非肥胖人群基線空腹血糖水平與急性胰腺炎發病風險的關系：前瞻性隊列研究

【摘要】 背景 研究表明肥胖人群急性胰腺炎（AP）的發病風險增加，而肥胖患者常伴有空腹血糖（FPG）異常，FPG是否獨立增加AP的發病風險尚存在爭議，且國內外關于非肥胖人群FPG與AP發病風險的關系鮮見報道。目的 探究開灤研究隊列中非肥胖人群基線FPG水平與AP發病風險的關聯。方法 采用前瞻性隊列研究方法，選取2006—2009年首次在開灤總醫院及其下屬10家醫院完成體檢的開灤研究隊列非肥胖人群102 512例為研究對象。收集研究對象的流行病學資料、人體測量學數據、實驗室檢查指標等資料，將研究對象按FPG四分位數分為4組：第一分位組（Q1組，FPG≤4.66 mmol/L，n=25 929），第二分位組（Q2組，4.66 mmol/L≤FPGlt;5.10 mmol/L，n=25 797），第三分位組（Q3組，5.10 mmol/L≤FPGlt;5.67 mmol/L，n=25 162），第四分位組（Q4組，FPG≥5.67 mmol/L，n=25 624）。采用Kaplan-Meier法繪制非肥胖人群新發AP的生存曲線圖，計算不同FPG水平分組非肥胖人群AP累積發病率，并采用Log-rank法進行組間檢驗。采用Cox比例風險回歸模型分析非肥胖人群新發AP的影響因素及不同FPG水平分組與非肥胖人群新發AP的相關性。結果 本研究中位隨訪時間為（12.8±2.4）年，累計發生AP 320例，AP的發病密度為2.44例/萬人年，4組非肥胖人群AP累積發病率比較，差異有統計學意義（χ2=13.96，Plt;0.001）。Cox比例風險回歸模型分析結果顯示，高齡〔HR=1.02，95%CI（1.01，1.03），P=0.001〕、高三酰甘油（TG）水平〔HR=1.22，95%CI（1.13，1.30），Plt;0.001〕、有膽石癥病史〔HR=2.79，95%CI（1.88，4.13），Plt;0.001〕是非肥胖人群新發AP的危險因素；受教育年限≥9年〔HR=0.65，95%CI（0.47，0.90），Plt;0.001〕是非肥胖人群新發AP的保護因素；Q4組新發AP的HR為1.40〔95%CI（1.02，1.92），P=0.038〕。剔除應用降糖藥人群后，結論未發生改變，Q4組新發AP的HR為1.40〔95%CI（1.02，1.92），P=0.036〕。結論 高齡、高TG水平、有膽石癥病史是非肥胖人群新發AP的危險因素；受教育年限≥9年是非肥胖人群新發AP的保護因素。在非肥胖人群中，當FPG≥5.67 mmol/L時AP的發病風險會增加。

【關鍵詞】 胰腺炎；急性胰腺炎；空腹血糖；發病率；發病風險；非肥胖人群；影響因素分析；隊列研究

【中圖分類號】 R 576 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0884

蘇阿芳，朱國玲，張云水，等. 非肥胖人群基線空腹血糖水平與急性胰腺炎發病風險的關系：前瞻性隊列研究［J］. 中國全科醫學，2023，26（18）：2203-2208.［www.chinagp.net］

SU A F，ZHU G L，ZHANG Y S，et al. Association between baseline fasting plasma glucose levels and risk of acute pancreatitis in non-obese population：a prospective cohort study［J］. Chinese General Practice，2023，26（18）：2203-2208.

Association between Baseline Fasting Plasma Glucose Levels and Risk of Acute Pancreatitis in Non-obese Population：a Prospective Cohort Study SU Afang1，ZHU Guoling1，ZHANG Yunshui2，CHEN Shuohua3，ZHAO Xiujuan3，YANG Wenhao4，WANG Yinjie5，WANG Fengfei5，XIN Yingying1，WU Shouling6，ZHANG Jie1，JIANG Xiaozhong1*

1.Department of Gastroenterology，KaiLuan General Hospital，Tangshan 063000，China

2.Department of Critical Care Medicine，Air Force Characteristic Medical Center，Air Force Medical University，Beijing 100142，China

3.Health Care Center of Kailuan Group，KaiLuan General Hospital，Tangshan 063000，China

