氫溴酸山莨菪堿片與貝前列腺素鈉片治療糖尿病足的臨床療效對比研究

【摘要】目的 探討氫溴酸山莨菪堿片與貝前列腺素鈉片治療糖尿病足的臨床療效，為臨床提供參考。方法 選取2021年6月至2022年7月成都體育學院附屬體育醫院收治的212例糖尿病足癥患者為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和試驗組，各106例。在常規治療基礎上，對照組患者加用貝前列腺素鈉片治療，試驗組患者加用氫溴酸山莨菪堿片治療。比較兩組患者臨床治療效果、氧化應激指標[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）]水平、創面愈合指標[基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、胰島素樣生長因子（IGF-1）及纖維蛋白肽A（FPA）]水平、創面量化評分表、炎癥細胞因子[C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細胞介素-6（IL-6）]水平及不良反應發生情況。結果 試驗組患者臨床治療效果優于對照組（Plt;0.05）。治療2周后，兩組患者SOD、GSH-Px水平高于治療前，MDA水平低于治療前，且試驗組患者SOD、GSH-Px水平高于對照組，MDA水平低于對照組（Plt;0.05）。治療2周后，兩組患者MMP-2、FPA水平低于治療前，IGF-1水平高于治療前，滲液量、肉芽組織及疼痛評分低于治療前，且試驗組患者MMP-2、FPA水平低于對照組，IGF-1水平高于對照組，滲液量、肉芽組織及疼痛評分低于對照組（Plt;0.05）。治療后，兩組患者CRP、IL-6及TNF-α水平低于治療前，且試驗組低于對照組（Plt;0.05）。兩組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 氫溴酸山莨菪堿片治療糖尿病足較貝前列腺素鈉片療效更佳，且安全性高，值得臨床應用。

【關鍵詞】糖尿病足；氫溴酸山莨菪堿片；貝前列腺素鈉片

【中圖分類號】R587.29 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2023.07.0039.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.07.013

糖尿病足是糖尿病較為嚴重的并發癥，據報道，在經過治療后，糖尿病足潰瘍的生存率僅有50%～60%[1]。2022年我國因糖尿病足引起的下肢截肢率比非糖尿病患者高40倍，而且截肢有85%的概率是由患者足部潰瘍引發的，糖尿病患者最終會發生足潰瘍的概率約為15%[2]。糖尿病足的發病機制復雜，針對發病機制包括改善微循環、抗氧化應激、局部止痛及鎮靜等方面的治療，常用藥物有α-硫辛酸、前列腺素、貝前列素鈉、胰激肽原酶及依帕司他等。對改善慢性動脈閉塞性疾病引起的潰瘍、疼痛和冷感等癥狀具有明顯效果的是貝前列素鈉片，但其有出血傾向，甚至引發休克。氫溴酸山莨菪堿片為抗膽堿能抑制劑，可有效解痙止痛，改善微循環障礙，且不良反應較少[3]。本研究旨在探究氫溴酸山莨菪堿片治療糖尿病足的有效性和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年6月至2022年7月成都體育學院附屬體育醫院收治的212例糖尿病足患者為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和試驗組，各106例。對照組患者中男性56例，女性50例；年齡35～72歲，平均年齡（47.53±20.88）歲；空腹血糖6.32～9.47 mmol/L，平均空腹血糖（8.72±1.35）mmol/L；病程8～14 d，平均病程（12.79±2.75）d；糖尿病足瓦格納（Wagner）分級[4]：Ⅱ級56例，Ⅲ級50例。試驗組患者中男性54例，女性52例；年齡34～73歲，平均年齡（48.92±19.78）歲；空腹血糖6.41～9.69 mmol/L，平均空腹血糖（8.49±1.48）mmol/L；病程9～14 d，平均病程（12.88±2.56）d；Wagner分級：Ⅱ級52例，Ⅲ級54例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經成都體育學院附屬體育醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合《糖尿病足病規范化診療手冊》[5]中的糖尿病足的診斷標準，且Wagner分級為Ⅱ、Ⅲ級；②年齡30～80歲。排除標準：①合并肝、腎功能障礙者；②行手術治療者；③對試驗藥品或其活性成分過敏者；④凝血功能異常及自身免疫性疾病者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥伴有足部皮膚病者。

