兒童抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關(guān)疾病的表型特征及復(fù)發(fā)因素研究

【摘要】 背景 抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）免疫球蛋白G抗體相關(guān)疾病（MOGAD）在兒童中的比例明顯高于成人。目前在兒童中MOGAD相關(guān)表型的特征及與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)系仍未明確。目的 觀察兒童血清MOG免疫球蛋白G抗體（MOG-IgG）陽性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）脫髓鞘疾病的表型特征及復(fù)發(fā)因素。方法 對河北省兒童醫(yī)院2017年12月至2021年12月確診的54例MOGAD的兒童進(jìn)行隨訪研究，回顧性分析每次發(fā)作時(shí)的臨床表型、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特點(diǎn)、血/腦脊液的MOG-IgG滴度變化、療效及復(fù)發(fā)高危因素。采用細(xì)胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法（CBA）檢測MOG-IgG。隨訪截至2022-03-31。結(jié)果 54例患兒發(fā)病年齡為6.0（4.0，8.0）歲，男女比例為1∶1.07。血清MOG-IgG滴度為1∶10～1∶320。急性播散性腦脊髓炎（ADEM）為最常見的表型（44.4%，24/54），其次是視神經(jīng)炎（ON）（25.9%，14/54）及非ADEM樣腦膜/腦炎（20.4%，11/54）。10例（18.5%）患兒血及腦脊液MOG-IgG均呈陽性，2例（3.7%）腦脊液N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）-IgG和血MOG-IgG為雙陽性。在78次病程事件中，76.9%（60/78）事件的患兒腦MRI顯示急性發(fā)作病灶，常見部位為皮質(zhì)旁白質(zhì)（66.7%，40/60）及視神經(jīng)（35.0%，21/60）。40例（74.1%）患兒為單次病程，主要的臨床表型為ADEM（57.5%，23/40）及非ADEM樣腦膜/腦炎（25.0%，10/40）；14例患兒經(jīng)歷了2次及以上的復(fù)發(fā)病程（25.9%，14/54），主要的首發(fā)表型為ADEM-ON（57.1%，8/14）及單純ON（21.4%，3/14）。未復(fù)發(fā)患兒首發(fā)表型為單純ON、ADEM-ON比例明顯低于復(fù)發(fā)患兒（Plt;0.05）。患兒首次發(fā)作均接受一線免疫調(diào)節(jié)治療，14例復(fù)發(fā)患兒中2例（14.3%）經(jīng)嗎替麥考分酯治療后好轉(zhuǎn)，1例（7.1%）給予美羅華治療后好轉(zhuǎn)，11例（78.6%）經(jīng)再次甲潑尼松沖擊聯(lián)合丙種球蛋白治療后癥狀及影像學(xué)好轉(zhuǎn)。復(fù)發(fā)患兒MOG-IgG滴度未見增加。經(jīng)治療28例（51.9%）患兒臨床癥狀完全恢復(fù)，11例（20.4%）患兒有神經(jīng)后遺癥，視覺障礙（54.5%，6/11）是最常見的后遺癥。結(jié)論 MOGAD的臨床表型多樣，兒童常見的表型為ADEM、ON及非ADEM樣腦膜/腦炎。MRI損害部位廣泛，以ADEM-ON及單純ON為首發(fā)表型是復(fù)發(fā)的高危表型，大多患兒預(yù)后良好，部分可伴神經(jīng)后遺癥表現(xiàn)。

【關(guān)鍵詞】 脫髓鞘自身免疫疾病，中樞神經(jīng)；髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白；兒童；臨床表型；復(fù)發(fā)

【中圖分類號(hào)】 R 744.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0671

王欣，趙瑞斌，楊花芳，等. 兒童抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關(guān)疾病的表型特征及復(fù)發(fā)因素研究［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2023，26（18）：2244-2249.［www.chinagp.net］

WANG X，ZHAO R B，YANG H F，et al. Phenotypic characteristics and recurrence factors of MOG-IgG associated disorders in children［J］. Chinese General Practice，2023，26（18）：2244-2249.

