外泌體在糖尿病腎病中的作用機制

摘要：糖尿病腎病（DN）是2型糖尿病最常見的并發癥，也是全球終末期腎病（ESRD）發生的主要原因之一。目前DN的發病機制尚未明確，對其機制的深入研究有利于疾病的早期診斷、嚴重性評估和針對性治療。外泌體在細胞間通訊發揮重要作用，其含有特定細胞類型的核酸、蛋白質等生物活性分子，使其具有成為高度特異性和敏感性生物標志物的潛力。外泌體參與了DN發生發展，然而其病理機制尚未完全闡明，因此本綜述重點關注外泌體在DN中的病理生理學機制，以期為DN的早期診斷和精準治療提供新方向。

關鍵詞：外泌體；糖尿病腎病；病理機制

中圖分類號：R587.2 " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.24.042

文章編號：1006-1959（2023）24-0178-05

The Mechanism of Exosomes in Diabetic Nephropathy

SONG Lan-lan1，2，FU Wen-jin2

（1.Graduate School of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China;

2.Laboratory of Houjie People's Hospital Affiliated to Guangdong Medical University，Dongguan 523945，Guangdong，China）

Abstract：Diabetic nephropathy （DN） is the most common complication of type 2 diabetes mellitus and one of the leading causes of end-stage renal disease （ESRD） worldwide. At present， the pathogenesis of DN has not been clarified. In-depth study of the mechanism is conducive to early diagnosis， severity assessment and targeted treatment of the disease. Exosomes play an important role in cell-to-cell communication， containing specific cell types of nucleic acids， proteins and other biologically active molecules， making them have the potential to become highly specific and sensitive biomarkers. Exosomes are involved in the occurrence and development of DN， but its pathological mechanism has not been fully elucidated. Therefore， this review focuses on the pathophysiological mechanism of exosomes in DN， in order to provide a new direction for the early diagnosis and precise treatment of DN.

Key words：Exosomes;Diabetes nephropathy;Pathological mechanism

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的微血管并發癥，是2型糖尿病最常見的并發癥[1]，是全球終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）發生的主要原因之一，近年DN的發病率和死亡率呈逐年遞增趨勢[2]。在診斷出2型糖尿病的十年后[3]，大約40%的糖尿病患者會出現DN[4]，早期診斷和治療是預防DN發生發展的有效手段。長期以來，蛋白尿一直被認為是評估和監測腎功能的重要指標。然而，在蛋白尿發生之前，約三分之一的患者腎功能下降[5]，并且蛋白尿的影響因素較多，僅檢測蛋白尿來監測DN的發病率和評估疾病的進展難以滿足臨床需要。腎臟穿刺活檢是診斷DN的金標準，但這對患者而言是侵入性的檢查，在穿刺過程中存在出血、感染等風險，不適用于常規篩查。因此，尋找無創、敏感性高的生物標志物用來診斷DN至關重要。外泌體（exosomes）是細胞間通訊的重要分子，參與多種生理和病理過程，并且許多體液中的檢測證明了它在各種不利環境中的穩定性。近年來，外泌體被認為是潛在的疾病生物標志物，幾乎在各種類型的細胞和體液（包括血漿、尿液、唾液、乳汁、腦脊液和腹水等）中都很容易獲得。越來越多的研究發現外泌體的功能，這使其可能成為多種疾病預防或診斷標志物[6]。因此，充分探究外泌體在DN中的發生機制，發現早期診斷標志物和針對性治療靶點具有重要意義。本文擬對近年來外泌體參與DN發病機制及治療的研究進展予以綜述，以期為DN的臨床治療提供參考。

