯，再將丸芯在Wurster流化床中包覆組份不同的雙層衣膜，制得緩釋膠囊破膠劑。正交試驗(yàn)結(jié)果表明：此制備方法可靠，丸芯收率為93.2%；電子掃描電鏡結(jié)果表明，微丸表面衣膜光滑均勻，衣膜孔隙的封堵和疏通是藥物緩釋的關(guān)鍵；緩釋效果測(cè)試實(shí)驗(yàn)和模擬儲(chǔ)層破膠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，緩釋膠囊具有良好的緩釋效果和儲(chǔ)層滲透率恢復(fù)效果。藥物的緩釋主要由雙層膜結(jié)構(gòu)控制，此制備方法簡(jiǎn)便高效，能達(dá)到實(shí)驗(yàn)預(yù)期效果。

關(guān)鍵詞：雙層緩釋衣膜;固體分散體;擠出-滾圓法;Wurster流化床

中圖分類(lèi)號(hào)：TE357.12 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1002-4026（2023）04-0097-07

開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)志碼（OSID）：

Preparation and performance of sustained-release encapsulated gel breaker

HUANG Xiaolei， DING Wei^*

（College of Chemistry and Chemical Engineering， Northeast Petroleum University， Daqing 163318， China）

Abstract∶During oilfield workover， it is necessary to control the gel breaking speed of the temporary plugging agent， so that the gel is not broken during the workover to ensure the completion of the operation and is broken quickly after the workover to resume production. For traditional gel breakers， it is difficult to achieve a slow release at the initial stage and a fast release at the late of the workover. This paper describes a cellulose-based sustained-release encapsulated gel breaker with a double-layer film. This gel breaker is evenly mixed with molted Carnauba wax and the solid dispersion pellet is made using the extrusion-speronization method. In the Wurster fluidized bed， a double-layer film with different components is put on the pellet to prepare the sustained-release encapsulated gel breaker. The result of the orthogonal test shows that this method is reliable， the yield of the pellet is 93.2%. SEM result shows that the film on the surface of the pellet is smooth and uniform， and the sealing and unblocking of the film pores are crucial to sustained-release. The results of sustained-release test and simulation test of reservoir gel breaking exhibit that the sustained-release encapsulated gel breaker has an excellent controlled-release effect and reservoir permeability recovery effect. Herein， the preparation method is simple and efficient. The sustained-release of drugs is mainly controlled by the double-layer film.

Key words∶double-layer sustained-release film; solid dispersion; extrusion-spheronization; Wurster fluidized bed

膜控緩釋技術(shù)是將天然或合成聚合物作為囊衣材料，包覆在活性物質(zhì)表面形成核-殼結(jié)構(gòu)，通過(guò)膜通透性控制內(nèi)部物質(zhì)釋放^［1］，其優(yōu)點(diǎn)是延遲活性物質(zhì)作用時(shí)間進(jìn)而提高作用效果。該技術(shù)的關(guān)鍵是囊衣材料的選擇，既要在應(yīng)用溫度范圍內(nèi)具有釋放性能，又要易于降解避免對(duì)人體和環(huán)境造成傷害^［2］。目前常用的囊衣材料有聚丙烯酸樹(shù)脂系和纖維素系^［3］。聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)囊衣材料需要提前合成，且其緩釋效果很大程度上受環(huán)境pH限制。乙基纖維素（ethyl cellulose，EC）通透性強(qiáng)、熔點(diǎn)高、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，被廣泛地應(yīng)用于制備緩釋片劑、顆粒等^［4］。

膜控緩釋技術(shù)最初應(yīng)用在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域生產(chǎn)可持續(xù)高效施用的緩釋肥^［5］，后逐漸應(yīng)用于醫(yī)藥和油田壓裂領(lǐng)域。Nair等^［6］按比例縮放阿司匹林緩釋膠囊表面緩釋涂層百分比控制藥物釋放時(shí)間，更好地發(fā)揮藥物治療效果。吳金花等^［7］對(duì)壓裂液膠囊破膠劑的制備方法、緩釋機(jī)理做了詳細(xì)論述，為緩釋技術(shù)的發(fā)展提供理論依據(jù)。李繼勇等^［8］模擬地層溫度、壓力因素對(duì)膠囊破膠劑釋放性能進(jìn)行研究，加快了緩釋技術(shù)的推廣。