4.Department of Rheumatology，KaiLuan General Hospital，Tangshan 063000，China

5.Department of Critical Care Medicine，KaiLuan General Hospital，Tangshan 063000，China

6.Department of Cardiology，KaiLuan General Hospital，Tangshan 063000，China

*Corresponding author：JIANG Xiaozhong，Chief physician/Professor；E-mail：tyjiangxiaozhong@126.com

【Abstract】 Background Previous studies have shown that the risk of acute pancreatitis（AP）is increased in" obesity population，while obese patients are often combined with abnormal fasting plasma glucose（FPG）." It still remians controversial whether FPG independently increases the risk of AP and the relationship between FPG and the risk of AP in non-obese patients has been rarely reported in China and abroad. Objective To explore the association between baseline FPG level and the risk of AP in non-obese population. Methods Using a prospective cohort study method，a total of 102 512 non-obese cases from the Kailuan study cohort who completed physical examination for the first time in KaiLuan General Hospital and its 10 affiliated hospitals from 2006 to 2009 were enrolled as study subjects. Epidemiological data，anthropometric data，laboratory test indicators and other information of the subjects were collected. The study subjects were divided into 4 groups according to the FPG quartile：the first quartile group（group Q1，FPG≤4.66 mmol/L，n=25 929）；the second quartile group（group Q2，4.66 mmol/L≤FPGlt;5.10 mmol/L，n=25 797）；the third quartile group（group Q3，5.10 mmol/L≤FPGlt;5.67 mmol/L，

n=25 162）；the fourth quartile group（group Q4，FPG≥5.67 mmol/L，n=25 624）. The Kaplan-Meier method was used to plot the survival curves of new-onset AP in non-obese population. The cumulative incidence of AP in non-obese population in different FPG level groups were calculated and Log-rank method was used for inter-group test. The Cox proportional hazard regression model was used to analyze the influencing factors for the new-onset AP in non-obese population and the correlation between different FPG level groupings and new-onset AP in non-obese population. Results The median follow-up time in this study was（12.8±2.4）years with the cumulative incidence of 320 cases and incidence density of 2.44 cases per 10 000 person-years in AP. There were statistically significant differences in the cumulative incidence of AP among the 4 FPG level groups（χ2=13.96，Plt;0.001）. The results of Cox proportional hazard regression analysis showed that advanced age〔HR=1.02，95%CI（1.01，1.03），P=0.001〕，high triacylglycerol（TG）level〔HR=1.22，95%CI（1.13，1.30），Plt;0.001〕，history of cholithiasis〔HR=2.79，95%CI（1.88，4.13），Plt;0.001〕were risk factors for new-onset AP in non-obese population. Years of education ≥9 years〔HR=0.65，95%CI（0.47，0.90），Plt;0.001〕was the protective factor for new-onset AP in non-obese population. The HR for new-onset AP in group Q4 was 1.40 〔95%CI（1.02，1.92），P=0.038〕. After excluding the population applying hypoglycemic drugs，the conclusions were unchanged，the HR for new-onset AP in group Q4 was 1.40 〔95%CI（1.02，1.92），P=0.036〕. Conclusion Advanced age，high TG levels，and history of cholithiasis are risk factors for new-onset AP，years of education ≥9 years is the protective factor for new-onset AP. And the risk of AP increases when FPG ≥5.67 mmol/L in non-obose population.

【Key words】 Pancreatitis；Acute pancreatitis；Fasting plasma glucose；Incidence；Morbidity risk；Non-obese people；Root cause analysis；Cohort studies