Phenotypic Characteristics and Recurrence Factors of MOG-IgG Associated Disorders in Children WANG Xin1*，ZHAO Ruibin2，YANG Huafang1，LIU Chong1，LIU Tian3，LU Cui1，CHEN Didi1

1.Department of Neurology，Children's Hospital of Hebei Province，Shijiazhuang 050031，China

2.School of Medical Imaging，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050031，China

3.School of Basic Medicine，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050017，China

*Corresponding author：WANG Xin，Associate chief physician；E-mail：xinbelieve2013@126.com

【Abstract】 Background The prevalence of anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein（MOG）-IgG associated disorders（MOGAD）is significantly higher in children than that in adults. The characteristics and associations of phenotypes and recurrence risk in children are still unclear. Objective To examine the phenotypic features and recurrence factors of MOG-IgG positivity in central nervous system inflammatory demyelinating diseases in children. Methods A follow-up study on 54 children with MOGAD diagnosed in Children's Hospital of Hebei Province from December 2017 to December 2021 was performed. Phenotypic features at each demyelinating attack，laboratory tests，imaging characteristics，MOG-IgG titers in serum/cerebrospinal fluid（CSF），efficacy，and high risk factors for recurrence were analyzed. The MOG-IgG was tested using cell-based immunofluorescence assay. All patients were followed up until March 31，2022. Results In our study，the median age of onset was 6.0（4.0，8.0）years and the male to female ratio was 1∶1.07. Serum MOG-IgG titers were 1∶10-1∶320. Acute disseminated encephalomyelitis（ADEM）was the most common phenotype（44.4%，24/54），followed by optic neuritis（ON）（25.9%，14/54）and non-ADEM-like meninges /encephalitis（20.4%，11/54）. Ten cases（18.5%）were positive for MOG-IgG in serum and CSF，and 2（3.7%）were positive for both NMDAR-IgG in CSF and MOG-IgG in serum. Brain MRI showed new lesions during the 76.9%（60/78）of the 78 attacks in total，and the most common locations were cortical white matter（66.7%，40/60）and optic nerve（35.0%，21/60）. Forty patients（74.1%，40/54）experienced one episode，the main phenotypes were ADEM（57.5%，23/40）and non-ADEM-like meninges/encephalitis（25.0%，10/40）. Fourteen patients（25.9%，14/54）had two or more episodes，and the initial phenotype of them was ADEM with ON（57.1%，8/14）or ON（21.4%，3/14）. Compared with recrudescent cases，non-recrudescent cases had much lower prevalence of ON or ADEM with ON as the primary phenotype（Plt;0.05）. All the children received first-line immunoregulation therapy at the time of the initial attack. Of the 14 relapsed cases，2（14.3%）were improved after mycophenolate mofetil treatment，one （7.1%）was better after rituximab treatment，and the other 11（78.6%）had improved symptoms and imaging manifestations after being treated with methylprednisone pulse therapy combined with gamma globulin again. MOG-IgG titers were not increased in the recurrent children. After treatment，28（51.9%）children were completely improved，while 11（20.4%）children had various neurological sequelae，among which visual dysfunction〔54.5%（6/11）〕 was the most common. Conclusion The clinical phenotypes of MOGAD in children are diverse，among which the common phenotypes are ADEM，ON and non-ADEM-like meninges/encephalitis. Brain damages detected by MRI are extensive. The initial phenotypes of ADEM with ON and ON are prone to relapse. Most children have a good prognosis，but some may be accompanied by neurological after effects.