1.2 治療方法 兩組患者均進行糖尿病足常規治療，包括胰島素針控制血糖，高蛋白飲食維持營養支持，必要時采用濕性敷料、封閉式負壓傷口等進行創面修復，高壓氧治療組織缺氧等。對照組患者給予貝前列素鈉片[安斯泰來制藥（中國）有限公司，國藥準字J20130109，規格：20 μg/片]口服治療，40 μg/次，3次/d。試驗組患者給予氫溴酸山莨菪堿片（成都第一制藥有限公司，國藥準字H51023899，規格：5 mg/片）口服治療，起始劑量5 mg/次，1次/d；若患者耐受，則在用藥第3天改為12 h/次，用藥7 d后改為3次/d；若患者不耐受，則每2天用一次藥。兩組患者均治療2周。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者臨床治療效果。痊愈：治療后創面面積改善≥90%，且癥狀、體征消失；顯效：≤70%治療后創面面積改善lt;90%，癥狀、體征明顯改善；有效：≤70%治療后創面面積改善lt;70%，癥狀、體征有所改善；無效：治療后創面面積改善lt;50%，癥狀、體征無變化[6]。②比較兩組患者氧化應激指標水平。采集患者清晨靜脈血4 mL，采用氧化應激指標檢測試劑盒（由南京建成生物公司提供），按照說明書操作檢測超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平。③比較兩組患者創面愈合指標、創面量化評分。創面量化包括滲透量（以稱重法測量）、肉芽組織和疼痛3個方面，評分標準如下。0分：創口愈合，肉芽組織愈合，無疼痛；2分：創口面積≤2 cm2，肉芽組織色澤紅活，顆粒不均，色澤鮮明，質黏稠，味淡腥，輕微不適，不影響工作和日常生活；4分：創口面積2～5 cm2，肉芽組織色澤暗紅，顆粒粗大，具有黃白的色澤，稠厚的質地，臭穢的氣味，疼痛等級為中等，影響工作和日常生活；6分：創口面積gt;5 cm2，肉芽組織色澤紫暗、蒼白，無顆粒，色澤穢濁/綠黑，質稀薄如水，味惡臭加有水泡，疼痛明顯，對工作和日常生活造成影響，有必要臥床休息[7]。④比較兩組患者炎癥細胞因子水平。采集患者清晨靜脈血4 mL，分離血清（離心速率3 000 r/min，時長10 min），采用全自動生化分析儀（日立，型號：7170）以雙抗體夾心法對創面愈合指標[基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、胰島素樣生長因子（IGF-1）及纖維蛋白肽A（FPA）]和炎癥細胞因子[C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]水平進行檢測。⑤比較兩組患者不良反應發生情況。氫溴酸山莨菪堿片常見不良反應包括口干、面紅、輕度擴瞳、視近物模糊及心率加快等；貝前列素鈉片常見不良反應包括出血傾向、心絞痛等，其中出血傾向包括腦出血、消化道出血、肺出血及眼底出血等。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件分析數據。計量資料以（x）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床治療效果比較 試驗組患者臨床治療效果優于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者氧化應激指標水平比較 治療前，兩組患者SOD、MDA及GSH-Px水平比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療2周后，兩組患者SOD、GSH-Px水平高于治療前，MDA水平低于治療前，且試驗組患者SOD、GSH-Px水平高于對照組，MDA水平低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者創面愈合指標及創面量化評分比較 治療前，兩組患者MMP-2、IGF-1、FPA水平及滲液量、肉芽組織、疼痛評分比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療2周后，兩組患者MMP-2、FPA水平低于治療前，IGF-1水平高于治療前，滲液量、肉芽組織、疼痛評分低于治療前，且試驗組患者MMP-2、FPA水平低于對照組，IGF-1水平高于對照組，滲液量、肉芽組織、疼痛評分低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者炎癥細胞因子水平比較 治療前，兩組患者CRP、IL-6及TNF-α水平比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者CRP、IL-6及TNF-α水平低于治療前，且試驗組低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表4。

