≤45歲急性冠脈綜合征患者可能家族性高膽固醇血癥的臨床特點及血脂達標影響因素研究

【摘要】 背景 急性冠脈綜合征（ACS）是臨床的急危重癥，近年來發病呈年輕化趨勢，家族性高膽固醇血癥（FH）是以早發動脈粥樣硬化為特征的遺傳性疾病，既往研究發現在年輕ACS患者中FH的檢出率并不低，但對其降脂療效隨訪的相關研究仍較少，同時≤45歲ACS患者血脂未達標的原因仍有待分析。目的 研究≤45歲ACS患者中FH檢出率及臨床特點，并觀察降脂療效，對患者血脂未達標的危險因素進行分析。方法 選取2019年10月至2021年10月于阜外華中心血管病醫院住院治療且可獲取隨訪血脂記錄的ACS患者為研究對象。通過電子病歷系統收集患者臨床資料，空腹8 h后采集靜脈血進行實驗室檢查，采用Gensini積分系統評估冠狀動脈病變嚴重程度，Gensini積分≥75%定義為冠脈嚴重狹窄。采用荷蘭臨床脂質網絡（DLCN）評分診斷可能FH，并根據DLCN積分將研究對象分為可能FH組（n=57）和非FH組（n=223）。隨訪低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）觀察降脂治療的療效，LDL-Clt;1.4 mmol/L認定為血脂達標。采用多因素Logistic回歸分析探究降脂治療后患者血脂達標的影響因素。結果 本研究最終納入280例患者，兩組患者他汀治療史、冠心病家族史、超高危冠心病比例、早發冠心病家族史、發病類型、總膽固醇、基線LDL-C、冠脈嚴重狹窄比例比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。可能FH組患者隨訪LDL-C、LDL-C變化量、LDL-C降幅高于非FH組，血脂達標率低于非FH組（Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，接受冠狀動脈旁路移植術治療〔OR=4.32，95%CI（1.21，15.42）〕、基線LDL-C水平升高〔OR=2.22，95%CI（1.62，3.03）〕是≤45歲ACS患者血脂達標的危險因素（Plt;0.05），應用他汀聯合依洛尤單抗〔OR=0.10，95%CI（0.03，0.40）是≤45歲ACS患者血脂達標的保護因素（Plt;0.05）。結論 ≤45歲ACS患者中可能FH患者并不少見（20.36%），值得臨床關注；可能FH組患者LDL-C降低幅度更大，但血脂達標率仍低于非FH組；在≤45歲ACS患者中，接受冠狀動脈旁路移植術治療和基線LDL-C水平較高的人群降脂達標率更低，應用他汀聯合依洛尤單抗可以促使LDL-C達標。

【關鍵詞】 冠心病；急性冠狀動脈綜合征；家族性高膽固醇血癥；膽固醇，LDL；降血脂藥；治療結果；影響因素分析

【中圖分類號】 R 541.4 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0780

高揚，王贇霞，高傳玉." ≤45歲急性冠脈綜合征患者可能家族性高膽固醇血癥的臨床特點及血脂達標影響因素研究［J］. 中國全科醫學，2023，26（18）：2232-2237. ［www.chinagp.net］

GAO Y，WANG Y X，GAO C Y. Familial hypercholesterolemia in 45-year-old and younger patients with acute coronary syndrome：clinical characteristics and influencing factors of blood lipid control effect［J］. Chinese General Practice，2023，26（18）：2232-2237.