1外泌體概述

1.1外泌體的生物學特征 "外泌體是源自內吞作用的納米級囊泡，大小范圍約30～150 nm，呈杯形或球形，被脂質雙層結構封閉[7]。其產生首先是質膜向內出芽形成早期內體；早期內體中的蛋白質和其他生物分子被進一步包裝形成腔內囊泡（intraluminal vesicles，ILV），這些囊泡逐漸聚集形成大的多泡體（multivesicular bodies，MVB）；MVB一部分被送至溶酶體與其所有成分一起被降解，一部分與細胞質膜融合后并將其內容物釋放到細胞外環境中[8，9]。外泌體中含有蛋白質、脂質和多種類型核酸，包括信使RNA（mRNA）、微小RNA（miRNA）和長鏈非編碼RNA（lncRNA）等。外泌體參與到轉錄、翻譯、修飾等過程，從而調節靶細胞的基因表達和功能，在細胞間的信號傳遞中發揮了重要作用[10]。

1.2外泌體提取方法 "如何有效獲得高純度外泌體是目前面臨的難點問題。外泌體傳統的分離技術包括超速離心法、密度梯度離心法、超濾、免疫親和捕獲法、尺寸排阻色譜等[11]。超速離心的原理是基于外泌體和雜質之間的密度和大小差異，根據樣品的密度和大小進行差速離心。該技術是最廣泛使用的分離方法，能夠同時提取大量樣本且干擾因素少；但存在重現性低、損傷外泌體等不足[12]。密度梯度離心是在超速離心的基礎上改進的分離技術，可與超速離心結合使用；其使用兩種或多種不同密度的分離介質，以將高度純化的外泌體與其他細胞外來源RNA分離，但是存在操作繁瑣、產量低等問題[13]。超濾是一種基于分子大小的分離方法，是最簡單的外泌體分離方法之一。外泌體通過一種或多種具有不同孔徑或截留分子量（MWCO）的過濾膜去除雜質而獲得。該方法簡單，適合于大樣本；然而耗時長且不適合血液樣本，濾膜表面的外泌體堵塞可能導致回收率低[14]。免疫親和捕獲技術依賴于抗原抗體之間的特異性反應分離，特異性強、分離度高，適用于從特定來源分離外泌體，但存在分離成本高、對試劑和儲存條件要求高等缺點[15]。尺寸排阻色譜是一種基于分子大小差異的分離技術。通過重力或低速離心來完成外泌體的分離，較好地保護了外泌體的生物學功能，提高了外泌體回收率并去除了大多數可溶性污染物，但具有相似孔徑大小的其他顆粒可能與外泌體共同洗脫[16]。因外泌體組成的復雜性和變化性，到目前為止，尚無標準化的技術來分離和純化外泌體，不同分離方法所得到的外泌體也較難進行比較。研發一種標準化、有效的分離方法迫在眉睫，是外泌體充分應用于臨床診斷、治療的先決條件。

2外泌體在DN中的作用機制

DN的主要病理特征包括功能性（如蛋白尿和腎小球濾過率下降）和結構性（細胞外基質的沉積、腎小球基底膜增厚、足細胞損傷、腎小管間質炎癥和纖維化等）改變[17]。外泌體參與了DN的發生和發展，與腎臟纖維化、炎癥反應、細胞自噬、氧化應激、細胞凋亡和細胞增殖等多種因素密切相關，但其確切機制尚未明了，以下將對部分因素進行介紹。

2.1纖維化 "纖維化是DN病理學中的重要致病因素。腎纖維化導致細胞外基質的過度沉積，并導致腎臟實質性損害[18]。將正常葡萄糖（normal glucose，NG）和高葡萄糖（high glucose，HG）處理的腎小球內皮細胞（glomerular endothelial cells，GECs）釋放的外泌體對比分析，發現高葡萄糖處理的GECs釋放更多的外泌體[19]。外泌體通過TGF-β1/Smad3信號通路促進腎小球系膜細胞（glomerular mesangial cells，GMCs）中α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的表達，導致細胞外基質蛋白過度產生，以促進DN腎纖維化。劉蘇等[20]證實了在db/db小鼠血漿外泌體中miR-296-5p水平明顯下降，靶向腎小管上皮細胞（tubular epithelial cells，TECs）Snail1并使其上調，促進腎小管上皮細胞間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），加速DN腎間質纖維化。因此，外泌體miR-296-5p可能是DN早期診斷和病情評估的潛在標志物，但有待進一步通過細胞實驗及藥物干預實驗的驗證。在細胞培養模型中，miR-188-5p通過PTEN/PI3K/Akt通路，調節人近端腎小管細胞中高葡糖糖誘導的上皮細胞EMT。Lee WC等[21]對DN患者尿液外泌體進行分析，發現尿液外泌體miR-188-5p表達上調，促進EMT介導腎臟纖維化。諸多研究表明，外泌體中一些分子介導了促纖維化信號通路的激活，在腎纖維化的進展過程中發揮了重要作用，這些發現可能為DN的發病機制和治療提供新的線索。