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較 對照組患者共發生不良反應10例，其中消化道出血3例，間質性肺炎4例，肝功能低下3例，不良反應發生率為9.43%；試驗組患者共發生不良反應8例，其中口干4例，面紅2例，視近物模糊2例，不良反應發生率為7.55%。兩組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=4.031，P=0.622）。

3 討論

高糖狀態下，機體內的蛋白質氨基與葡萄糖羥基會形成戊糖素、羧甲基賴氨酸等終末期產物，可直接對患者神經傳導、血管內皮細胞、神經細胞等產生抑制作用，與細胞表面受體結合，對血管及神經產生毒性作用，損害細胞功能[8]。胰島β細胞受損后，胰島素隨著ATP合成的減少而減少，線粒體電子傳遞鏈會受到高濃度血糖和血脂水平的抑制，從而導致線粒體氧化應激損傷，會出現血管內皮損傷和血管腔變狹窄，致使新血管生成及缺血癥狀的出現，發生感染的概率增加，而細胞因子含量降低會使糖尿病足潰瘍患者難以愈合，形成慢性創面，最終炎性階段延長，出現潰瘍[9]。革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及真菌均為糖尿病足的感染病原菌，隨著耐藥菌和多藥耐藥菌越來越多，給臨床治療造成較大困難。

口服的類前列環素片劑包括貝前列素鈉片（德納），其可通過血小板和血管平滑肌的前列環素受體，激活腺苷酸環化酶，使細胞內環化腺核苷一磷酸（cAMP）濃度升高，抑制Ca2+內流及血栓素A2生成，從而有抗血小板和擴血管作用，且貝前列素鈉還可抑制血栓形成和缺血性病變惡化，保護血管內皮、下調炎癥因子表達等諸多生物活性[10]。至今發現的作用最強的內源性血小板抑制劑的是貝前列素鈉，比前列腺素E1（PGE1）強30～40倍。有研究顯示，貝前列素鈉片可改善肢體休息疼痛，縮小缺血性潰瘍大小，提高皮膚血流量，明顯改善糖尿病足患者下肢冷、麻木等癥狀[11]。

氫溴酸山莨菪堿注射液為M受體阻滯劑，與其他M受體阻滯劑不同之處在于其藥理活性顯著且特異度明顯，外周血管是其主要作用部位，對微血管痙攣具有解除作用，小血管的擴張，血管阻力的降低及血液黏度增加和（或）恢復微血管自律運動，且具有促進纖維的溶解、抗脂質過氧化、對細胞質膜具有穩定效果，還可以減少炎性滲出，進而能夠減輕免疫反應、減少感染等。有研究顯示，經氫溴酸山莨菪堿注射液治療后，糖尿病足潰瘍面積和紅腫面積變小，血清指標（IL-6、IL-8及TNF-α）降低，可以減輕缺血性糖尿病足及炎癥反應的相關性疼痛，對生存質量進行改善[12]。

本研究結果顯示，試驗組患者的臨床治療效果明顯優于對照組，提示糖尿病足在常規治療基礎上聯用氫溴酸山莨菪堿片較聯用貝前列素鈉片效果更佳。治療后，試驗組患者SOD、GSH-Px水平高于對照組，MDA水平低于對照組，結果提示氫溴酸山莨菪堿片較貝前列素鈉片更能有效改善糖尿病足患者氧化應激指標。試驗組患者MMP-2、FPA水平低于對照組，IGF-1水平高于對照組，滲液量、肉芽組織、疼痛評分低于對照組，結果提示氫溴酸山莨菪堿片較貝前列素鈉片更能有效改善糖尿病足患者創傷愈合指標及創口滲液、疼痛和肉芽組織狀態。兩組患者CRP、IL-6、TNF-α水平低于治療前，且試驗組低于對照組，結果提示氫溴酸山莨菪堿片較貝前列素鈉片更能有效改善CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平，可有效解除微血管痙攣，改善微循環及血供，降低潰瘍形成及創口感染風險。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義，且均屬藥物常見的一般不良反應，提示安全性良好。

綜上所述，氫溴酸山莨菪堿片治療糖尿病足較貝前列素鈉片療效更佳，且安全性高，值得臨床應用。

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