超聲彈性成像在彌漫性肝病中的應用

【摘要】 肝纖維化程度的準確評估對于判定慢性肝病（chronic liver disease，CLD）的預后和制定治療方案至關重要。由于肝臟活檢具有一定的局限性，因此迫切需要其他可以準確評價肝纖維化的其他手段。超聲彈性成像是一種非侵入性，操作簡便以及測量精準的技術手段，可以通過測定肝臟硬度來評價肝纖維化程度。超聲彈性成像主要包括瞬時彈性成像，聲學輻射力脈沖成像，超音速剪切波成像和實時組織彈性成像。雖然超聲彈性成像具有一定程度的不可重復性，但是在診斷CLD患者肝纖維化方面仍然發揮了重要作用。同時超聲彈性成像也可用來進行對患者進行床旁病情監測。

【關鍵詞】 超聲彈性成像 慢性肝病 肝硬化 彌漫性肝病

Application of Ultrasound Elastography in Diffuse Liver Disease/HE Jing， ZHAI Lingyun， HAN Yingying， YU Mei. //Medical Innovation of China， 2023， 20（22）： -175

[Abstract] It is of vital importance to accurately assess the level of liver fibrosis in chronic liver disease （CLD） to predict prognosis and make treatment plans. As liver biopsy has some limitations， there is an urgent need for other means to accurately evaluate liver fibrosis. Ultrasound elastography is a non-invasive， convenient and precise technique，and could evaluate liver fibrosis by measuring the degree of liver stiffness. Ultrasound elastography includes transient elastography， acoustic radiation force impulse imaging， supersonic shear wave imaging and real-time tissue elastography. Although ultrasound elastography has a certain degree of non-repeatability， it still plays an important role in the diagnosis of liver fibrosis in CLD patients. At the same time ultrasound elastography could also be used to monitor the condition of the patient bedside.

[Key words] Ultrasound elastography Chronic liver disease Liver fibrosis Diffuse liver disease

First-author's address： Dahua Hospital， Xuhui District， Shanghai City， Shanghai 200031， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.22.041

乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）以及人類免疫缺陷病毒感染，飲酒，肝毒性藥物，非酒精性脂肪肝，自身免疫性疾病和隱源性肝病等原因引起的肝細胞與肝間質疾病，包括繼發的膽汁排泄障礙和肝臟血流障礙，都屬于肝臟彌漫性病變。組織學上，反復的傷口愈合反應最終導致肝纖維化發生，特別是包括肌纖維母細胞和星狀細胞在內的細胞成分激活，產生膠原沉積和慢性肝病（chronic liver disease，CLD）[1-2]。彌漫性肝病病因復雜，除部分疾病外，早期影像學常缺乏特異性，一般容易被影像科醫生所忽略，晚期以肝硬化表現為主。

肝活檢是診斷肝纖維化的金標準。然而，肝活檢也有很大的局限性。活檢獲得的組織體積較小，由于取樣的偏差，可能無法全面地代表肝纖維化的分布[3]。并且觀察者經驗主觀依賴性也限制了該技術的廣泛、重復使用[4]。盡管穿刺活檢的風險較小，但出血并發癥發生率大約為0.3％，而連續性穿刺監測則使其風險性進一步增加[5]。雖然現已開發了一些無創的檢查手段，但是仍然缺乏對纖維化識別和分類的能力[6]。

彈性成像發明于1991年，是一種非侵入性，定量或定性評價軟組織彈性的一種技術[7]。與表淺器官相比，肝臟位置較深且位于肋下，肝臟的彈性成像操作較難。然而，已經開發了多種用于重復測量肝纖維化程度的超聲波彈性成像技術。從技術角度來看，共有兩種測量肝臟硬度的超聲彈性成像技術：剪切波彈性成像和實時組織彈性成像。本文綜述了超聲彈性成像在彌漫性肝病中的臨床應用。