【Key words】 Demyelinating autoimmune diseases，CNS；Myelin oligodendrocyte glycoprotein；Child；Clinical phenotype；Recurrence

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）炎性脫髓鞘疾病是一組異質(zhì)性的自身免疫性炎癥性疾病，包括多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、視神經(jīng)炎（optic neuritis，ON）、脊髓炎以及一些難以確定病因的復(fù)雜病例。不同類型的獲得性脫髓鞘疾病在臨床表型上常彼此重疊，有些難以在首次發(fā)作時(shí)明確診斷，但不同疾病需要不同的治療策略。髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）是一種在CNS髓鞘最外層表達(dá)的髓鞘蛋白，被認(rèn)為是炎性脫髓鞘疾病的重要靶點(diǎn)［1］。MOG在成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，在維持髓鞘的完整性及細(xì)胞黏附方面發(fā)揮了重要作用，但其具體機(jī)制尚不清楚。

MOG免疫球蛋白G抗體介導(dǎo)的炎性脫髓鞘疾病成為獨(dú)立的疾病譜，稱之為MOG-IgG相關(guān)疾病（MOG-IgG associated disorders，MOGAD）［2］。多項(xiàng)研究表明，MOGAD患者中兒童的比例明顯高于成人［3-4］。MOGAD具有廣泛的臨床譜，可表現(xiàn)為ADEM、ON、腦干腦炎、脊髓炎及腦膜/腦炎等，不易早期識(shí)別，部分患者可反復(fù)發(fā)作，需要進(jìn)一步的研究闡明在兒童中這些相關(guān)表型及復(fù)發(fā)因素的特征及聯(lián)系。本研究評(píng)估兒童MOGAD的臨床表型、療效及預(yù)后，并為評(píng)估表型與復(fù)發(fā)的關(guān)系提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017年12月至2021年12月于河北省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的54例明確診斷為MOGAD患兒的臨床資料，包括患兒的年齡、性別、臨床表型、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查、MOG-IgG滴度變化、療效及復(fù)發(fā)情況。本研究獲得河北省兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（醫(yī)研倫理審查202103）及家長的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) MOGAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關(guān)疾病診斷和治療中國專家共識(shí)》［2］，所有納入研究的54例患兒用全長人MOG作為靶抗原的細(xì)胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法（cell-based assays，CBA）檢測血清MOG-IgG均為陽性。ADEM-ON定義為ADEM同時(shí)伴有ON。本研究將ADEM-ON和單純ON歸為ON。從首次發(fā)作后超過30 d出現(xiàn)新的臨床表現(xiàn)及MRI病灶或在診斷ADEM的情況下超過90 d的臨床再發(fā)作判定為復(fù)發(fā)［5］。

1.2.2 抗體測定 患兒血和/或腦脊液樣本均送至北京協(xié)和醫(yī)院，采用CBA法檢測MOG-IgG、水通道蛋白4 IgG（AQP4-IgG）等其他自身免疫抗體。

1.2.3 隨訪 通過門診、電話、入院等方式進(jìn)行隨訪。記錄患兒有無復(fù)發(fā)、臨床表現(xiàn)、治療方案、影像學(xué)資料及預(yù)后。隨訪截至2022-03-31。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）表示；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示。計(jì)數(shù)資料采用相對數(shù)表示，組間比較采用Fisher's確切概率法。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 在54例MOGAD患兒中，男26例，女28例，男女比例為1∶1.07；起病時(shí)中位年齡6.0（4.0，8.0）歲；隨訪時(shí)間為（19.07±10.41）個(gè)月。臨床首發(fā)癥狀多樣，意識(shí)水平下降、譫妄、淡漠、嗜睡、嘔吐、頭痛等腦病表現(xiàn)占比57.4%（31/54），發(fā)熱占比35.2%（19/54），視力下降占比25.9%（14/54），癲癇發(fā)作占比14.8%（8/54）和肢體無力占比11.1%（6/54），79.6%（43/54）患兒首次發(fā)作同時(shí)出現(xiàn)2種及以上的臨床癥狀。血清MOG-IgG滴度為1∶10～1∶320。ADEM是較常見的表型（44.4%，24/54），其次是ON（25.9%，14/54）及非ADEM樣腦膜/腦炎（20.4%，11/54）。