Familial Hypercholesterolemia in 45-year-old and Younger Patients with Acute Coronary Syndrome： Clinical Characteristics and Influencing Factors of Blood Lipid Control Effect GAO Yang1，WANG Yunxia2，GAO Chuanyu1*

1.Coronary Heart Disease Ward 1，People's Hospital of Zhengzhou University/Heart Center of Henan Provincial People's Hospital/Fuwai Central China Cardiovascular Hospital，Zhengzhou 450000，China

2.Department of Radiology，Henan University People's Hospital/Henan Provincial People's Hospital，Zhengzhou 450000，China

*Corresponding author：GAO Chuanyu，Chief physician/Professor；E-mail：gaocy6802@163.com

【Abstract】 Background Acute coronary syndrome（ACS） is an acute and critical disease，which has tended to occur in younger people in recent years. Familial hypercholesterolemia（FH） is a hereditary disease characterized by early-onset atherosclerosis. Previous studies have found that the detection rate of FH in young ACS patients is not low，but there are still few studies on the follow-up of lipid-lowering efficacy. At the same time，the reasons of non-attainment for the LDL-C in ≤ 45-year-old ACS patients remain to be analyzed. Objective To study the detection rate and clinical characteristics of FH in ACS patients aged ≤ 45 years，and to observe the short-term lipid-lowering effect and analyze the risk factors for non-attainment of lipid targets. Methods ACS inpatients aged ≤ 45 years with available follow-up blood lipid records were recruited from Fuwai Central China Cardiovascular Hospital from October 2019 to October 2021. Clinical data were collected through the electronic medical record system. Venous blood samples were collected for laboratory test after eight-hour fasting. Gensini score was used to evaluate the severity of coronary artery disease，Gensini score ≥75% was defined as severe coronary artery stenosis. The Dutch Lipid Clinical Network （DLCN） criteria were used to diagnose FH. According to the DLCN score，the subjects were divided into possible FH group（n=57）and non-FH group（n=223）. The low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C）was followed up to observe the effect of lipid-lowering therapy. LDL-Clt;1.4 mmol/L was considered as blood lipid control. Multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the factors affecting the attainment of LDL-C target level. Results In this study，280 patients were eventually enrolled. Statin treatment history，family history of coronary heart disease，proportion of high risk coronary heart disease，premature coronary heart disease，type of ACS，total cholesterol，baseline LDL-C and proportion of severe coronary artery stenosis" were significantly different between the two groups（Plt;0.05）. LDL-C in follow-up，LDL-C change，LDL-C reduction in FH group were higher than those in non-FH group，the rate of attain of blood lipif was lower than that in non-FH group（Plt;0.05）. Multivaliate Logistic regression analysis showed that receiving coronary artery bypass grafting （CABG） treatment〔OR=4.32，95%CI （1.21，15.42）〕and elevated baseline LDL-C〔OR=2.22，95%CI （1.62，3.03）〕were risk factors for the attainment of blood lipid level（Plt;0.05），while statins combined with evolocumab〔OR=0.10，95%CI"（0.03，0.40）〕was the protective factor（Plt;0.05）. Conclusion The possible FH is not uncommon in ACS patients aged ≤45 years（20.36%），and its detection rate increases in those also with acute myocardial infarction，which is worthy of clinical attention. The rate of attaining the target LDL-C level is still lower than that of non-FH group. And the rate of attaining the blood lipid level is even more lower in those receiving CABG treatment or with elevated baseline LDL-C level. The use of statins combined with evolocumab can increase the rate of attaining the target LDL-C level.

【Key words】 Coronary disease；Acute coronary syndrome；Familial hypercholesterolemia；Cholesterol，LDL；Hypolipidemic agents；Treatment outcome；Root cause analysis

