他汀類藥物降低hs-CRP療效的網(wǎng)狀Meta分析

摘要 目的：采用網(wǎng)狀Meta分析系統(tǒng)評價他汀類藥物降低超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的療效。方法：計算機檢索檢索EMbase、PubMed、the Cochrane Library自建庫至2021年5月31日且干預(yù)措施為不同他汀類藥物、結(jié)局指標涉及hs-CRP水平變化的隨機對照試驗（RCTs）。再采用Stata 15.1軟件進行網(wǎng)狀Meta分析。結(jié)果：共納入20項RCTs，涉及病人1 467例，涉及5種他汀類藥物。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：阿托伐他?。跾MD＝－0.89，95%CI（－1.56，－0.23）］、瑞舒伐他?。跾MD＝－1.85，95%CI（－2.67，－1.03）］、辛伐他汀［SMD＝－1.68，95%CI（－2.85，－0.52）］降低hs-CRP的療效強于安慰劑，瑞舒伐他汀［SMD＝－0.95，95%CI（－1.86，－0.05）］降低hs-CRP的療效強于阿托伐他汀，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。累積概率排序曲線下面積（SUCRA）概率排序結(jié)果顯示，不同他汀類藥物降低hs-CRP的療效強弱依次為：瑞舒伐他汀（83.1%）＞辛伐他汀（75.6%）＞匹伐他汀（64.5%）＞阿托伐他?。?2.7%）＞氟伐他?。?8.1%）＞安慰劑（6.0%）。結(jié)論：就降低炎性細胞因子hs-CRP而言，瑞舒伐他汀療效最強，辛伐他汀次之。由于納入研究的數(shù)量較少、樣本量較小，仍需高質(zhì)量的研究對本研究結(jié)果加以驗證。

關(guān)鍵詞 他汀類藥物；超敏C反應(yīng)蛋白；隨機對照試驗；網(wǎng)狀Meta分析

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.15.034

他汀類藥物由于其顯著的降脂作用可有效減少動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的發(fā)生和復(fù)發(fā)［1］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，除降脂作用外，他汀類藥物還具有改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗血栓、穩(wěn)定斑塊等多種效應(yīng)［2］。其抗炎效應(yīng)不僅是發(fā)揮動脈粥樣硬化保護作用的重要組成部分，同時還使其成為許多系統(tǒng)性炎癥疾病的免疫調(diào)節(jié)劑［3-4］。作為區(qū)分低水平炎癥狀態(tài)的靈敏指標，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）已成為衡量炎癥的非特異性標志物和心血管事件的獨立預(yù)測因子，與動脈粥樣硬化疾病、心房顫動、充血性心力衰竭等疾病的預(yù)后密切相關(guān)［5］。常見的他汀類藥物共7種，其分子結(jié)構(gòu)不同，理化性質(zhì)、代謝途徑、臨床療效存在差異［6］。因此，了解哪種他汀類藥物在降低hs-CRP方面更具優(yōu)勢，以最大程度地發(fā)揮其抗炎作用，對臨床醫(yī)生為病人制訂合理而個性化的用藥方案是必要的。

由于傳統(tǒng)的Meta分析僅能開展他汀類藥物降低hs-CRP的單一或兩種藥物之間的比較，而網(wǎng)狀Meta分析作為新興的統(tǒng)計方法可整合多種他汀類藥物間的相互比較進行定量化的統(tǒng)計分析。故本研究采用網(wǎng)狀Meta分析的方法，對他汀類藥物的抗炎療效進行系統(tǒng)評價，以期為臨床決策提供合理依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準1.1.1 納入標準

研究類型：臨床隨機對照試驗（RCT），不限語種。研究對象：研究中使用他汀類藥物的受試者及其對照措施為另1種他汀類藥物或安慰劑的受試者，對疾病不作限制。干預(yù)措施：試驗組干預(yù)措施至少為以下7種他汀類藥物中的1種即阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他?。粚φ战M用藥則為不同于試驗組的另1種他汀類藥物或安慰劑。結(jié)局指標：炎性細胞因子hs-CRP對比于基線的水平變化值（Δhs-CRP）。療程：治療時間≥7 d。