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是胰酶對胰腺組織自身消化所引起的炎癥性損傷，是臨床常見的急腹癥之一，病死率高達2%～10%［1］。明確可預防的危險因素對降低AP的發病率和死亡率至關重要。膽石癥、高三酰甘油血癥、酗酒等是AP常見的危險因素［2-5］，其他可能的危險因素有肥胖、創傷、特殊藥物如激素等［1，6-7］。有研究顯示，肥胖人群AP的發病風險增加，而肥胖患者常伴有空腹血糖（FPG）異常，FPG是否獨立增加AP的發病風險尚不明確［8-9］。迄今為止，國內外關于非肥胖人群FPG與AP發病風險的關系鮮見報道。因此，為了探討FPG與AP發病風險的關聯，本研究依據開灤研究的數據資料，采用前瞻性隊列研究的方法，分析非肥胖人群基線FPG水平與AP發病風險的關系，為AP的一級預防提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2006—2009年首次在開灤總醫院及其下屬10家醫院完成體檢的開灤研究隊列非肥胖人群為研究對象。納入標準：（1）開灤集團在職及離退休職工；（2）研究對象表示愿意參加本次研究，且能完成問卷調查及簽署知情同意書。排除標準：（1）自隨訪起有胰腺炎病史者；（2）雖參加健康體檢，但是缺失FPG資料者；（3）體質指數（BMI）≥28.0 kg/m2者。本研究通過開灤醫療集團倫理委員會審核批準（2006醫倫字5號），并遵照赫爾辛基宣言的原則。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料 收集研究對象的流行病學資料（年齡、性別、健康體檢資料）、人體測量學數據（身高、體質量、血壓）、實驗室檢查指標〔三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）〕，測定方法及計算公式參考文獻［10］。

1.2.2 診斷標準及定義 AP的診斷一般需具備以下任意兩項［11］：（1）急性、持續中上腹痛；（2）血漿淀粉酶或脂肪酶≥正常范圍上限的3倍；（3）胰腺炎癥的影像學改變。根據BMI分類標準，BMI≥28 kg/m2定義為肥胖［12］，故本研究選取的非肥胖人群即BMIlt;28.0 kg/m2為研究對象。吸煙、飲酒及體育鍛煉的相關定義［13］：吸煙定義為≥1支/d，且持續1年以上；飲酒定義為平均飲酒（酒精含量50%以上）≥100 ml/d，且持續1年以上；體育鍛煉定義為鍛煉頻率≥3次/周，持續時間≥30 min/次。

1.2.3 隨訪 隨訪開始時間為觀察對象完成首次健康體檢的時間，隨訪終點事件為新發生AP、任意原因的死亡或至隨訪結束（2020-12-31）。

1.2.4 分組 將研究對象按FPG四分位數分為4組：第一分位組（Q1組，n=25 929），FPG≤4.66 mmol/L；第二分位組（Q2組，n=25 797），4.66 mmol/L≤FPGlt;5.10 mmol/L；第三分位組（Q3組，n=25 162），5.10 mmol/L≤FPGlt;5.67 mmol/L；第四分位組（Q4組，n=25 624），FPG≥5.67 mmol/L。

1.3 統計學方法 應用統計學軟件SAS 9.4進行統計學分析，采用蒙特卡洛模擬的方法［14-15］進行數據填補。符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。發病密度的計算公式：觀察期間AP發病例數×10 000/觀察期內觀察對象總隨訪時間［13］；采用Kaplan-Meier法繪制AP患者的生存曲線圖，計算FPG四分位組人群的累積發病率，并采用Log-rank法進行組間檢驗。采用Cox比例風險回歸模型分析FPG與AP的關聯，計算風險比（HR）及其95%CI，建立年齡、性別校正和多因素校正模型（進一步校正吸煙史、飲酒史、受教育年限、體育鍛煉、TC、TG、HDL-C、高血壓病史、膽石癥病史）。另外，為排除降糖藥物對AP事件的影響，保證Cox模型的穩定性，在剔除應用降糖藥人群后，進一步分析不同FPG水平分組對AP事件的影響，以Plt;0.05（雙側）為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料 本研究基線研究對象為126 854例，排除有AP病史、BMI≥28.0 kg/m2及FPG資料缺失者24 342例，最終納入非肥胖人群102 512例。其中男81 213例（79.2%），女21 299例（20.8%）；平均年齡（51.0±13.0）歲。

4組非肥胖人群性別、年齡、BMI、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、吸煙史、飲酒史、受教育年限≥9年、體育鍛煉≥3次/周、高血壓病史、糖尿病病史、膽石癥病史比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 不同FPG水平分組非肥胖人群AP累積發病率 在中位隨訪時間（12.8±2.4）年內，新發AP 320例，總人群中AP的發病密度為2.44例/萬人年。Q1～Q4組AP的發病例數分別為66、81、68、105例，發病密度分別為1.97例/萬人年、2.43例/萬人年、2.12例/萬人年、3.28例/萬人年。經Log-rank檢驗，4組非肥胖人群AP累積發病率比較，差異有統計學意義（χ2=13.96，Plt;0.001），見圖1。

