醛固酮水平與心血管疾病研究進展

【摘要】 原發性醛固酮增多癥是繼發性高血壓的常見病因，在原發性高血壓、心力衰竭、心律失常、冠心病等心血管疾病患者中醛固酮水平同樣升高。本文通過綜述醛固酮在高血壓、心力衰竭、心律失常、冠心病、阻塞性睡眠呼吸暫停、糖尿病、卒中、腎功能不全等疾病中的作用機制，探討醛固酮水平對心血管系統的影響及臨床價值，推斷醛固酮受體拮抗劑通過降低醛固酮水平有望對上述疾病的治療提供幫助。

【關鍵詞】 醛固酮 腎素-血管緊張素 心血管疾病

Research Progress of Aldosterone Level and Cardiovascular Disease/MA Huiyuan， WANG Nan， YANG Lixia. //Medical Innovation of China， 2023， 20（22）： -180

[Abstract] Primary aldosteronism is a common cause of secondary hypertension. Aldosterone levels are also increased in patients with primary hypertension， heart failure， arrhythmia， coronary heart disease and other cardiovascular diseases. This article reviews the mechanism of aldosterone in hypertension， heart failure， arrhythmia， coronary heart disease， obstructive sleep apnea， diabetes， stroke， renal insufficiency and other diseases， discusses the effect of aldosterone level on cardiovascular system and its clinical value， and infers that aldosterone receptor antagonists may help the treatment of these diseases by reducing aldosterone level.

[Key words] Aldosterone Renin-angiotensin Cardiovascular disease

First-author's address： Gansu Provincial People's Hospital， Lanzhou 730000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.22.042

心血管系統疾病是全球引發致死和致殘率最高的疾病，在我國心血管疾病的死亡率居首位，其中高血壓是首要、可干預的心血管疾病[1]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），通過調節血容量和外周阻力使血壓、水和電解質處于平衡狀態，使機體內環境維持穩態，參與高血壓的發生發展[2]。原發性醛固酮增多癥（PA）是繼發性高血壓，以醛固酮水平升高為特征。而醛固酮水平也會影響原發性高血壓患者的血壓水平，并使腦卒中、腎功能等高血壓引起的靶器官的損害程度加重，亦會導致其他心血管疾病如心力衰竭、心律失常、冠心病等，亦可引起糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，其對心血管疾病亦有顯著影響。

1 醛固酮與高血壓

RAAS參與正常血壓的調節，在病理因素下，RAAS激活，血壓升高[3]。高醛固酮水平會促進心肌肥厚、心力衰竭和腎功能受損的發生發展。同時，在心臟、腦、腎臟組織及血管壁上也存在RAAS，尤其是在大動脈，其激活都會進一步引起血壓的升高，同時也參與了高血壓引發的靶器官損害[4]。

1.1 原發性醛固酮增多癥

醛固酮與腎素活性的比值（ARR）較醛固酮水平有更好的可重復性，因此ARR作為醛固酮活性異常的指標，能更好地反映高血壓的發生及發展[5]。ARR異常升高用于篩查PA，PA是腎上腺皮質病變致醛固酮過多分泌，引起潴鈉排鉀、容量負荷增加，表現為高血壓、低血鉀、低腎素和高醛固酮，是繼發性高血壓最常見的原因。以往認為PA為少見病，導致許多PA患者出現主動脈夾層、嚴重心律失常、腎功能衰竭、腦卒中等高血壓的嚴重并發癥時才就診。近年來隨著對PA的深入研究及規范化的診療技術，使更多的PA患者得以及早診治。國外報道，在1、2、3級高血壓中PA的患病率分別為1.9%、8.02%和13.2%，在難治性高血壓中，PA的患病率可高達17%～23%[6]。Akasaka等[7]用腎上腺靜脈采血（AVS），在女性、老年以及年輕男性高血壓患者中可檢出單側PA，在伴有肥胖的年輕高血壓患者中，多存在雙側PA。Gershuni等[8]發現經AVS確診的419例PA患者中，肥胖占35%，其中又以男性、年輕和需要口服降壓藥者居多；并且肥胖會影響對手術有良好治療效果的小腺瘤的影像學檢出率。薈萃分析提示，PA與原發性高血壓相比較，其增加腦卒中、冠脈疾病、房顫及心力衰竭的患病風險分別為2.58、1.77、3.52及2.05倍，增加左心室肥厚、代謝綜合征及糖尿病的風險分別為2.29、1.53及1.33倍[9]。亦有研究發現，PA還可引起骨代謝病[10]，并使大動脈鈣化的風險增加[11]。