1.1.2 排除標準

非RCT研究；重復(fù)發(fā)表文獻；動物實驗；結(jié)局指標不包括hs-CRP的研究或經(jīng)提取、轉(zhuǎn)換無法獲得最終所需數(shù)據(jù)的研究；療程＜7 d的研究。

1.2 檢索策略

檢索EMbase、PubMed、the Cochrane Library自建庫至2021年5月31日且干預(yù)措施為不同他汀類藥物、結(jié)局指標涉及hs-CRP水平變化的RCTs。英文檢索詞為：hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors，lovastatin，simvastatin，atorvastatin，pravastatin，rosuvastatin calcium，pitavastatin，fluvastatin，high sensitivity C-reactive protein，randomized controlled trial等。運用運算符“OR”或“AND”對以上檢索詞進行組合。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2名研究者在文獻管理軟件EndNote X9中對檢索收集的文獻進行獨立篩選。首先排除重復(fù)文獻，其次根據(jù)納入與排除標準初步閱讀題目與摘要排除部分文獻，再次閱讀全文確定所需文獻，最后進行資料提取及交叉核對。如有必要，聯(lián)系原作者獲取所需信息。如有分歧，與第3名研究者商議達成共識。提取資料包括：文獻作者、發(fā)表年份、研究地點、研究對象、年齡、療程、例數(shù)、干預(yù)措施、Δhs-CRP。

1.4 質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的RCT質(zhì)量評價標準進行評判，該評價標準包括：隨機方法、分配隱藏、盲法（受試者、研究者和結(jié)局測量者）、結(jié)局數(shù)據(jù)完整、選擇性報告結(jié)果和其他偏倚風險［7］。對納入研究針對以上條目進行低偏倚風險、高偏倚風險或不明確風險的判定。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用RevMan 5.4軟件進行文獻偏倚風險評價。采用Stata 15.1軟件進行統(tǒng)計分析，繪制網(wǎng)狀圖；當閉合環(huán)路存在時，行不一致性檢驗分析；以累積概率排序曲線下面積（SUCRA）值的高低評價他汀類藥物抗炎作用的優(yōu)劣性，SUCRA值越高，療效越強；用漏斗圖評價是否存在發(fā)表偏倚及小樣本效應(yīng)。由于Δhs-CRP屬于計量資料，選用標準化均方差（SMD）為合并效應(yīng)量，用效應(yīng)值及95%置信區(qū)間（95%CI）表示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選及結(jié)果

經(jīng)檢索共獲得文獻4 358篇，最終納入文獻20篇［8-27］，其中1篇為三臂試驗，其余為雙臂試驗。文獻篩選流程見圖1。

2.2 文獻基本特征

本研究共納入20項RCTs研究，涉及受試者1 467例，5種他汀類藥物，結(jié)局指標以Δhs-CRP進行提取。文獻基本特征見表1。

2.3 網(wǎng)狀證據(jù)圖

以hs-CRP作為結(jié)局指標時，不同他汀類藥物之間網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖2。

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果顯示：阿托伐他?。跾MD＝－0.89，95%CI（－1.56，－0.23）］、瑞舒伐他?。跾MD＝－1.85，95%CI（－2.67，－1.03）］、辛伐他?。跾MD＝－1.68，95%CI（－2.85，－0.52）］降低hs-CRP的療效強于安慰劑，瑞舒伐他?。跾MD＝－0.95，95%CI（－1.86，－0.05）］降低hs-CRP的療效強于阿托伐他汀，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見圖3。2.4.2 藥物療效排序

SUCRA概率排序結(jié)果顯示，不同他汀類藥物降低hs-CRP的療效強弱依次為瑞舒伐他?。?3.1%）＞辛伐他?。?5.6%）＞匹伐他?。?4.5%）＞阿托伐他?。?2.7%）＞氟伐他汀（28.1%）＞安慰劑（6.0%）。詳見圖4。

2.4.3 不一致性檢驗

不一致性分析結(jié)果顯示，Loop（Pla-Ato-Sim）、Loop（Pla-Ros-Sim）、Loop（Ato-Ros-Sim）、Loop（Pla-Ato-Ros）的不一致性因子IF的95%CI均包含0，說明各研究間一致性良好。