2.3 不同FPG水平分組非肥胖人群新發AP的Cox比例風險回歸模型分析 以非肥胖人群是否新發AP（賦值：否=0，是=1）為因變量，依據既往研究以性別（賦值：女=1，男=2）、年齡（賦值：實測值）、TG（賦值：實測值）、TC（賦值：實測值）、HDL-C（賦值：實測值）、吸煙史（賦值：否=0，是=1）、飲酒史（賦值：否=0，是=1）、受教育年限≥9年（賦值：否=0，是=1）、體育鍛煉≥3次/周（賦值：否=0，是=1）、高血壓病史（賦值：否=0，是=1）、膽石癥病史（賦值：否=0，是=1）為自變量進行多因素Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示，高齡〔HR=1.02，95%CI（1.01，1.03），P=0.001〕、高TG水平〔HR=1.22，95%CI（1.13，1.30），Plt;0.001〕、有膽石癥病史〔HR=2.79，95%CI（1.88，4.13），Plt;0.001〕是非肥胖人群新發AP的危險因素；受教育年限≥9年〔HR=0.65，95%CI（0.47，0.90），P=0.009〕是非肥胖人群新發AP的保護因素，見表2。

以非肥胖人群是否新發AP（賦值：否=0，是=1）為因變量，以FPG四分位數分組（賦值：Q1組=1，Q2組=2，Q3組=3，Q4組=4）為自變量，建立Cox比例風險回歸模型。4組模型均以Q1組為參照，模型1未校正其他混雜因素，結果顯示，Q4組新發AP的HR為1.68〔95%CI（1.23，2.28），P=0.001〕；模型2在模型1的基礎上校正了性別、年齡（賦值同上），結果顯示，Q4組新發AP的HR為1.56〔95%CI（1.14，2.12），P=0.005〕；模型3在模型2的基礎上進一步校正了TG、TC、HDL-C、吸煙史、飲酒史、受教育年限≥9年、體育鍛煉≥3次/周、高血壓病史（賦值同上），結果顯示，Q4組新發AP的HR為1.40〔95%CI（1.02，1.92），P=0.035〕；模型4在模型3的基礎上進一步校正了膽石癥病史（賦值同上），結果顯示，Q4組新發AP的HR為1.40〔95%CI（1.02，1.92），P=0.038〕，見表3。

2.4 敏感性分析 剔除口服降糖藥人群后，重復多因素Cox比例風險回歸模型，校正因素同2.3中模型4，以Q1組為參照，Q2、Q3、Q4組新發AP的HR分別為1.25〔95%CI（0.90，1.73），P=0.183〕、1.05〔95%CI（0.75，1.48），P=0.777〕、1.40〔95%CI（1.02，1.92），P=0.036〕。

3 討論

肥胖已經引起社會的普遍重視，但是對于非肥胖人群來說更容易忽視一些代謝相關的疾病。比如，非肥胖人群發生非酒精性脂肪肝疾病的風險會隨著腰圍的增加而增加［16］；非肥胖人群隨著TG水平的增加，AP的發病風險會增加［13］。血糖升高是不是非肥胖人群AP發病的獨立危險因素，目前國內外鮮見相關報道。

本研究結果顯示，高齡、高TG水平、有膽石癥病史是非肥胖人群新發AP的危險因素，受教育年限≥9年是非肥胖人群新發AP的保護因素。目前鮮見關于年齡與AP方面的報道，關于年齡是不是AP發病的獨立危險因素尚需進一步研究證實。高TG水平增加AP的發病風險，這一結果支持目前的研究共識即高三酰甘油血癥是AP的危險因素的定論［17］。考慮受教育程度越高的人，會更加注重健康的飲食習慣與自身健康保健意識，從而降低了AP的發病風險。因此，建議保持健康的生活習慣，如注意健康飲食、維持正常體質量、控制飲酒、遠離煙草、堅持鍛煉身體等非藥物預防措施。

AP最常見的病因是膽石癥，約占AP病因的40%［18-19］，本研究進一步校正膽石癥病史，分析非肥胖人群中膽石癥病史對AP的影響，結果表明，FPG對非肥胖人群新發AP的影響沒有受到膽石癥病史的干擾。結石的形成與肥胖密切相關［20］，以往SHEN等［21］的一般人群研究表明，與非膽石癥組人群相比，膽石癥人群發生AP的OR值為28.995〔95%CI（13.25，63.44），Plt;0.001〕，這一結果未考慮肥胖因素對AP的影響，而張冰等［22］的一般人群研究未考慮到膽石癥對AP的影響，因此本研究結果更為可靠。