根據《中國心血管健康與疾病報告2021概要》［1］報告，我國心血管病的患病率持續升高，目前心血管病患病人數約3.3億，冠心病患者達1 139萬，并且位居城鄉居民死亡原因的首位，達到40%以上，這給居民和社會帶來沉重的經濟負擔，已成為重大公共衛生問題。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的蓄積被認為是動脈粥樣硬化的始動因素［2］，家族性高膽固醇血癥（FH）是一種由脂蛋白代謝異常而引起的遺傳疾病，絕大多數為常染色體顯性遺傳，其主要特點是血漿LDL-C升高［3］。研究顯示FH在普通人群中總患病率約為0.32%，而早發冠心病患者FH的發病率是普通人群的20倍［4］。另一項薈萃分析顯示在急性冠脈綜合征（ACS）患者中FH的患病率進一步升高，達到4.7%，而在60歲以下的ACS患者中達到了7.3%，在45歲以下患者中高達13.7%。同時研究發現FH患者發生冠心病或急性心肌梗死風險最高的年齡段在40歲以下［5］。年輕人是社會發展的主要動力，故本研究聚焦于45歲以下ACS患者，分析診斷為可能FH患者的臨床特點并觀察短期降脂療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年10月至2021年10月于阜外華中心血管病醫院住院治療且可獲取隨訪血脂記錄的ACS患者為研究對象。納入標準：（1）年齡gt;18～45周歲；（2）可獲取患者冠狀動脈造影的詳細記錄，冠狀動脈造影提示任何1支冠狀動脈直徑狹窄≥50%；（3）ACS診斷符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》［6］所定義的診斷標準；（4）可獲取患者出院后1個月以上的LDL-C復查記錄。排除標準：（1）無血脂記錄；（2）嚴重感染或膿毒癥；（3）嚴重肝腎功能不全；（4）惡性腫瘤；（5）腎病綜合征、甲狀腺功能減退及其他影響血脂的因素。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 通過電子病歷系統收集患者臨床資料，包括年齡、性別、體質指數（BMI）、高血壓史、糖尿病史、吸煙史（患者自訴既往或目前吸煙）、他汀治療史（入院前2周以上應用他汀類藥物）、家族史（冠心病家族史、早發冠心病家族史）、血運重建史（包括冠狀動脈支架植入術后或球囊擴張術后）、是否為超高危冠心病（診斷依據《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》［7］）、發病類型、治療方案、降脂方案。本研究通過了阜外華中心血管病醫院倫理審查〔（2019）倫審第（88）號〕，所有患者知情同意。

1.2.2 實驗室檢查 所有患者空腹8 h后采集靜脈血，采用全自動生化儀檢驗相關指標，包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C。

1.2.3 隨訪 患者均在出院1個月后再次于本院門診或住院部進行血脂檢測，本研究采用患者出院1個月后首次血脂記錄，中位隨訪時間約6.5個月。

1.2.4 冠狀動脈狹窄程度評估 采用Gensini積分系統評估冠狀動脈病變嚴重程度。冠狀動脈狹窄程度1%～25%計為1分，26%～50%計為2分，51%～75%計為4分，76%～90%計為8分，91%～99%計為16分，100%（即完全閉塞）計為32分。根據冠狀動脈分支的不同，所對應的系數分別為：左主干病變×5，前降支近段×2.5，中段×1.5，遠段×1，第一對角支×1，第二對角支×0.5，回旋支近段×2.5，遠段×1，鈍緣支×1，右冠狀動脈×1，后降支×1，其他小分支×0.5，每根病變血管的積分等于狹窄程度評分乘以病變部位系數（若存在多節段病變，選取積分最高者），總積分等于所有病變血管積分的總和。主要冠狀動脈狹窄直徑≥50%為病變冠狀動脈支數，分為單支、雙支及三支病變，若累及左主干時相當于同時累計左前降支及左回旋支［7］。對于既往血運重建的患者，支架所在部位狹窄程度統一視為76%～90%。將Gensini積分≥75%定義為冠脈嚴重狹窄。

1.2.5 FH診斷標準 采用荷蘭臨床脂質網絡（DLCN）評分進行臨床診斷［8］，包括：（1）家族史：一級親屬有早發（女性lt;60歲、男性lt;55歲）冠心病家族史（1分）；（2）個人史：早發（女性lt;60歲、男性lt;55歲）冠心病（2分）或早發（女性lt;60歲、男性lt;55歲）腦或周圍血管疾病（1分）；（3）LDL-C水平：gt;8.5 mmol/L（8分），6.5～8.4 mmol/L（5分），5.0～6.4 mmol/L（3分），4.0～4.9 mmol/L（1分）。若評分gt;8分，則可確診FH；評分為6～8分，則為很可能FH；評分為3～5分，則為可能FH；若評分lt;3分，則為不可能FH。因部分患者既往接受降脂治療，故依據既往研究，將所測LDL-C水平×1.43代替基線LDL-C水平［9］。本研究認為DLCN評分≥3分為可能FH患者。根據DLCN積分將患者分為可能FH組（n=57）和非FH組（n=223）。