目前修井作業(yè)常規(guī)破膠方式是作業(yè)完成后再泵入破膠劑溶液進(jìn)行破膠解堵，這樣儲(chǔ)層流道深處的暫堵劑很難與后泵入的破膠劑有效接觸，導(dǎo)致破膠效率低，生產(chǎn)恢復(fù)周期長(zhǎng)。因此，本文將膜控緩釋技術(shù)應(yīng)用于修井作業(yè)中，以EC為囊衣材料制備雙層衣膜結(jié)構(gòu)的修井用緩釋膠囊破膠劑（the sustained-release encapsulated gel breaker，SREB），SREB與修井液充分混合泵入井中，共同形成暫堵層對(duì)儲(chǔ)層流道進(jìn)行封堵，修井過(guò)程中破膠劑被包裹在膠囊外殼內(nèi)不釋放，作業(yè)結(jié)束后快速釋放對(duì)暫堵層形成立體式破膠，提高儲(chǔ)層滲透率恢復(fù)值。

1 儀器與材料

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器

多功能滾圓機(jī)（CGC-350，重慶英格公司），軸向單螺桿擠出機(jī)（E-50，重慶英格公司），流化床（WBF-1，重慶英格公司），六速旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)（ZNN-D6，青島海通達(dá)專(zhuān)用儀器廠），掃描電子顯微鏡（SU8010，日本島津公司）。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥劑

破膠劑（大慶油田研究院），羧甲基纖維素鈉CMC-Na（安徽山河藥用輔料公司），低取代羥丙纖維素L-HPC-31（湖州展望藥業(yè)公司），EC（山東泰安瑞泰藥業(yè)公司），硬脂酸（湖州展望藥業(yè)公司），巴西棕櫚蠟（Frank Bross）。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 吸水樹(shù)脂凝膠暫堵劑的配制

以蒸餾水和吸水樹(shù)脂（吸水樹(shù)脂是以丙烯酰胺和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸為單體，N，N-亞雙甲基丙烯酰胺為交聯(lián)劑進(jìn)行三元共聚制得）為原料，配制質(zhì)量分?jǐn)?shù)3%的樹(shù)脂凝膠暫堵劑，溶漲2 h備用。

2.2 載藥丸芯的制備

將粉碎、過(guò)160目篩（孔徑96 μm）的破膠劑（主料）與熔融的巴西棕櫚蠟（輔料）混合均勻制備固體分散體^［9］。固體分散體經(jīng)冷卻、粉碎過(guò)80目篩（孔徑180 μm），再與一定量增塑劑（L-HPC-31）、黏合劑（質(zhì)量分?jǐn)?shù)1.0%CMC-Na+體積分?jǐn)?shù)20%乙醇溶液）混合均勻。混合物料依次在Φ=0.8 mm球面篩網(wǎng)、轉(zhuǎn)速為30 r/min的擠出機(jī)中擠出、滾圓機(jī)中滾圓5 min。再將滾圓的素丸在40 ℃流化床中干燥30 min，經(jīng)篩分取（孔徑830～380 μm）間素丸，100 ℃熱處理1 h，即得載藥丸芯^［10］。

2.3 單層膜緩釋微丸的制備

（1）配制緩釋衣膜液Ⅰ：EC 2.0 g，硬脂酸6.0 g，95%乙醇100 mL，溶解。

（2）流化床參數(shù)：流化壓力（20～30 kPa），霧化壓力（80～100 kPa），進(jìn)風(fēng)溫度（38～40 ℃），物料溫度（29～31 ℃），進(jìn)液速度（4～6 r/min），噴槍孔徑（Φ=0.8 mm）。取一定質(zhì)量2.2制備的載藥丸芯，在上述流化床中包衣4 min，制得緩釋微丸^［11-12］。

2.4 雙層膜緩釋膠囊的制備

配制緩釋衣膜液Ⅱ：EC 2.0 g，95%乙醇100 mL，充分溶解。調(diào)整流化床參數(shù)，將2.3中制得的緩釋微丸，置于流化床中進(jìn)行包衣4 min，制得緩釋膠囊SREB。

2.5 評(píng)價(jià)方法

（1）載藥丸芯收率：投料質(zhì)量為M₁，黏合劑用量M₂，干燥丸芯為M₃，用下式計(jì)算丸芯收率

收率=M₃/（1%M₂+M₁）×100%。 （1）

（2）包衣增重：包衣前丸芯質(zhì)量W₁，包衣后微丸質(zhì)量W₂，利用下式計(jì)算包衣增重

η=（W₂-W₁）/W₁×100%。（2）

（3）滲透釋放率K_nd：樹(shù)脂凝膠被破膠降解，宏觀表現(xiàn)為黏度降低。大慶葡萄花油田油層平均溫度52.7 ℃，最深處溫度不超過(guò)78.5 ℃，因此本文以80 ℃下凝膠黏度變化間接測(cè)量緩釋微丸內(nèi)破膠劑的滲透釋放率。完全溶脹的樹(shù)脂凝膠表觀黏度η₀，80 ℃下恒溫破膠n天后黏度為η_n，利用下式滲透釋放率：