本研究來自開灤研究隊列，研究結果顯示，非肥胖人群中FPG≥5.67 mmol/L時AP的發病風險會增加。當FPG≥5.67 mmol/L時，開灤研究隊列非肥胖人群中AP發病密度明顯升高，為3.28例/萬人年；而且在校正了相關混雜因素的影響后，AP發病風險增加了40%〔HR=1.40，95%CI（1.02，1.92），P=0.038〕。目前國內外鮮見非肥胖人群中FPG與AP的相關性研究，但在一般人群中有相似報道。SHEN等［21］的橫斷面研究納入了705例AP患者，經多元Logistic回歸分析顯示，高血糖與AP的發病風險呈正相關，高血糖人群發生AP的OR值為2.26〔95%CI（1.37，3.74）〕。PANG等［23］對1 079例AP患者的回顧性研究結果表明，患有糖尿病病史的患者發生AP的OR值為1.34〔95%CI（1.07，1.69）〕；沒有糖尿病病史的患者隨機血糖（RPG）與AP的發病風險呈正相關，5.6 mmol/Llt;RPGlt;7.8 mmol/L的患者發生AP的OR值為1.41〔95%CI（1.31，1.51）〕。既往張冰等［22］的研究顯示，在開灤研究隊列的一般人群中，當FPGgt;5.72 mmol/L時，AP的發病風險會增加，HR值為1.44〔95%CI（1.04，2.01）〕，AP的發病密度為3.18例/萬人年。本研究人群AP發病密度與張冰等［22］的不同，分析原因：（1）考慮與所觀察人群不同及隨訪時間更長有關；（2）本研究的納入者分析FPG對AP的影響，FPG較RPG更能反映胰島素的分泌能力；（3）本研究排除了肥胖因素對FPG的影響，而且本研究屬于前瞻性隊列研究，中位隨訪時間長達（12.8±2.4）年，因此本研究結果更能證明血糖水平與AP的關系。

此外，為排除降糖藥物對AP的影響，進一步證實本研究結果的可靠性，本研究還排除了應用降糖藥人群，重新進行分析發現，非肥胖人群FPG≥5.67 mmol/L時AP的發病風險仍然增加。而張冰等［22］在一般人群中關于FPG與AP的研究未排除應用降糖藥人群，因此，本研究結果更為嚴謹可靠。

關于高血糖引起AP的機制目前無明確的定論，可能的機制有如下幾個方面：（1）高血糖可引起細胞內鈣離子的積聚，產生活性氧自由基及脂質過氧化，加快線粒體的氧化應激［24-26］；（2）由于胰島β細胞功能障礙以及高胰島素血癥，降低胰島β細胞對生長抑素的敏感性，生長抑素可能是誘發AP的重要因素［27］；（3）胰島素抵抗是高血糖的重要因素，胰島素抵抗可激活多種促炎因子或細胞活性因子，如核轉錄因子（NF）-κB、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）等［28-29］，這些因子均參與AP的發生。

綜上所述，本研究認為開灤研究隊列非肥胖人群中FPG≥5.67 mmol/L時AP的發病風險會增加，這一發現對預防AP的發病提供了一個新方向。雖然開灤研究隊列非肥胖人群尚不能代表中國社會總體非肥胖人群，但是可以為醫學工作者提供適當的參考價值，提示非肥胖人群應保持健康的生活習慣，不僅要監測血脂水平，同時應注意監測FPG的變化，從而降低AP的發病風險。本研究存在一定局限性：僅參考一次基線FPG值，沒有考慮FPG的動態變化及長期效應，未來研究將進一步評估FPG累積暴露以及FPG水平變異情況對AP的影響。

作者貢獻：蘇阿芳、朱國玲、陳朔華負責文章的構思、設計和可行性分析；蘇阿芳、張云水、王銀潔、王鳳飛、辛英瑛負責文獻和資料的收集、整理；蘇阿芳、陳碩華、趙秀娟、楊文浩負責統計學分析；蘇阿芳負責論文撰寫；朱國玲、吳壽嶺、張杰負責論文修訂；蔣曉忠負責對文章進行質量控制、審核，并對論文整體負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-12-07；修回日期：2023-02-16）

（本文編輯：康艷輝）