2.2 影像學(xué)檢查 在78次病程事件中，76.9%（60/78）顱腦MRI顯示新發(fā)病灶。腦部病變范圍廣泛多樣（圖1），液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLARE）常表現(xiàn)為高信號(hào)，部分可表現(xiàn)為融合性白質(zhì)病變，呈蓬松狀彌漫分布，邊緣欠清；眼眶MRI可表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)視神經(jīng)增粗或信號(hào)改變，可累及視交叉。常見顱內(nèi)損傷部位分別為皮質(zhì)旁白質(zhì)（66.7%，40/60）、視神經(jīng)（35.0%，21/60）、基底節(jié)區(qū)（31.7%，19/60）、小腦（28.3%，17/60）、腦干（18.3%，11/60）和胼胝體（18.3%，11/60）。新發(fā)病灶患兒治療后顱腦MRI病變完全消失10例（16.7%），好轉(zhuǎn)26例（43.3%）。3.3%（2/60）顱腦MRI在初次及復(fù)發(fā)時(shí)表現(xiàn)為腦白質(zhì)營養(yǎng)不良樣模式。9例患兒顱腦增強(qiáng)MRI僅表現(xiàn)為腦膜線樣強(qiáng)化，伴腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度增高，為非ADEM樣腦膜/腦炎表現(xiàn)。患兒脊髓MRI可表現(xiàn)為病灶輕度腫大，少量斑片或條狀高信號(hào)影（圖1）。78次病程事件中脊髓MRI損傷15次（19.2%），包括胸髓（40.0%，6/15）、圓錐脊髓（40.0%，6/15）、頸髓（26.7%，4/15）和腰髓（13.3%，2/15）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 入院后全部患兒完成腦脊液檢查，64.8%（35/54）患兒腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)為18.0（3.0，45.0）×106/L（參考范圍：0～10×106/L）。腦脊液蛋白為0.35（0.27，0.54）g/L（參考范圍：0.20～0.40 g/L），其中34.3%（12/35）患兒腦脊液蛋白≥0.6 g/L。28例患兒配合程度好（28/54，51.9%），同時(shí)進(jìn)行腦脊液壓力檢測，其中7例（25.0%）腦脊液壓力輕度升高至190～245 mm H2O（參考范圍為70～180 mm H2O，1 mm H2O=0.009 8 kPa），經(jīng)治療后均恢復(fù)正常。18.5%（10/54）患兒血及腦脊液MOG-IgG均呈陽性，未發(fā)現(xiàn)腦脊液或血清AQP4-IgG與MOG-IgG同時(shí)陽性病例。3.7%（2/54）患兒腦脊液N-甲基-D-天冬氨酸受體-免疫球蛋白G抗體（N-methyl-D-aspartic acid-IgG，NMDAR-IgG）和血清MOG-IgG雙陽性。

2.4 治療及復(fù)發(fā) 所有患兒接受一線免疫調(diào)節(jié)治療，急性臨床癥狀大多得到緩解。74.1%（40/54）患兒未復(fù)發(fā)，主要的臨床表型為ADEM（57.5%，23/40）及非ADEM樣腦膜/腦炎（25.0%，10/40）；25.9%（14/54）患兒經(jīng)歷2次及以上的復(fù)發(fā)病程，主要的臨床表型為ADEM-ON（57.1%，8/14）及單純ON（21.4%，3/14），未復(fù)發(fā)患兒首發(fā)表型單純ON、ADEM-ON比例明顯低于復(fù)發(fā)患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。未復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)患兒其他表型及首發(fā)臨床表現(xiàn)比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）（表1）。14例患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)病程，其中2例（14.3%）經(jīng)嗎替麥考分酯治療后好轉(zhuǎn)，1例（7.1%）給予利妥昔單抗治療后好轉(zhuǎn)，11例（78.6%）經(jīng)再次甲潑尼松沖擊聯(lián)合丙種球蛋白治療后癥狀及影像學(xué)好轉(zhuǎn)。復(fù)發(fā)患兒的MOG-IgG滴度未見增加，其中1例由1∶100下降至1∶32，其余13例患兒抗體滴度無變化。42.6%（23/54）患兒接受了序貫采血檢測MOG-IgG，4～6個(gè)月治療1次，其中4.3%（1/23）患兒MOG-IgG滴度轉(zhuǎn)陰，4.3%（1/23）患兒MOG-IgG滴度下降，91.4%（21/23）患兒MOG-IgG滴度無變化。截至末次隨訪，51.9%（28/54）患兒臨床癥狀消失；20.4%（11/54）患兒存在各種后遺癥，其中54.5%（6/11）患兒出現(xiàn)視覺障礙，45.5%（5/11）患兒出現(xiàn)癲癇、36.4%（4/11）患兒出現(xiàn)認(rèn)知障礙、18.2%（2/11）患兒出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙。