2.4.4 發(fā)表偏倚分析

漏斗圖提示納入研究左右對稱性差，且部分研究偏離較遠，提示可能存在小樣本、低質(zhì)量研究，可能存在發(fā)表偏倚風險。

3 討 論

一些大規(guī)模的臨床試驗表明，他汀類藥物在心腦血管疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮了一定的抗炎療效。PROVE IT TIMI-22研究證實，接受他汀類藥物治療且hs-CRP水平降低的急性冠脈綜合征病人，其臨床結(jié)果有所改善，此效應(yīng)與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平是否降低無關(guān)［28］。JUPITER試驗中無高脂血癥但hs-CRP明顯升高的受試者服用瑞舒伐他汀后，主要心血管事件的發(fā)生率明顯降低［29］。此外，在MIRACL研究中，阿托伐他汀明顯降低了hs-CRP水平，提示他汀類藥物能夠在動脈粥樣硬化中發(fā)揮抗炎作用，進而降低急性冠脈綜合征病人的早期腦卒中風險［30］。

Tabrizi等［31］發(fā)表的涉及13項RCT、19 644例參與者的Meta分析結(jié)果顯示，他汀類藥物可使炎癥標志物C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6和IL-1水平顯著降低。本研究證實了他汀類藥物的抗炎療效，與此研究結(jié)果一致。研究顯示，他汀類藥物可能是通過抑制類異戊二烯介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，尤其是三磷酸鳥苷（GTP）結(jié)合蛋白（如Rho，Rac和Ras）通路，繼而調(diào)節(jié)不同細胞因子的表達、肌動蛋白細胞骨架的形成、活性氧（ROS）的產(chǎn)生以及細胞增殖和肥大來調(diào)控促炎癥信號通路［32］。

本研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀在降低hs-CRP方面療效最優(yōu)，辛伐他汀次之。目前，臨床上應(yīng)用他汀類藥物進行心腦血管疾病的預(yù)防和治療時，仍以阿托伐他汀最為常見，鑒于炎癥在動脈粥樣硬化過程中的促進作用，可以考慮優(yōu)先使用瑞舒伐他汀。系統(tǒng)性炎癥性疾病，如類風濕性關(guān)節(jié)炎病人發(fā)生心血管疾病風險比一般人群高［33］，而傳統(tǒng)危險因素和炎癥均有助于心血管疾病風險的增加，因此，臨床上可選用瑞舒伐他汀進行慢性炎癥性疾病的輔助抗感染治療。研究證實，他汀類藥物的使用與術(shù)后慢性硬膜下血腫大小的改善相關(guān)［34］，考慮他汀類藥物的抗炎作用有助于血腫的吸收，可優(yōu)先選用瑞舒伐他汀作為慢性硬膜下血腫病人手術(shù)治療的補充。MS-STAT研究表明，大劑量辛伐他汀可顯著降低多發(fā)性硬化病人的全腦萎縮發(fā)生率，在殘疾量表評分方面也有所改善，被認為在促進髓鞘再生方面具有積極作用［35］。本研究結(jié)果表明，瑞舒伐他汀在抗炎方面的療效優(yōu)于辛伐他汀，這可能為多發(fā)性硬化病人的治療提供更有潛力的選擇，今后可開展相關(guān)研究加以證實。

本研究采用網(wǎng)狀Meta分析的方法對不同他汀類藥物的抗炎療效差異作出比較，為臨床上他汀類藥物抗炎治療的選擇提供了證據(jù)來源。但仍有不足之處：本課題納入研究的數(shù)量較少、樣本量較小，具有一定的發(fā)表偏倚風險；僅納入5種他汀類藥物，未能找到有關(guān)洛伐他汀及普伐他汀的符合納入標準的文獻；各他汀類藥物的劑量未統(tǒng)一，故不能全面反映他汀類藥物的抗炎療效；未能對他汀類藥物的安全性和經(jīng)濟效益做出評價。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，瑞舒伐他汀抗炎療效最優(yōu)，辛伐他汀次之，為他汀類藥物的抗炎效應(yīng)提供了有力證據(jù)，同時也為臨床應(yīng)用他汀類藥物進行抗感染治療時的選擇提供了參考方案。鑒于本研究的局限性，臨床應(yīng)用時應(yīng)保持謹慎態(tài)度，可開展更多大規(guī)模、多中心、隨訪時間較長的隨機雙盲對照試驗對本研究加以驗證，為臨床用藥提供更高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)支持。

參考文獻：

［1］ADHYARU B B，JACOBSON T A.Safety and efficacy of statin therapy［J］.Nature Reviews Cardiology，2018，15（12）：757-769.