K_nd =（η₀－η_n）/η₀×100%。（3）

（4）巖心滲透率恢復(fù)值R_ws：人造巖心流道被暫堵劑封堵時(shí)，正向巖心水相滲透率K_w；暫堵劑被降解返排后，正向巖心水相滲透率K_ws，利用下式計(jì)算巖心滲透率恢復(fù)值：

R_ws=K_ws/K_w×100%。（4）

3 結(jié)果與討論

3.1 正交試驗(yàn)研究

載藥丸芯質(zhì)量會(huì)影響微丸包衣效果和力學(xué)強(qiáng)度，同時(shí)也起到一定的緩釋作用。為確定制備載藥丸芯的最佳配方，并尋找各因素對(duì)丸芯質(zhì)量的影響程度，本文以丸芯收率為指標(biāo)，根據(jù)文獻(xiàn)資料采用L9（3⁴）正交表，選取主輔料配比（A）、增塑劑用量（B）、黏合劑用量（C）、滾圓機(jī)轉(zhuǎn)盤(pán)速度（D）作為考察因素，進(jìn)行正交試驗(yàn)，結(jié)果如表1、2所示。

3.1.1 正交試驗(yàn)極差分析

由表3可知，四個(gè)因素對(duì)丸芯收率影響程度由大到小順序?yàn)镃、B、A、D。優(yōu)化水平組合為：A1B2C2D2，即制備載藥丸芯最佳配方為：A（7：3）， B（6%）， C（33%）， D（800 r/min）。

3.1.2 正交試驗(yàn)方差分析

由表4可知，B、C因素水平變化對(duì)丸芯收率影響顯著，A、D因素水平變化對(duì)丸芯收率影響較小，試驗(yàn)結(jié)果波動(dòng)主要是由誤差引起的。

3.2 包衣增重對(duì)微丸緩釋效果分析

EC是一種不溶性包衣材料，硬脂酸是一種良好的防水材料，兩種成分組成的衣膜具有良好的緩釋效果。為考察衣膜厚度對(duì)緩釋效果的影響，調(diào)整包衣時(shí)間制備包衣增重8%、12%、16%、20%四組緩釋微丸，再將四組微丸分別加入到2.1制備的凝膠中，置于80 ℃下恒溫破膠，測(cè)量不同時(shí)間點(diǎn)凝膠的黏度值，并利用（3）式計(jì)算微丸不同時(shí)間點(diǎn)的K_nd 值，結(jié)果如圖1所示。

包衣增重8%的微丸，衣膜過(guò)薄緩釋效果比較差，K_2d高達(dá)48.6%。隨著衣膜厚度的增加，微丸的緩釋效果得到改善，增重16%和20%的兩組微丸前期緩釋效果較好，滿(mǎn)足K_2d＜10%的要求。但較厚的衣膜在增強(qiáng)前期緩釋效果的同時(shí)也削弱了后期藥物釋放的驅(qū)動(dòng)力，兩組微丸的K_7d不足80%，修井作業(yè)結(jié)束后微丸內(nèi)部破膠劑不能充分釋放，致使破膠不徹底，影響儲(chǔ)層滲透率恢復(fù)，且衣膜越厚影響越嚴(yán)重。

3.3 SREB緩釋效果測(cè)試

將2.4中制得的SREB與樹(shù)脂凝膠混合，測(cè)量80 ℃下不同時(shí)間點(diǎn)凝膠的黏度并計(jì)算SREB的K_nd值，結(jié)果如圖2、3所示。

由圖2、3可知：80 ℃下，SREB的K_2d=8.3%，此階段破膠劑被包裹在衣膜內(nèi)基本無(wú)釋放，樹(shù)脂保持原凝膠狀態(tài)黏度不變；2 d后衣膜內(nèi)藥物快速釋放，緩釋滲透釋放率迅速升高，K_3d=20.6%，K_5d=20.6%，固態(tài)的樹(shù)脂凝膠開(kāi)始變黏稠；7 d時(shí)破膠劑基本全部釋放，K_7d=91.2%，樹(shù)脂被徹底降解完全化成水狀。SREB滿(mǎn)足藥物前期基本不釋放，后期快速釋放的預(yù)期效果。