3 討論

MOGAD是一種獲得性炎性脫髓鞘疾病，疾病早期易誤診。隨著對MOGAD的不斷認(rèn)識(shí)，根據(jù)臨床表現(xiàn)，化驗(yàn)及影像學(xué)結(jié)果，可分為不同的臨床表型，如非經(jīng)典MS、ADEM、ON、AQP4陰性的NMOSD、脊髓炎或腦膜/腦炎，這些綜合因素的早期識(shí)別及治療，對疾病預(yù)后有重要的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，MOGAD的臨床首發(fā)癥狀多樣，可表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、意識(shí)水平下降、視力下降、運(yùn)動(dòng)障礙等，病變累及不同部位，可出現(xiàn)對應(yīng)的臨床表現(xiàn)。一些研究顯示，MOGAD患兒中ADEM表型較成人更常見，具有年齡依賴性［6］，多為單相病程。本研究ADEM為患兒最常見的表型，其次為ON及非ADEM樣腦膜/腦炎，與既往的研究結(jié)果一致［6］。這種呈現(xiàn)臨床表型的年齡依賴性可能代表了兒童期大腦發(fā)育和中樞神經(jīng)系統(tǒng)成熟的不同階段MOG表達(dá)的變化［4］。

目前，MOGAD患者的影像學(xué)特征尚不明確。MOGAD患者顱腦MRI出現(xiàn)顱內(nèi)大面積病灶的比例高于AQP4-IgG 陽性患者［7］。兒童的影像病變分布似乎與年齡有關(guān)，與大齡患兒相比，小年齡患兒的病變多界限不清、分布更廣泛［8］。國內(nèi)報(bào)道81.43%的MOGAD患者顱腦MRI 可見顱內(nèi)異常病灶，65.22%的幕上白質(zhì)病變?yōu)锳DEM 樣或腦白質(zhì)營養(yǎng)不良樣病灶，且僅在MOG抗體陽性的患者中出現(xiàn)腦白質(zhì)營養(yǎng)不良樣病變［9］。本研究78次病程事件中，76.9%顱腦MRI顯示急性發(fā)作病灶，不同程度的累及幕上和幕下白質(zhì)、腦室周圍、腦干、小腦、丘腦、顳葉、視神經(jīng)球后段等，與國內(nèi)相關(guān)研究一致［7］。腦白質(zhì)營養(yǎng)不良樣表型常見于低年齡的患兒，一般為2～4歲［10］，本病例組此表型的MOGAD患兒最小年齡僅為6個(gè)月，這在既往報(bào)道中少見。有報(bào)道MOGAD患者更傾向于累及下段脊髓，如胸腰脊髓及圓錐［11］。本研究脊髓MRI損害主要以頸胸為主，與之不符，這可能與研究的樣本量及特定時(shí)間段的入組偏倚有關(guān)，還需進(jìn)一步大樣本研究。