1.2 原發性高血壓

原發性高血壓是生理、遺傳與各種致病因素共同作用的結果。RAAS激活是原發性高血壓的重要致病因素[12]。研究發現，腎素、血管緊張素Ⅱ及醛固酮這些與RAAS相關的實驗室檢測指標，不僅可用于PA、腎上腺皮質功能亢進等繼發性高血壓的診斷，在原發性高血壓患者中，這些標志物水平也表達異常[13]。腎素、血管緊張素、醛固酮可引起血管內皮細胞增殖，參與高血壓動脈病變的發生發展，因此在高血壓的診斷、治療中RAAS具有重要價值[14]。研究顯示，原發性高血壓患者的收縮壓水平和舒張壓水平均與血漿腎素活性、醛固酮水平呈正相關[13，15]。這是由于高血壓患者的RAAS處于持續激活狀態，血中血管緊張素和醛固酮濃度增高，增加了腎小管對鈉離子的重吸收，引起水鈉潴留，血容量增加，導致血壓水平進一步增高[16]。同時持續的高血壓和低滲狀態會降低腎素濃度，表現為低腎素型高血壓[17]。而高水平的醛固酮可誘導炎癥反應和氧化應激，造成血管內皮損傷，從而引起心肌和腎臟的纖維化及血管重構，使心血管疾病的發病率和死亡率顯著增加[18]。

2 醛固酮與心力衰竭

心力衰竭是心臟疾病的終末階段和最主要的死亡原因。慢性心力衰竭時，RAAS激活，導致鈉水潴留，血容量升高，加速血管與左心室重塑，外周阻力增加，使心力衰竭進行性加重[19]。醛固酮分泌自腎上腺皮質球狀帶細胞，其分泌受腎素-血管緊張素、血鉀、血鈉水平的影響[20]，并調節腎臟對鈉離子的重吸收，維持水鹽平衡[21]。當發生心衰時，醛固酮的分泌迅速增加，血漿醛固酮水平升高會刺激血管緊張素不斷分泌，導致心肌纖維化、心室重塑，從而使心力衰竭患者病情進行性加重[22]。醛固酮水平在慢性心衰患者中明顯升高，提示醛固酮參與了慢性心衰的發生發展[23]。醛固酮受體拮抗劑螺內酯，競爭性抑制醛固酮，阻斷醛固酮與其受體結合，抑制遠曲小管對鈉的重吸收，減少鉀的分泌，起到排鈉、保鉀、利尿的作用[24-25]。研究顯示，在LVEF為45%～50%的心力衰竭患者中，螺內酯可降低心源性死亡、心臟驟停和再住院的發生風險，提示螺內酯可能降低HFmrEF患者的不良心血管事件發生率[26]。臨床研究提示，慢性心力衰竭患者經治療后血漿醛固酮水平降低，心衰病情緩解[27]。康復運動亦可降低血漿醛固酮水平，提示康復運動有助于慢性心力衰竭的治療[28]。

3 醛固酮與心律失常

醛固酮通過生長因子作用、心率變異、延長QT間期、心肌纖維化、低血鉀、CX43蛋白表達等幾方面引起心律失常[29]。醛固酮可引起心肌纖維化，其作用獨立于血壓水平，通過改變心房肌結構誘發房顫，病生學角度表現為心房的結構重構和電重構[30]。另有研究顯示，PA患者中房顫的患病風險和發病率均高，腎上腺切除術可降低PA患者新發房顫的風險[31]，提示醛固酮參與了房顫的發生發展。醛固酮受體拮抗劑通過增強血管緊張素Ⅱ的作用、上調鹽皮質激素受體、參與氧化應激誘導血管損傷和血管炎癥反應等方面防止心房肌纖維化，有助于房顫的治療[32]。Takemoto等[33]通過對綿羊模型研究發現，醛固酮受體拮抗劑依普利酮可使心房擴張和心肌的纖維化減輕，從而減輕房顫負荷，但不改變房顫的電重構及持續狀態。另有研究，醛固酮受體拮抗劑可顯著降低初發和復發房顫的發生率，但不降低房顫射頻消融術后的復發率[34]。楊文武等[35]研究顯示，術前血清醛固酮水平是預測持續性房顫射頻消融術后復發的獨立因素。