3.4 微丸SEM及緩釋機(jī)理分析

圖4為單層緩釋微丸和雙層緩釋膠囊80 ℃下2 d時(shí)SEM表面結(jié)構(gòu)圖，由圖可知，通過(guò)流化床包衣，EC在丸芯表面能形成光滑均勻的衣膜，EC衣膜在高溫環(huán)境下熱脹產(chǎn)生孔隙，熔融的硬脂酸沿著這些孔隙向外移動(dòng)。單層緩釋微丸衣膜較薄，2 d時(shí)近50%硬脂酸遷出衣膜，衣膜孔隙失去硬脂酸封堵后丸芯內(nèi)破膠劑沿孔隙遷移出膠囊。雙層結(jié)構(gòu)中外層衣膜會(huì)延緩硬脂酸的遷出。被包裹的硬脂酸封堵衣膜的孔隙，阻止了丸芯內(nèi)藥物釋出，從而達(dá)到緩釋的效果。隨著時(shí)間的推移，熔融的硬脂酸自外層衣膜孔隙遷出，衣膜孔隙失去了封堵成為藥物流動(dòng)的通道，丸芯內(nèi)藥物沿這些“通道”迅速擴(kuò)散出來(lái)。該過(guò)程符合熱敏型膜滲透擴(kuò)散機(jī)理^［13］，機(jī)理如圖5所示。

3.5 模擬儲(chǔ)層破膠實(shí)驗(yàn)

依據(jù)SY/T 6540—2021《鉆井液完井液損害油層室內(nèi)評(píng)價(jià)方法》^［14］，利用人造巖心和標(biāo)準(zhǔn)鹽水（標(biāo)準(zhǔn)鹽水配方為NaCl、CaCl₂、MgCl₂·6H₂O，質(zhì)量比為7∶0.6∶0.4）模擬地下儲(chǔ)層環(huán)境，通過(guò)未加破膠劑體系、常規(guī)破膠劑體系和SREB體系不同時(shí)間點(diǎn)巖心R_ws值變化，考察3個(gè)體系的破膠效果。

（1）選取三塊物性相近的人造巖心，經(jīng)干燥、冷卻、抽真空處理后，在3.5 MPa壓力下分別反向驅(qū)入樹(shù)脂凝膠修井液120 min（SREB體系中膠囊破膠劑隨修井液一同驅(qū)入）；

（2）驅(qū)入破膠劑：對(duì)常規(guī)破膠劑巖心反向驅(qū)入破膠劑溶液至壓差降低（其他兩組巖心不進(jìn)行此項(xiàng)操作，保持溫度和壓力不變），利用（4）式計(jì)算對(duì)應(yīng)的R_ws值，結(jié)果如圖6所示。

由圖6可知未加破膠劑體系中由于凝膠暫堵劑未被破膠，巖心被封堵，整個(gè)過(guò)程R_ws值較低，巖心滲透率基本無(wú)恢復(fù)；常規(guī)破膠劑體系中破膠劑被驅(qū)入巖心后，凝膠短時(shí)間內(nèi)快速分解，16 h巖心R_ws值為81.91%后基本趨于穩(wěn)定，巖心滲透率恢復(fù)值偏低；SREB體系中，前期破膠劑被包裹在膠囊內(nèi)對(duì)凝膠基本無(wú)影響，凝膠封堵巖心流道，凝膠從50 h開(kāi)始迅速降解，R_ws值快速升高（168 h值為92.13%）后基本趨于穩(wěn)定，此時(shí)凝膠暫堵劑幾乎完全降解、返排，巖心滲透率得到很大程度的恢復(fù)。由于SREB與凝膠混合在一起到達(dá)巖心流道各個(gè)角落，破膠更徹底，所以滲透率恢復(fù)值高于常規(guī)破膠劑體系。

4 結(jié)論

擠出-滾圓-Wurster流化床包衣法制備的SREB外觀圓整、衣膜均勻光滑、微丸收率高。通過(guò)正交試驗(yàn)確定制備載藥丸芯最佳配方為主輔料質(zhì)量比7∶3，增塑劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)6%，黏合劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)33%，滾圓機(jī)轉(zhuǎn)盤(pán)速度800 r/min。通過(guò)增加單層衣膜的厚度可以延緩藥物的釋放，但會(huì)導(dǎo)致后期內(nèi)部釋藥驅(qū)動(dòng)力不足，影響破膠效率。雙層衣膜結(jié)構(gòu)中外層衣膜不含硬脂酸，通過(guò)延長(zhǎng)內(nèi)層硬脂酸遷出通道達(dá)到緩釋目的，同時(shí)不影響后期藥物釋放驅(qū)動(dòng)力。與傳統(tǒng)的破膠劑相比，SREB可預(yù)先加入修井液體系中與凝膠暫堵劑在流道深處共同形成封堵層，修井作業(yè)結(jié)束后對(duì)暫堵劑進(jìn)行立體式破膠，具有良好的儲(chǔ)層滲透率恢復(fù)效果。

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