1 彈性成像原理

目前超聲彈性成像技術分為壓迫性彈性成像（compression elastography or strain imaging）、剪切波彈性成像（shear wave elasticity imaging）及振動性彈性成像（vibration sonoelastography）[8]。壓迫性彈性成像的原理是通過外力壓迫致組織形變，用復合自相關方式計算組織發生形變后的相對硬度，并用彩色圖像顯示，通過計算彩色圖中各種顏色的比率間接反映組織硬度[9]。剪切波彈性成像技術通過剪切波檢測進行組織結構成像、定性，包括瞬時彈性成像技術及聲脈沖輻射力成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）技術。其中瞬時彈性成像技術于1999年由Catheline等學者報道[8]。其原理是用一個包含在超聲探頭上的振動器傳輸一個低頻的瞬時振動波（50 Hz）導致組織發生位移，然后由回波脈沖檢測縱向剪切波速度，算出組織的彈性模量[10]。聲脈沖輻射力成像技術是近期出現的無創評估組織硬度的技術。原理是用高強度、短暫、多次的聲脈沖對肝臟感興趣區域內的組織進行激勵，使目標區域組織產生剪切波傳播，通過檢測剪切波速度，間接反映該區域的彈性相關信息。振動性彈性成像的基本原理是發送一低振幅、低頻率的聲波（通常振幅lt;0.1 mm，頻率lt;1 kHz），讓其在組織內部傳播引起振動，然后用實時多普勒技術將組織的振動形式反映出來，較硬的組織如腫瘤振動的幅度較小[11]。

彈性成像技術是一種應用前景較好的技術。與CT（衰減值），磁共振成像（MR）（T1弛豫時間）和常規超聲（體積數據）相比，通過彈性成像測量獲取的組織的彈性模量可以更全面地對組織進行評估。彈性成像技術可以最大限度地區分不同類型的組織以及正常組織和病變組織[12]。彈性模量被定義為彈性變形期間應力-應變曲線的斜率。因此，較硬的組織具有較高的彈性模量。有許多彈性成像的方法，所有這些方法都包括三個基本步驟：激發，組織反應測量和機械參數估計[12]。

2 臨床應用

2.1 肝纖維化

關于超聲彈性成像測量肝臟硬度的研究已經有很多，大部分為瞬時彈性成像對于肝纖維化的診斷研究。文獻[13]關于慢性丙型肝炎患者的薈萃分析顯示，顯著纖維化（METAVIR的評分系統≥F2）cut-off估計值為7.71 kPa，其敏感性為72％，特異性為82％。在肝硬化（F4）的情況下，cut-off估計值為15.08 kPa，并且敏感性為84％，特異性為95％。文獻[14]包含40例研究的薈萃分析表明，對于顯著纖維化診斷總的敏感性和特異性分別為78％和80％，對于肝硬化則分別為83％和90％。另外，該薈萃分析表明，瞬時彈性成像可作為肝硬化篩選手段，但不能準確診斷纖維化的分級。雖然ARFI成像和SSI效果可媲美瞬時彈性成像，但是關于ARFI成像和SSI的臨床研究相對較少[15-16]。文獻[17]關于ARFI成像的薈萃分析表明，ARFI的平均診斷準確率為0.87（≥F2），0.93（≥F3），和0.93（F4）。對于實時彈性成像，使用彈性比率（肝內小靜脈與肝實質的比值）來代替肝臟硬度，并且該技術的診斷性能優于非侵入性的生化標志物檢測，包括天冬氨酸轉氨酶與血小板比率指數的比值（APRI）和Forns指數。

超聲彈性成像在HBV感染患者中的應用較少。Marcellin等[18]首次報道瞬時彈性成像在慢性乙型肝炎中診斷的準確性。雖然對慢性乙肝的纖維化分期相對較弱，總體診斷效果也次于慢性丙肝，但是瞬時彈性成像診斷的準確性尚可接受[19]。文獻[20]包含18項研究共2 772患者的薈萃分析報道了瞬時彈性成像對慢性乙肝肝臟纖維化分期的效果，對顯著纖維化、嚴重纖維化和肝硬化的平均診斷AUROC分別為0.859，0.887和0.929。與HCV相比，HBV患者肝硬化的cut-off值較低，這可能是大結節性肝硬化患者肝纖維化面積相對較小。與此相反，谷丙轉氨酶可導致纖維化分級過高，因此對慢性乙肝急性惡化的患者出現的肝硬化應持慎重態度[21]。