2.2炎癥反應 "炎癥反應是腎臟損害的潛在機制，通過增加巨噬細胞的黏附以及促炎細胞因子和趨化因子的過度表達來促進DN的發生和進展[22，23]。Lv LL等[24]研究發現，與T2DM患者相比，DN患者的尿外泌體miR-19b-3p表達顯著增加，且與白蛋白尿的嚴重程度呈正相關。研究證明，TECs分泌的外泌體miR-19b-3p可以通過巨噬細胞的囊泡介導內化發揮其調節作用，增強了腎小管間質炎癥反應。因此，外泌體miR-19b-3p可能作為腎臟疾病的潛在生物標志物。炎癥反應是DN發生和進展的關鍵因素之一，另有研究發現[25]，牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA）誘導的腎近端小管上皮細胞（proximal tubular epithelial cells，PTECs）抑制外泌體分泌可促進細胞中miR-26a-5p的表達，從而抑制CHAC1/NF-κB通路，防止PTECs的炎癥反應，延緩DN的發生。外泌體通過炎癥反應介導DN的致病機制，其為DN的研究提供了新的認識，為DN的治療提供了新的靶點。

2.3細胞自噬 "自噬是一種細胞穩態的自我平衡機制，涉及溶酶體介導的細胞內成分降解的重要過程。因此，自噬在正常細胞功能和體內平衡中發揮著重要作用[26]。在糖尿病腎病模型中，間充質干細胞（mesenchymal stem cell，MSCs）衍生的外泌體上調，通過抑制mTOR通路進而增強自噬活性，具有腎臟保護作用以及抗纖維化能力[27]。在高糖誘導的M2巨噬細胞中，外泌體miR-25-3p的表達隨著血糖濃度的增加而上調，通過抑制雙特異性蛋白磷酸酶1（DUSP1）的表達來激活足細胞自噬，進而減輕高糖誘導的足細胞損傷[28]。同樣，相關研究發現[29，30]，糖尿病小鼠中脂肪干細胞（adipose-derived stem cells，ADSCs）衍生的外泌體miR-486表達增強，通過靶向調節Smad1并降低其表達，從而導致足細胞中Smad1/mTOR信號通路的抑制，促使自噬活性增強并且減少足細胞凋亡。這些研究為DN的治療提供了一種重要途徑。越來越多的證據表明，自噬活性的增強可能會減輕DM相關腎臟損傷，這些研究為DN的治療提供了一個新的方向。

2.4氧化應激 "氧化應激在高血糖引起的細胞損傷中起關鍵作用。近年來，很多學者關注到氧化應激在DN中的作用。Gao C等[31]最新研究發現，DN患者血清外泌體miR-4449水平隨著疾病的進展而增加且和蛋白尿水平顯著相關。miR-4449的過表達可以抑制HIC1，加速了DN進展中的氧化應激反應。Xie Y等[32]研究結果表明，DN患者尿液外泌體衍生的miR-877-3p水平升高，可能與自主神經病變引起的腎臟氧化應激和交感神經去神經支配有關，從而導致腎小管凋亡。總之，這些研究表明，HG條件下改變外泌體表達情況，進而調節下游通路促進氧化應激，造成腎臟功能損傷，加速DN進展；但這些潛在機制仍需進一步的研究和評估。

