血鎂在慢性腎臟病及其心血管并發癥中的研究進展

摘要 綜述血鎂在慢性腎臟?。–KD）及其心血管并發癥發生發展中的研究進展。CKD病人可出現水電解質代謝異常、酸堿失衡、心血管疾病等并發癥，嚴重侵害人類健康。鎂是人體內的必需元素之一，其在多種生理過程中發揮重要作用；血清鎂水平的失調在CKD病人中較常見，且血鎂水平與血管鈣化、高血壓、心力衰竭等疾病的發生發展有一定的相關性。

關鍵詞 慢性腎臟??；血鎂；心血管并發癥；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.15.017

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是指各種原因引起的腎臟結構與功能障礙≥3個月或不明原因的腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降［＜60 mL/（min·1.73 m2）］≥3個月，按病情嚴重程度分為1～5期。CKD造成的腎臟不可逆損傷最終可發展為終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD），病人需行血液透析、腹膜透析等腎臟替代治療維持生命，給病人的經濟及生活帶來了沉重的負擔［1］。CKD經常與心血管疾病相互關聯，中國腎臟病網的年度報告指出，CKD病人心力衰竭（heart failure，HF）與急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患病率日漸上升［2］。在接受血液透析的ESRD病人中，有＞50%的病人有心血管疾病，血液透析病人因心血管事件而死亡的相對風險比一般人群高20倍，

且冠心病和心室肥厚的患病率分別為40%和70%，而正常人群的發病率約為10%和5%［3］。近年來，血鎂在CKD中的作用逐漸引起了關注，針對血鎂水平的調控可能在CKD及其心血管并發癥的治療上有很大潛力。

1 血鎂的生理概況

鎂離子是人體內300多種酶促反應的輔助因子，為人體內含量排名第4位的陽離子，涉及三磷酸腺苷（ATP）的生成，DNA與RNA二級結構的穩定，鉀、鈣等離子的跨膜轉運，心臟節律等生理過程［4］。鎂離子在人體內廣泛存在，大部分鎂離子儲存在骨骼（50%～60%）、肌肉（20%～30%）和其他軟組織（20%）中，鎂離子在細胞外液中的含量約為1%，其中血清鎂僅占全身鎂離子的0.3%，血清鎂的正常值為0.74～1.00 mmol/L，男性略高于女性［5］。

鎂離子在體內的平衡與飲食攝入、骨骼吸收和釋放、細胞內外交換以及腎臟排泄有關。人體內的鎂離子主要來自綠色蔬菜、谷物、豆制品，大部分通過小腸在遠端空腸和回腸被吸收［6］。在正常飲食條件下，攝入的鎂離子約30%被人體吸收，其余通過糞便排出，但如果鎂攝入量下降，鎂離子吸收率會增加，最高約為80%［7］。研究表明，鎂在腸道的吸收受維生素D及鈣離子水平的影響，其可促進腸道對鎂的吸收［8］。腎臟對于維持正常的血清鎂濃度至關重要，血清中非蛋白質結合的鎂（占血鎂含量的70%～80%）在腎小球被過濾，90%～95%過濾后的鎂被重吸收，其中約60%的鎂在髓袢升支粗段被重吸收，而約10%的鎂在遠曲小管被重吸收，且遠曲小管對于鎂的重吸收受雌激素及表皮生長因子的影響［9］。腎臟可以通過改變重吸收穩定血鎂含量，同時腎臟的濾過及重吸收也受到攝入鎂元素動態變化的影響，在攝入量高的情況下，腎臟可增加尿鎂的排出以平衡血鎂含量。

2 CKD對血鎂的影響

在CKD的1～3期時，鎂排泄分數的增加可補償GFR下降導致的鎂離子代謝紊亂，從而使血清鎂濃度可以在飲食攝入量不變的情況下長期維持在正常范圍內；在CKD的4期或5期時，隨著腎臟重吸收能力的降低及濾過功能的惡化，鎂排泄分數的補償性升高不足以平衡血清鎂的增加，隨即會引發高鎂血癥的發生［10］。