［2］OESTERLE A，LIAO J K.The pleiotropic effects of statins-from coronary artery disease and stroke to atrial fibrillation and ventricular tachyarrhythmia［J］.Current Vascular Pharmacology，2019，17（3）：222-232.

［3］SATNY M，HUBACEK J A，VRABLIK M.Statins and inflammation［J］.Current Atherosclerosis Reports，202 23（12）：80.

［4］ZEISER R.Immune modulatory effects of statins［J］.Immunology，2018，154（1）：69-75.

［5］SPROSTON N R，ASHWORTH J J.Role of C-reactive protein at sites of inflammation and infection［J］.Frontiers in Immunology，2018，9：754.

［6］MURPHY C，DEPLAZES E，CRANFIELD C G，et al.The role of structure and biophysical properties in the pleiotropic effects of statins［J］.International Journal of Molecular Sciences，2020，21（22）：8745.

［7］HIGGINS J P，THOMAS J，CHANDLER J，et al.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 6.2［EB/OL］.［2021-03-06］.http：//www.cochrane handbook.org.

［8］SHEN Q S，LIU Y S，ZHU R，et al.Effects of fluvastatin on blood levels of inflammatory cytokines in patients with unstable angina undergoing percutaneous coronary intervention［J］.Chin J Cardiol，2005，33（4）：320-322.

［9］ZHAO S P，WU J，TAN L M，et al.Effects of atorvastatin on plasma hypersensitive C-reactive protein and interleukin-6 in patients with acute cerebral infarction［J］.Chin Med J，2005，85（40）：2841-2845.

［10］SOLA S，MIR M Q S，LERAKIS S，et al.Atorvastatin improves left ventricular systolic function and serum markers of inflammation in nonischemic heart failure［J］.Journal of the American College of Cardiology，2006，47（2）：332-337.

［11］YANG J，LI X P，ZHAO S P，et al.The effect of different doses of fluvastatin on inflammatory markers in the early phase of acute coronary syndrome［J］.Clinica Chimica Acta，2006，368（1/2）：183-187.

［12］ABOU-RAYA A，ABOU-RAYA S，HELMII M.Statins as immunomodulators in systemic sclerosis［J］.Annals of the New York Academy of Sciences，2007，1110（1）：670-680.

［13］AMUDHA K，CHOY A M，MUSTAFA M R，et al.Short-term effect of atorvastatin on endothelial function in healthy offspring of parents with type 2 diabetes mellitus［J］.Cardiovascular Therapeutics，2008，26（4）：253-261.

［14］ARABUL M，GULLULU M，YILMAZ Y，et al.Effect of fluvastatin on serum prohepcidin levels in patients with end-stage renal disease［J］.Clinical Biochemistry，2008，41（13）：1055-1058.

［15］CHAN K C，CHOU H H，HUANG C N，et al.Atorvastatin administration after percutaneous coronary intervention in patients with coronary artery disease and normal lipid profiles：impact on plasma adiponectin level［J］.Clinical Cardiology，2008，31（6）：253-258.

［16］SAWARA Y，TAKEI T，UCHIDA K，et al.Effects of lipid-lowering therapy with rosuvastatin on atherosclerotic burden in patients with chronic kidney disease［J］.Internal Medicine，2008，47（17）：1505-1510.

［17］QU H Y，XIAO Y W，JIANG G H，et al.Effect of atorvastatin Versus rosuvastatin on levels of serum lipids，inflammatory markers and adiponectin in patients with hypercholesterolemia［J］.Pharmaceutical Research，2009，26（4）：958-964.

［18］TSUTAMOTO T，YAMAJI M，KAWAHARA C，et al.Effect of simvastatin vs.rosuvastatin on adiponectin and haemoglobin A1c levels in patients with non-ischaemic chronic heart failure［J］.European Journal of Heart Failure，2009，11（12）：1195-1201.