2.2 非酒精性脂肪肝

隨著近幾十年來代謝性疾病和肥胖的增加，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）代表了具有很重要的臨床意義的一類疾病。NAFLD的疾病譜很廣，包括從簡單的脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎。肝纖維化可以逐步發展成為肝硬化[22]。由于肥胖患者的皮下脂肪組織減弱了脈沖的傳播，彈性成像在肥胖患者中的應用比較困難。但是一種新的振動控制瞬時彈性成像設備的使用使得瞬時彈性成像得以推廣。這一設備可以計算新的控制衰減參數（CAP）。CAP作為一種無創操作可以正確地估計肝的脂肪變性[23]。研究表明，瞬時彈性成像可以對不同患者進行風險分層；如果肝臟硬度低于7.9 kPa，那么有97%的把握可以排除晚期肝纖維化；如果肝臟硬度高于9.6 kPa，晚期肝纖維化的可能性為72％，只有剩余患者（7.9～9.6 kPa）需要進行肝活檢，同時肝活檢患者的減少可以減少活檢并發癥的發生[24]。

2.3 門脈高壓

評估肝硬化患者門脈高壓的嚴重程度是肝臟硬度測量的另一個主要用途。門脈壓力增高是導致肝硬化進展的一個主要因素。肝靜脈導管下肝靜脈壓力梯度（HVPG）測量可以間接反映門脈壓力，有研究評價這種非創傷性測量肝硬度來評估門脈高壓手段的可行性[25-26]。這些研究的結果表明肝臟硬度與HVPG和門脈高壓并發癥可能密切相關。

2.4 肝移植

肝臟移植后，超聲彈性成像對于由慢性肝炎復發和急性排斥反應導致的肝纖維化的診斷是非常有用的。文獻[27]系統評價比較了超聲彈性成像和肝活檢對復發的HCV導致的肝纖維化檢測結果，表明瞬時彈性成像對顯著纖維化（F2）的診斷準確性較高，敏感性和特異性都可以達到83％。此外，對于肝硬化的診斷敏感性和特異性則分別為98％和84％。肝移植后急性細胞排斥反應也可以增加肝臟硬度。但是，由于肝臟移植4周內可能發生缺血或再灌注損傷，因此無明顯的排斥反應時肝硬度也可以增加。這一過程反過來又會導致一過性的肝細胞空泡變性和肝內膽管膽汁淤積與炎癥，可在2～3周內恢復，無需特殊治療。因此，超聲彈性成像可用于肝臟移植后4周的隨訪[28]。

3 超聲彈性成像的優勢與不足

超聲彈性成像面臨的最大問題是重復性。已有關于這一問題的一些研究。同時由于超聲彈性成像結果與操作者的水平有很大關系，許多研究者都提出了超聲彈性成像的重復測量局限性。瞬時彈性成像是一個高度可重復的，較易掌握的技術。瞬時彈性成像測量肝臟硬度不需要學習曲線，即使是初學者也可以在簡單的訓練后，獲得可靠的結果[29]。但是，因為肝臟硬度的測量受很多方面的影響，例如脂肪變性，肥胖，低度肝纖維化，肝細胞壞死性炎癥，膽汁淤積以及高中心靜脈壓等[30-33]，所以使用瞬時彈性成像替代肝活檢測量肝硬度時應謹慎。ARFI的整體重復性同樣較高。但是，女性，高體重指數，腹水和較輕的肝病（非肝硬化患者）可能不利于ARFI重復[34]。

盡管存在上述的問題，超聲彈性成像有許多優勢。最重要的一點是具有超聲檢查的共性即操作方便。超聲彈性成像具有快捷，易于使用并且便攜的特點，因此可以在患者床旁進行。同樣地，因為沒有電離輻射，超聲彈性成像是比較安全的，即使是對于反復接受超聲檢查的患者也同樣安全。并且，超聲彈性成像相對于MR比較便宜[35]。超聲彈性成像在將來最重要的作用是可以大量獲取并積累臨床數據，但是目前這些數據大部分還只是與瞬時彈性成像相關。

總之，超聲彈性成像對于肝纖維化診斷非常有用并且對于CLD并發癥的評估和檢測非常方便。同時應建立超聲彈性成像測量肝臟硬度的標準化方法和提高超聲彈性成像的測量技術。

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