癲癇發(fā)作和腦病可能是MOGAD一種新的臨床表型，伴或不伴脫髓鞘［12］。雖然孤立性癲癇發(fā)作和新發(fā)脫髓鞘事件的時(shí)間間隔從幾個(gè)月到幾年不等，但隨后的脫髓鞘事件提示可能在孤立性癲癇發(fā)作時(shí)已經(jīng)存在潛在的免疫發(fā)病機(jī)制。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)在12.2% MOGAD的患兒中出現(xiàn)了癲癇發(fā)作，其中2名為癲癇持續(xù)狀態(tài)［13］。本研究中14.8%（8/54）患兒有抽搐發(fā)作，76.9%（60/78）顱腦MRI表現(xiàn)異常，但未發(fā)現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，亦未發(fā)現(xiàn)腦脊液或血清AQP4-IgG與MOG-IgG同時(shí)陽性病例。雖然MOGAD與AQP4-IgG相關(guān)的NMOSD的臨床表現(xiàn)可有重疊，但是后者的病理標(biāo)志是星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷伴或不伴少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失，沒有證據(jù)表明MOGAD存在星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷，這可能與炎癥和髓鞘破壞主要影響少突膠質(zhì)細(xì)胞而非星形膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)［14］，且在MOGAD中癲癇發(fā)作和腦炎樣表現(xiàn)比AQP4-IgG陽性的NMOSD中更常見［15］。本研究顯示有9例表型為非ADEM樣腦膜/腦炎患兒，顱腦MRI僅表現(xiàn)為腦膜強(qiáng)化，伴或不伴腦脊液白細(xì)胞及蛋白不同程度的增高。因此在臨床中出現(xiàn)癲癇及腦膜/腦炎且腦MRI表現(xiàn)為脫髓鞘時(shí)，需要注意有無MOGAD的可能。

近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腦脊液NMDAR-IgG伴血清MOG-IgG同時(shí)陽性，兼具M(jìn)OGAD和抗NMDAR腦炎兩種疾病的臨床及影像學(xué)特點(diǎn)，稱之為MOG抗體病及抗NMDAR腦炎重疊綜合征（overlapping syndrome of MOG-antibody disease and NMDAR encephalitis，MNOS）。有研究顯示4%的抗NMDAR腦炎患者同時(shí)存在其他抗體，其中約50%為MOG-IgG［16］。本研究有2例腦脊液NMDAR-IgG與血MOG-IgG同時(shí)陽性，其機(jī)制可能與NMDAR也可存在于少突膠質(zhì)細(xì)胞膜表面有關(guān)。FAN等［17］報(bào)道總結(jié)了42例MOGAD，11.9%合并抗NMDAR腦炎；且MNOS患者精神行為異常、認(rèn)知功能障礙等癥狀較單純抗NMDAR腦炎患者輕或不明顯，復(fù)發(fā)率接近MOGAD，故推測MOG抗體可能在MNOS患兒的發(fā)病機(jī)制中起到了主要的作用。本研究 2例患兒首發(fā)均無精神行為異常等抗NMDAR腦炎的常見表現(xiàn)，而以發(fā)熱、腦病為首發(fā)表現(xiàn)，在治療過程中出現(xiàn)精神行為異常，故臨床中需警惕，建議早期進(jìn)行多種免疫抗體聯(lián)合檢測，為明確診斷提供依據(jù)，進(jìn)而指導(dǎo)治療及確定療程。MNOS腦炎急性期的一線方案為激素治療，但是對于激素的療程及二線治療的時(shí)機(jī)尚無共識(shí)。本組2例患兒使用一線治療后尚未復(fù)發(fā)，但由于隨訪時(shí)間短，復(fù)發(fā)率無法評(píng)估。對于MNOS的復(fù)發(fā)因素及啟動(dòng)二線治療的時(shí)機(jī)是今后的研究方向之一。