部分CKD及ESRD病人也存在著低鎂血癥的情況，這與飲食攝入減少、噻嗪類利尿劑的使用、質子泵抑制劑及透析液鎂離子濃度等因素相關。研究顯示，與健康個體相比，CKD病人腸道對鎂的吸收效率較差，這可能與CKD病人缺乏二羥基維生素D3有關［7］。目前，臨床上質子泵抑制劑在CKD病人中的應用較為普遍，Hughes等［11］研究顯示，在非透析CKD病人中，使用質子泵抑制劑的病人血鎂含量明顯低于使用非質子泵抑制劑的病人。質子泵抑制劑對于血鎂的調控作用可能是由于藥物引起腸道內pH升高，對瞬時受體電位陽離子通道M6（TRPM6）及瞬時受體電位陽離子通道M7（TRPM7）對鎂離子的轉運造成抑制，從而使腸道吸收鎂的效率下降［12］。透析液中的鎂含量對腹膜透析與血液透析病人血清鎂離子水平存在一定影響，透析時鎂離子的移動取決于透析膜兩側鎂離子濃度差和血清內陰離子蛋白（如清蛋白）水平，因陰離子蛋白可阻礙鎂離子向透析膜另一側移動［13］。因此，當病人使用低鎂離子透析液同時合并有低清蛋白血癥時，低鎂血癥的發生率也會升高，適當調節透析液中鎂離子的濃度可幫助穩定病人血清鎂離子水平。

3 血鎂水平對CKD發展的影響

CKD的發生發展與促炎因子水平及氧化應激等因素相關，而鎂離子具有抗氧化劑的作用［14］。研究顯示，鎂離子可促進機體內過氧化氫的催化與排出，降低脂質過氧化水平，抑制氧化應激，其還可以抑制活性氧誘導下的細胞凋亡過程，減輕CKD病人遠曲小管的壞死［15］。糖尿病是CKD常見病因之一，研究顯示，補充血鎂可改善2型糖尿病病人的胰島素療效，并且能延緩糖尿病腎病的進展，主要體現在病人的蛋白尿及血清肌酐值的減少［16］。一項回顧性研究顯示，低鎂血癥與糖尿病腎病病人向ESRD的進展顯著相關且有獨立預測價值［17］。因此，可認為血鎂對于腎臟有一定的保護作用。

4 血鎂水平對CKD心血管并發癥的影響

研究表明，在CKD病人，特別是CKD并發心血管疾病的病人中，較高的血鎂濃度（正常或略高于正常范圍）與更高的生存率相關［18］。血鎂水平可以從多個方面影響CKD病人的心血管功能。

4.1 心力衰竭

心力衰竭在CKD病人中的存在較為普遍，心室重構與充血性心力衰竭為CKD病人心血管死亡結局的常見原因之一［19］。電解質紊亂尤其是鎂離子的失衡對于心力衰竭的影響越來越受到臨床的關注，既往有研究發現，血清鎂離子水平與心力衰竭的發生率呈負相關，補充血鎂可在一定程度上改善血清鎂，降低病人的心力衰竭情況［20］。在對血液透析病人的橫斷面研究中，血清鎂降低與較高的左心室質量指數有一定的相關性［21］。一項前瞻性研究顯示，在CKD 1～3期的糖尿病腎病病人中，血鎂水平與左心室質量指數和脈壓差呈負相關［22］。鎂離子對于心力衰竭的影響可涉及心室重構、心肌細胞興奮-收縮耦聯的機制，血鎂濃度的增加可抑制成纖維細胞的增殖，從而對心肌細胞外基質成分生成產生抑制，進一步抑制心室重構［23］。血鎂缺乏可以通過影響興奮-收縮耦聯導致心室舒張期肌質網中鈣離子的持續釋放，刺激心室舒張期肌細胞產生不正常的收縮，從而導致舒張期心力衰竭，相反，血鎂過高對L型鈣通道的抑制也可能通過抑制心肌細胞收縮來影響心室功能［18］?；谏鲜鰴C制，低鎂血癥可能會通過干擾心肌舒張期的松弛過程，進而降低心肌的收縮力。由此可見，低鎂血癥可增加CKD病人發生心力衰竭的風險，臨床上需盡量避免病人低鎂血癥的發生，保護病人的心臟結構與功能。

4.2 血壓升高

高血壓為CKD的最常見心血管并發癥。血壓通常隨著腎功能的下降而升高，血壓的持續升高同樣會加速CKD的進展，CKD向ESRD的惡化過程也與CKD病人的血壓控制水平密切相關［24］。血清鎂離子在CKD病人并發高血壓中發揮一定的調控作用。鎂離子對動脈壁血管平滑肌細胞收縮力及血管內皮功能都有著一定的影響，進而影響血管的收縮與舒張，造成血壓的變化［25］。動物實驗結果顯示，在血管平滑肌細胞中，鎂離子通過L型鈣通道抑制鈣的流入，從而降低血管張力、降低血壓；在血管內皮水平，鎂離子可促進乙酰膽堿誘導的血管擴張過程，并且此作用可隨著血鎂濃度的提升而增強［26］。一項針對血液透析病人的回顧性研究發現，隨著病人透析液鎂離子濃度的升高（0.50～1.00 mmol/L），透析時低血壓的發生率也隨之下降；而另一項對照試驗表明，血液透析時透析液鎂離子濃度對外周血管阻力無明顯影響［27］。推測血液透析時透析液鎂離子濃度對于血壓的影響并非是對外周血管阻力的影響而導致的，不排除是通過調節心肌收縮實現的血壓變化。