1.2.6 降脂療效評估 依據《中國心血管病一級預防指南》［10］對患者院內降脂方案進行了以下6種分類：低強度他汀、中等強度他汀、高強度他汀、中等強度他汀聯合依折麥布、高強度他汀聯合依折麥布、他汀聯合依洛尤單抗。LDL-C達標標準參考《2019年歐洲心臟病學會血脂異常管理指南》［11］及《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》［7］，并結合實際情況，LDL-Clt;1.4 mmol/L認定為血脂達標。LDL-C變化量定義為出院1個月后首次LDL-C與基線LDL-C差值的絕對值，LDL-C降幅為LDL-C變化量與基線LDL-C的比值。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料采用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗，并采用Bonferroni法進行兩兩比較。采用多因素Logistic回歸分析探討降脂治療后患者LDL-C達標的影響因素。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 可能FH組與非FH組患者臨床資料、實驗室指標與冠狀動脈狹窄程度情況 本研究最終納入280例年齡≤45歲的ACS患者，可能FH的檢出率為20.36%（57/280）。兩組患者他汀治療史、冠心病家族史、早發冠心病家族史、超高危冠心病比例、發病類型、TC、基線LDL-C、冠脈嚴重狹窄比例比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；兩組患者年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、他汀治療史、血運重建史、病變冠狀動脈支數、降脂方案、治療方案、TG、HDL-C比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 可能FH組與非FH組患者降脂療效情況 可能FH組患者隨訪LDL-C、LDL-C變化量、LDL-C降幅高于非FH組，血脂達標率低于非FH組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 血脂未達標的影響因素分析 280例患者中，血脂達標患者103例，血脂未達標患者177例。血脂達標患者與血脂未達標患者降脂方案、治療方案、TC、基線LDL-C、可能FH患者比例相比，差異有統計學意義（Plt;0.05）。采用Bonferroni法對降脂方案、治療方案進行兩兩比較，血脂達標患者采用他汀聯合依洛尤單抗比例高于血脂未達標患者（χ2=9.104，P=0.003），采用冠狀動脈旁路移植術治療比例低于血脂未達標患者（χ2=6.658，P=0.010），見表3。

以ACS患者血脂是否達標作為因變量（賦值：是=0，否=1），將單因素分析結果Plt;0.1的指標〔TC、LDL-C、HDL-C（賦值均為實測值）、他汀聯合依洛尤單抗（是=1，否=0）、是否接受冠狀動脈旁路移植術治療（是=1，否=0）、是否為可能FH患者（是=1，否=0）〕作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示接受冠狀動脈旁路移植術治療〔OR=4.32，95%CI（1.21，15.42）〕、基線LDL-C水平升高〔OR=2.22，95%CI（1.62，3.03）〕是≤45歲ACS患者血脂達標的危險因素（Plt;0.05），應用他汀聯合依洛尤單抗〔OR=0.10，95%CI（0.03，0.40）〕是≤45歲ACS患者血脂達標的保護因素（Plt;0.05），見表4。

3 討論

本研究聚焦于年輕ACS患者中FH的檢出率、臨床特點及短期降脂治療的療效。本研究以DLCN評分為診斷標準，發現≤45歲的ACS患者可能FH的檢出率為20.36%（57/280）。隨訪中發現可能FH組患者LDL-C水平高于非FH組且血脂達標率較低。下面將從FH的患病率、臨床特點、治療方案及短期降脂治療的療效4個方面進行討論。