4 醛固酮與冠心病

醛固酮屬于類固醇激素，可增加動脈粥樣硬化的風險。李華等[36]的研究顯示在急性心肌梗死（AMI）患者中，醛固酮水平明顯升高。AMI時，RAAS激活促進醛固酮分泌，導致水鈉潴留、血壓升高，血管壁纖維化，心肌和血管重構，并調節梗死相關動脈和心肌的結構和張力，進而進一步激活RAAS。有研究將AMI后血漿醛固酮水平增高作為心肌梗死后全因病死率、再梗及心衰等不良臨床事件的獨立預測因子[37]。亦有研究，高醛固酮水平的AMI患者，冠脈病變較重，左室重構出現較早[38]。綜上，在AMI的進展中醛固酮起著重要作用，AMI患者高醛固酮提示預后不良，醛固酮受體拮抗劑可改善心梗患者的預后。醛固酮水平與冠狀動脈粥樣硬化和全因死亡率呈正相關，尤其是當腎素被抑制時，即使在參考范圍內的醛固酮水平對于心血管系統和整體健康也有重要意義[39]。

5 醛固酮與阻塞性睡眠呼吸暫停

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSAS）與高血壓、冠心病、心律失常、認知功能障礙、糖尿病等疾病密切相關，并可引發心力衰竭、缺血性心臟病和腦血管病[40]。OSAS與高血壓患者的血壓水平呈正相關[41]，夜間低氧狀態使夜間血壓波動，引起靶器官損害[42]。醛固酮水平與高血壓、OSAS相互影響[43]。OSAS的嚴重程度正相關于RASS水平，尤其是醛固酮水平，在原有降壓藥物基礎上加用醛固酮受體拮抗劑，患者的血壓和OSAS的嚴重程度均有下降[44]。

6 醛固酮與糖尿病

PA可引起糖代謝、胰島素分泌及胰島素敏感性異常，與糖尿病的發生發展密切相關，更顯著增加了心腦血管事件的發生率[45]。PA患者糖代謝異常認為與低鉀及高醛固酮引起的胰島功能障礙和胰島素抵抗有關[46]。一項前瞻性研究結果顯示，PA患者行腎上腺切除術后發生糖尿病的風險顯著低于原發性高血壓患者[47]。醛固酮是RAAS的主要成分，高血壓患者RAAS激活，醛固酮增高，空腹血糖增高，增加糖尿病的患病風險[48]。在醛固酮合成酶缺乏鼠中，醛固酮可直接減少胰島素分泌，相同的實驗結果在鼠胰島細胞和克隆的β細胞MIN6細胞系中均得到證實[49]。高醛固酮可影響胰島素分泌，干擾糖代謝，參與胰島素抵抗[50]。研究發現，在合并糖尿病的高血壓患者中，胰島β細胞功能指數與醛固酮水平呈負相關[51]，提示在合并高血壓的糖尿病患者中，醛固酮水平可能與胰島素抵抗有關[45]。

7 醛固酮與卒中

RAAS激活時血壓升高，血管壁硬化，管腔直徑減小，導致腦血管重塑，影響腦血管舒張，引發腦卒中[52]。臨床試驗證實醛固酮水平與腦血管病的發病率呈正相關[53]，醛固酮水平是腦血管病發生、發展的獨立危險因素[54]，使血管壁增厚、血管纖維化、炎癥反應、氧化應激、內皮功能損傷、血管收縮、動脈硬化、血管重塑等。血管纖維化可促進微血管瘤的形成，使腦血管破裂風險增加[55]。腦動脈內皮細胞中鹽皮質激素受體表達獨立于醛固酮的升壓作用，通過增加循環中醛固酮水平促進氧化物的生成；內皮細胞鹽皮質激素也可調節大腦中醛固酮介導的炎癥因子的表達。因此高醛固酮水平可引起腦循環和其他血管床的氧化應激、炎癥及內皮功能紊亂，使發生腦卒中的風險增加[56]。

8 醛固酮與腎功能

有學者通過動物實驗指出，醛固酮與高血壓的發生發展相關，并會對腎臟造成不可逆的損害[57]。大量的醛固酮的分泌導致水鈉潴留，不利于正常血壓和細胞外液的正常循環，從而導致外周阻力增加，加重腎臟負擔。葉揚梅等[58]的研究結果顯示，血漿醛固酮水平越高，腎性高血壓患者的腎功能相關指標及血壓越高，這與Conway等[59]的報道結果一致。

9 小結

心血管疾病具有高致死致殘率。醛固酮作為檢測心血管損害的重要指標之一，越來越受到重視。它除調節水鹽代謝平衡和血容量外，還參與器官的纖維化及結構重塑，參與多種疾病的發生發展。在臨床中應加強心血管疾病患者醛固酮水平的檢測，判斷其與相關疾病的相關性及危害，醛固酮受體拮抗劑如螺內酯，在這些相關疾病的臨床治療中有望阻礙疾病的進展，改善預后，具有重要意義。

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