［19］LIN Z P，ZHANG Z W，ZHANG R K，et al.Effects of rosuvastatin on left ventricular cardiac function，arteriosclerotic plaque and high sensitive C-reactive protein in hypertensive patients with mild LDL-C elevation［J］.Journal of Southern Medical University，2010，30（3）：588-590.

［20］MILLAR J S，KY B，WOLFE M L，et al.Short-term treatment with high-dose atorvastatin reduces LDL cholesterol but shows no anti-inflammatory effects in normolipidemic subjects with normal CRP levels［J］.Clinical and Translational Science，2010，3（4）：140-146.

［21］ERIKSSON M，BUDINSKI D，HOUNSLOW N.Long-term efficacy of pitavastatin versus simvastatin［J］.Advances in Therapy，201 28（9）：799-810.

［22］KRYSIAK R，OKOPIEN B.Lymphocyte-suppressing action of simvastatin in patients with isolated hypertriglyceridemia［J］.Pharmacological Reports，201 65（3）：756-760.

［23］GU J N，JIANG W F，ZHOU L，et al.Evaluation of rosuvastatin in preventing early recurrence of persistent atrial fibrillation after catheter ablation treatment［J］.Journal of interventional radiology（China），201 23（10）：848-852.

［24］ZHANG X Y，ZENG X F，DONG L N，et al.The effects of statins on benign prostatic hyperplasia in elderly patients with metabolic syndrome［J］.World Journal of Urology，2015，33（12）：2071-2077.

［25］ZHAO G J，WU L M，LIU Y Z，et al.Rosuvastatin reduces the recurrence rate following catheter ablation for atrial fibrillation in patients with heart failure［J］.Biomedical Reports，2017，6（3）：346-352.

［26］YANG K J，QIU M，ZHAO H R，et al.Clinical efficacy and safety of atorvastatin for chronic subdural hematoma：a randomized controlled trial［J］.Indian Journal of Pharmaceutical Sciences，2020，82：86-92.

［27］WERIDA R，KHAIRAT I，KHEDR N F.Effect of atorvastatin versus rosuvastatin on inflammatory biomarkers and LV function in type 2 diabetic patients with dyslipidemia［J］.Biomedicine amp; Pharmacotherapy，202 135：111179.

［28］RIDKER P M，CANNON C P，MORROW D，et al.C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy［J］.The New England Journal of Medicine，2005，352（1）：20-28.

［29］LIAO J K.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein［J］.Current Atherosclerosis Reports，2009，11（4）：243-244.

［30］WATERS D，SCHWARTZ G G，OLSSON A G.The Myocardial Ischemia Reduction with Acute Cholesterol Lowering（MIRACL） trial：a new frontier for statins？［J］.Current Controlled Trials in Cardiovascular Medicine，200 2（3）：111-114.

［31］TABRIZI R，TAMTAJI O R，MIRHOSSEINI N，et al.The effects of statin use on inflammatory markers among patients with metabolic syndrome and related disorders：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Pharmacological Research，2019，141：85-103.

［32］LIBERALE L，CARBONE F，MONTECUCCO F，et al.Statins reduce vascular inflammation in atherogenesis：a review of underlying molecular mechanisms［J］.The International Journal of Biochemistry amp; Cell Biology，2020，122：105735.

［33］KOCHI M，KOHAGURA K，SHIOHIRA Y，et al.Chronic kidney disease，inflammation，and cardiovascular disease risk in rheumatoid arthritis［J］.Journal of Cardiology，2018，71（3）：277-283.

［34］GUIDRY B S，KELLY K A，YENGO-KAHN A M，et al.Statins as a medical adjunct in the surgical management of chronic subdural hematomas［J］.World Neurosurgery，202 149：e281-e291.

［35］CHATAWAY J，SCHUERER N，ALSANOUSI A，et al.Effect of high-dose simvastatin on brain atrophy and disability in secondary progressive multiple

sclerosis（MS-STAT）：a randomised，placebo-controlled，phase 2 trial［J］.The Lancet，201 383（9936）：2213-2221.

（收稿日期：2021-10-17）

（本文編輯鄒麗）

通訊作者 侯玉立，E-mail：houyuli2008@163.com

引用信息 范芳霞，賈玉娟，侯玉立.他汀類藥物降低hs-CRP療效的網(wǎng)狀Meta分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，202 21（15）：2874-2878.