不同的診斷標準、不同的人群均會造成FH患病率的差異。迄今為止最大規模的關于FH的Meta分析表明，在一般人群中FH患病率大約為0.32%（亞洲約為0.19%），在冠心病患者中則為3.2%，在早發冠心病患者中增加到6.7%［12］。我國一項涉及2.6萬成年冠心病患者的研究顯示，根據中國診斷標準得出的FH患病率約為0.41%，低于國外的研究，但仍然發現年輕人冠心病患者的FH患病率更高［9］。Meta分析顯示ACS患者FH的患病率進一步升高，達到4.7%，而在60歲以下的ACS患者中達到了7.3%，在45歲以下患者中高達13.7%［13］。國內研究發現在初發心肌梗死患者中，很可能或確診的FH檢出率約為3.68%，在早發心肌梗死患者中則為7.28%［14］。另一項國內研究發現在急性心肌梗死患者中很可能或確診的FH檢出率為0.47%，可能FH為3.73%，合計4.2%［15］。本研究基本符合以上規律，即FH在越年輕、起病越危重的人群中的患病率越高。但在實際工作中僅有不足1%的FH患者得到診斷。

在臨床特點方面，可能FH組TC、基線LDL-C水平、冠心病家族史比例高于非FH組。本研究可能FH組與非FH組患者病變冠狀動脈支數比較差異無統計學意義，但國內有研究發現在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中，可能FH組患者多支病變的比例要高于非FH組［16］。從病理生理角度來說，FH會使得LDL-C持續升高，這與生理狀態下動脈粥樣硬化發生、發展過程類似，FH除了對LDL-C的影響，是否存在其他方面的機制促進動脈粥樣硬化的進展還有待研究。

在治療方案及降脂療效方面，他汀類藥物是治療FH的基石，早期應用他汀類藥物可緩解動脈粥樣硬化的進展，改善患者的預后［17］。一項涉及約2 000例早發心肌梗死患者的研究顯示，臨床醫師更傾向于在FH患者中應用高強度他汀治療，隨訪1年后FH組LDL-C的降幅更大，但LDL-Cgt;1.8 mmol/L的患者比例更高［12］。另一項針對中國STEMI患者的研究亦發現FH組在隨訪終點時的LDL-C水平仍高于非FH組［17］。我國專家共識推薦最大耐受劑量的強效他汀，但由于他汀存在“6%效應”，即他汀類藥物劑量每增加1倍，降膽固醇的幅度只增加6%，故一般從中等強度他汀起始［7］。本研究兩組患者均有80%以上應用了中等強度及以上他汀治療，接受冠狀動脈旁路移植術治療的患者血脂達標率更低，這提示臨床上對于旁路移植術后患者的血脂管理不夠精細。近年來出現一些新的藥物如PCSK9抑制劑在控制血脂方面取得了不錯的效果［18］，本研究也發現他汀聯合依洛尤單抗可以促使血脂早期達標。這提示對于可能FH患者來說早期聯用PCSK9抑制劑是可行的。

綜上，在≤45歲的ACS患者中，可能FH患者并不少見，本研究中可能FH組患者與非FH組患者冠脈病變嚴重程度差異有統計學意義，在隨訪過程中發現可能FH組患者的LDL-C水平高于非FH組患者，這再次強調了FH患者診斷及強化降脂的重要性。在≤45歲ACS患者中，接受冠狀動脈旁路移植術治療和基線LDL-C水平較高的人群降脂達標率更低，應用他汀聯合依洛尤單抗可以促使LDL-C達標。

本研究存在以下不足：本研究為單中心、回顧性研究，樣本量較少，剔除了失訪患者，造成一定的選擇偏倚；在FH的診斷上未應用基因檢測，可能導致檢出率下降。因部分患者有他汀治療史，無法獲得基線LDL-C水平，故使用矯正系數進行矯正，可能存在一定的誤差。同時本研究隨訪時間較短，未納入心血管事件，不能全面體現可能FH患者的預后差異。

作者貢獻：高揚負責提出研究方向，文章的構思與設計，數據收集及整理，撰寫論文；王贇霞負責初稿修改，對統計學結果進行核實；高傳玉對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-09-06；修回日期：2022-12-25）

（本文編輯：鄒琳）