4.3 心律失常

在CKD病人中，尤其是維持性血液透析的病人，存在多種導致心律失常的致病因素，包括鉀離子與鈣離子紊亂、不穩定的血流動力學、代謝性堿中毒等［28］。鎂與CKD病人并發心律失常也有著一定關聯。鎂在建立和維持靜息跨膜電位方面發揮著重要作用，是Na＋-K＋-ATP酶的關鍵輔助因子，低血鎂會導致Na＋-K＋-ATP酶活性降低，進而降低細胞內鉀濃度，使靜息膜電位更接近閾值電位，促進心肌細胞過度興奮，增加發生心律失常的風險［18］；鎂也參與動作電位過程中L型鈣通道等的調節，細胞內鎂離子濃度的增加會降低內向鈣電流，并加速L型鈣通道的電壓門控失活，在低鎂條件下，L型鈣通道的電壓門控失活發生得更慢，因此，低鎂血癥會延長心肌細胞去極化時間，使心律失常的發生率升高［29］。研究顯示，長期輕度和中度的低鎂血癥與心房顫動的發生呈正相關，口服氯化鎂可在一定程度上降低心房顫動的發生率［30］。術前靜脈輸注鎂離子抑制劑也可預防心臟術后心房顫動的發生［31］。另外，臨床試驗也提示，補充鎂離子也可以預防與緩解尖端扭轉室性心動過速與室上性心動過速［32］。對于血液透析病人的一項調查研究顯示，透析液鎂離子濃度低導致的血鎂下降與室性心律失常的發生次數增加有關，且血清鎂離子濃度的降低會導致心律失常猝死的概率升高［33］。因此，鎂離子對于心律失常的發生及死亡風險有一定的降低作用，對CKD病人血鎂的調控及血液透析病人透析液鎂離子濃度的掌握可在一定程度上保護病人的心臟節律。

4.4 血管硬化

血管硬化是CKD病人的重要病理生理過程，其與病人心血管系統負擔的增加有關。導致CKD病人血管鈣化的分子機制是一個動態且復雜的過程，氧化應激、炎癥、電解質紊亂是導致CKD病人發生血管硬化的重要危險因素，ESRD病人的尿毒癥毒素（晚期糖基化終產物、硫酸吲哚酚）、營養不良、高同型半胱氨酸血癥及貧血也能直接增進病人的血管硬化進程［34-35］。血管硬化可增加CKD的發病率和死亡率，研究表明，血管鈣化傾向的評分是CKD病人死亡率的預測指標［36］。血鎂水平在臨床上已被證實與血管硬化進程有關，較低的血鎂可引起較高的血管硬化發生率。臨床試驗表明，血鎂可以從不同角度抑制血管硬化：1）血鎂作為鈣離子通道的拮抗劑，可以阻礙鈣離子通過L型鈣通道進入血管平滑肌細胞，抑制血管平滑肌細胞的轉分化過程；2）血鎂可以防止細胞外基質中羥基磷灰石的形成，避免血管平滑肌細胞發生鈣化；3）鎂可以減少血管平滑肌細胞在鈣化條件下的凋亡，并且可以刺激其增殖［37-38］。對腹膜透析病人的橫斷面研究顯示，通過腰椎外側X線片評估的腹主動脈鈣化評分與血鎂水平呈負相關［39］。對血液透析病人的一項回顧性分析顯示，較低的血鎂濃度與腹部CT顯示下的較高主動脈鈣化指數相關［40］。在另一項CKD非透析病人的橫斷面研究中，血鎂濃度與冠狀動脈鈣化密度呈負相關［41］。因此，補充鎂離子可能對于CKD病人的血管功能預測有著一定的臨床價值。

5 小 結

CKD病人的鎂代謝異常發生率較高，血鎂水平的升高與降低對機體造成的影響在臨床上受到越來越廣泛的關注。心力衰竭、高血壓、心律失常、血管硬化等并發癥與CKD病人的死亡及預后密切相關，這些因素都或多或少受到血鎂水平的影響。因此，在臨床范圍內對于血鎂水平的關注和調節對CKD及其心血管并發癥的治療有一定的輔助作用。然而，目前臨床上對于血鎂在CKD的應用研究仍然有限，仍需更多的研究闡明血鎂與CKD及心血管并發癥之間的關系，從而進行個體化治療，提高病人的生存率及生存質量。

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（收稿日期：2022-05-11）

（本文編輯鄒麗）

通訊作者 張紫媛，E-mail：ziye_402@163.com

引用信息 趙飛帆，張紫媛，方敬愛.血鎂在慢性腎臟病及其心血管并發癥中的研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，202 21（15）：2803-2806.