2.5細胞凋亡 "細胞凋亡是一個程序性細胞死亡過程，其特征是體積減少、細胞表面起泡、染色質凝聚、DNA的核小體間切割和凋亡小體的形成等[33]。Eissaa S等[34]通過對比T2DN患者和健康人群尿外泌體，發現T2DN患者尿外泌體miR-133b、miR-342和miR-30a的表達水平顯著上調，其中miR-30家族的異常表達促進HG條件下的足細胞凋亡，可能是DN進展過程中的重要病理機制。此外，人尿源性干細胞（hUSCs）來源的外泌體通過抑制caspase-3過表達，減少糖尿病大鼠的尿量和尿微量白蛋白排泄，防止足細胞和腎小管上皮細胞凋亡，從而保護1型糖尿病大鼠免受腎損傷[35]。研究表明[36]，骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMSCs）衍生的外泌體miR-let-7a表達增加，通過下調泛素特異性蛋白酶22來抑制糖尿病大鼠腎臟細胞凋亡，提示BMSCs來源的外泌體在DN中發揮了保護作用，但其具體作用機制仍需進一步研究。外泌體通過參與調控細胞凋亡來介導糖尿病腎臟損傷，這為DN治療研究提供新靶點。

2.6細胞增殖 "Duan YR等[37]研究認為，足細胞中血管內皮生長因子A（VEGFA）的上調導致DN患者腎小球選擇性和濾過的改變、足細胞丟失和腎功能下降。人尿源性干細胞（urine-derived stem cells，hUSCs）衍生的外泌體過表達miR-16-5p，可起到抑制VEGFA的作用，同時促進足細胞增殖和抑制凋亡，通過防止足細胞損傷來輕DN造成的損害。然而，Zhu QJ等[38]研究發現，HG條件下巨噬細胞外泌體釋放增加，外泌體中的TGF-β1 mRNA通過激活TGF-β1/Smad3通路在巨噬細胞和系膜細胞之間發揮作用，導致系膜細胞的活化和增殖。進一步表明外泌體可能是促進系膜增殖和腎纖維化的關鍵因素，為DN的病理機制研究提供了新的見解。因此，細胞增殖在DN中的作用研究目前還存在爭議，仍有待進一步的研究，但均強調了外泌體在糖尿病腎病發病機制中的調節作用。

3外泌體在DN中的治療前景

目前，DN患者仍以藥物治療為主，主要的治療策略是針對可改變的危險因素進行嚴格控制，但這些控制并不總能有效阻止DN的進展[39]。因此，迫切需要探索有效的腎臟治療策略，以減緩DN發展。外泌體參與了DN相關的病理生理過程，具有診斷和作為治療靶點、監測治療效果的潛力。Zhang Y等[40]研究發現，人臍帶來源的間充質干細胞（umbilical cord-derived MSCs，UC-MSCs）衍生的miR-146a-5p，通過與腫瘤壞死因子受體相關因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor-6，TRAF6）/信號轉導和轉錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT1）通路結合并抑制其表達，促進M2巨噬細胞極化來恢復DN大鼠腎臟病理損傷，這可能為DN的有效治療提供新療法。Hao Y等[41]研究證實，脂肪來源的間充質干細胞（adipose-derived-Mesenchymal stem cell，adMSC）衍生的外泌體通過攜帶miR-125a來緩解DN的進展。miR-125a可以直接與HDAC1（histone deacetylase 1）結合并進一步下調ET-1（endothelin-1）的表達，從而減輕HG對患者腎功能造成的損害，為DN的治療提供了新的認識。上述分析表明，外泌體是DN治療的潛在方式。然而，外泌體治療DN的確切分子機制尚未完全闡明，在臨床中的應用需要進行更多的驗證。

4總結

DN是2型糖尿病最常見的微血管并發癥，也是全球ESRD發生的主要原因之一，其發病機制至今尚未明確。外泌體在DN的發生發展、診斷和治療中發揮了重要作用，為糖尿病腎病的早期診斷和靶向治療提供了新思路。然而，由于外泌體作用機制復雜，仍需在基礎和臨床試驗中進一步驗證。隨著研究的深入，外泌體在DN發生發展中的機制將會充分研究，不僅有助于DN的早期診斷和治療，還將延緩DM患者的ERSD進程。

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收稿日期：2022-12-20；修回日期：2023-02-06

編輯/王萌