器官間“對話”讓胰島細胞得以再生

在糖尿病的發生發展過程中，胰島β細胞功能進行性喪失，最終導致高血糖和各種并發癥的發生。1型糖尿病患者因β細胞大量破壞而導致胰島素分泌絕對不足。2型糖尿病也存在β細胞功能逐步衰竭的過程，隨著病程進展，β細胞總量逐漸減少，導致胰島素分泌相對不足。傳統觀念認為，胰島素分泌絕對或相對缺乏是糖尿病最重要的病理生理學缺陷，此即“胰島素中心論”。

無論是1型糖尿病患者還是長病程的2型糖尿病患者，通常需要長期皮下注射胰島素治療。盡管胰島素的種類越來越多，但要達到理想的血糖控制目標，需要患者的良好配合和長期堅持。同時，即使嚴格控制血糖也不能完全避免糖尿病并發癥的發生和進展，并且控制血糖過于嚴格容易誘發低血糖，后者可能與心血管事件的發生風險增加相關。由此可見，恢復功能性胰島β細胞總量是改善糖尿病長期療效，甚至治愈糖尿病的希望所在。因此，細胞再生及其機制研究一直是糖尿病領域的熱點和難點。

復活胰島細胞方法雖多卻“不好用”

迄今為止，恢復功能性β細胞總量的策略主要有如下幾種：一、胰島移植或胰腺移植；二、將多潛能干細胞（包括胚胎干細胞和誘導性多潛能干細胞）或各種類型成體干細胞（如間充質干細胞、肝臟干細胞等）在體外誘導分化為胰島素分泌細胞后進行細胞移植，補充胰島細胞數量；三、促進成體干細胞（如胰腺干細胞等）在體內直接分化為胰島細胞，恢復β細胞總量；四、將終末分化細胞（如胰島α細胞等）在體內或體外直接轉化為β細胞。

在這些策略中，胰腺移植或胰島移植是目前完全糾正糖尿病患者胰島素分泌不足最有效的方法。然而，胰腺移植存在手術創傷大、術后并發癥多等一系列問題，胰島移植則存在胰島分離、純化等技術壁壘，尚難以作為治療糖尿病的常規手段。此外，供體胰腺組織來源匱乏是制約相關技術臨床推廣的最大障礙。盡管體外誘導干細胞分化為胰島素分泌細胞的技術日漸成熟，但此策略需要將體外誘導的分化細胞移植到體內，效率低且臨床應用存在一定難度。

研究證實，胰腺本身具有較高的可塑性。胰腺導管細胞、腺泡細胞、胰腺內分泌其他類型細胞（如α細胞等）均可轉分化為β細胞，且β細胞也具有自我復制（增殖）的潛能。這意味著胰腺中β細胞可以實現原位再生。因此，促進β細胞原位再生和胰腺組織自我修復等策略成為攻克糖尿病的新的方向。

那么，如何促進β細胞原位再生呢？這個問題可以通過多種生物學手段加以解決，比如模擬β細胞極度缺乏、基因修飾、腺病毒誘導、小分子化合物誘導等。但是這些手段有的過于極端，存在很大安全隱患，有的可重復性差，難以實現臨床轉化。距離臨床轉化最近的策略就是開發現有的臨床治療藥物或處于臨床試驗階段的藥物，促進β細胞再生。然而，到目前為止，臨床上幾乎沒有能實現β細胞完全恢復的抗糖尿病藥物，只有少數藥物顯示出具有β細胞再生的臨床應用潛能。

α細胞“變身”β細胞肝臟竟是“幕后功臣”

關注糖尿病的人一定都聽說過胰高血糖素，它是由胰島α細胞分泌的一種激素，通過與胰高血糖素受體（GCGR）結合發揮生物學作用。胰高血糖素的主要靶器官是肝臟，通過促進糖原分解和糖異生，升高血糖水平。因此，阻滯胰高血糖素GCGR信號通路可以作為一種降糖治療策略。

我們團隊長期致力于胰島再生和β細胞功能調控研究。2019年，我們團隊在《交叉科學》（iScience）首次報道了在β細胞絕對缺乏的1型糖尿病小鼠中，通過一種處于臨床試驗階段的新型降糖藥物GCGR單克隆抗體（簡稱GCGR單抗）阻滯GCGR信號通路，可誘導α細胞向β細胞轉分化，從而促進β細胞再生。兩年后，該結論被美國得克薩斯大學西南醫學中心WilliamL.Holland教授團隊發表于《美國科學院院報》（PNAS）上的研究結果再次證實。

2022年，我們證實在β細胞相對缺乏的2型糖尿病小鼠中，GCGR單抗可以通過促進α細胞向β細胞轉化、誘導胰腺干細胞來源的β細胞新生等途徑，促進β細胞再生。

看到了可喜的結論，我們需要回頭去弄清楚為什么阻滯胰高血糖素GCGR信號通路能夠促進β細胞再生。不要小瞧這種機制研究，它就像地基一樣，是未來這項技術能否真正走入臨床用于糖尿病患者的重要前提。幸運的是，經過研究我們找到了答案，并發表于《糖尿病學》（Diabetologia）雜志上。

我們的研究發現概括起來有四點。首先，在兩種2型糖尿病小鼠模型中證實GCGR單抗可促進胰島細胞再生。其次，經過GCGR單抗治療的小鼠，其血漿或原代肝細胞中存在調控離體細胞表型特征的調節因子。再次，發現成纖維細胞生長因子21（FGF21）是潛在的介導因子。最后，證明肝臟來源的FGF21不僅參與GCGR單抗對離體細胞表型特征的調控，還可介導GCGR單抗所致的2型糖尿病小鼠胰島細胞再生。

這個系列研究提示我們，GCGR單抗增加2型糖尿病小鼠肝臟FGF21產生，且肝臟來源的FGF21介導GCGR單抗所致的β細胞再生。在我們的腹腔中，看似相互獨立的兩個器官——肝臟和胰腺，或許一直在相互聯系、相互影響。此次浮出水面的“α細胞胰高血糖素-肝臟FGF21軸”，在2型糖尿病小鼠β細胞再生中發揮了重要調控作用，它或許只是肝臟和胰腺若干個“對話頻道”中的一個。研究為臨床研發促進β細胞再生的治療策略提供了新視角，也讓我們意識到，當我們想要影響某個器官的某個功能時，若直接影響很困難，或許可以繞道前進。