有關(guān)MOGAD的復(fù)發(fā)因素一直是探討的熱點(diǎn)。既往研究提示有免疫病史、以O(shè)N起病、入院時(shí)病情較重、抗體滴度高、腦脊液白細(xì)胞高于50×106/L的患者復(fù)發(fā)率可能會(huì)增高［18］。故在臨床工作中須更詳細(xì)地詢問患者的既往史，尤其是免疫相關(guān)背景，仔細(xì)評(píng)估患者的病情及化驗(yàn)檢查，以便更全面評(píng)估患者的復(fù)發(fā)可能。國外的研究也提示伴發(fā)ON和MOG-IgG抗體滴度持續(xù)陽性與復(fù)發(fā)相關(guān)［19］。本研究結(jié)果顯示，首次發(fā)病為ADEM-ON及單純ON的患兒有復(fù)發(fā)傾向，與既往研究一致［19］，支持ON是一種復(fù)發(fā)的高危因素。MOG抗體滴度與臨床疾病活動(dòng)之間的關(guān)系一直存在爭議。有報(bào)道顯示，在兒童MOGAD單相性ADEM發(fā)病時(shí)，血清MOG-IgG陽性是短暫的；而70%～80%的持續(xù)血清陽性的兒童和成人患者在隨訪中復(fù)發(fā)［20］。這似乎表明MOG抗體持續(xù)陽性可以預(yù)測其臨床進(jìn)展或復(fù)發(fā)。但是也有研究表明，81%的兒童MOG-IgG持續(xù)陽性不能區(qū)分單相和復(fù)發(fā)患者［3］。本研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪的14例復(fù)發(fā)患兒中，急性發(fā)作時(shí)患兒MOG-IgG滴度并未呈上升趨勢。23例患兒隨訪過程中接受了每間隔4～6個(gè)月定期采血復(fù)查MOG-IgG滴度，21例MOG-IgG持續(xù)陽性，但均未經(jīng)歷再次發(fā)作。在今后的隨訪中仍需重視抗體滴度的動(dòng)態(tài)變化，進(jìn)一步明確其對于復(fù)發(fā)及病情輕重的相關(guān)性。

本研究存在一定的局限性。首先本研究為回顧性研究，不可避免地存在選擇偏倚；其次，患兒多為小年齡兒童，無法配合完成臨床擴(kuò)展致殘量表評(píng)分（Expanded Disability Status Scale，EDSS），因此未能評(píng)估抗體滴度與臨床嚴(yán)重程度及神經(jīng)功能障礙的關(guān)系。期待在后續(xù)研究中進(jìn)行多中心的研究、增加病例數(shù)量、延長隨訪時(shí)間，進(jìn)一步明確我國MOGAD患兒的臨床特征。

綜上，MOGAD形成了一個(gè)獨(dú)特的臨床譜系，可有多種表型并可相互重疊。兒童MOGAD可于嬰兒期發(fā)病，臨床表型以ADEM為主，其次為ON及非ADEM樣腦膜/腦炎。長期預(yù)后取決于不同的臨床表型、早期正確的治療、急性發(fā)作期的改善程度和影像學(xué)變化。經(jīng)免疫治療后大多患兒預(yù)后良好，但首次表型為ADEM-ON及單純ON的患兒易復(fù)發(fā)，臨床需警惕。MOG作為生物標(biāo)志物的有效性還需要長期的隨訪及研究。

作者貢獻(xiàn)：王欣負(fù)責(zé)論文的研究思路、數(shù)據(jù)收集、論文起草、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、繪制圖表等，負(fù)責(zé)最終版本修訂，對論文整體負(fù)責(zé)；趙瑞斌負(fù)責(zé)入組病例影像學(xué)指導(dǎo)；劉崇、劉甜選取入組病例，數(shù)據(jù)處理，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；路翠、陳迪迪數(shù)據(jù)收集；楊花芳進(jìn)行核心督導(dǎo)，提供技術(shù)支持。

本文無利益沖突。

參考文獻(xiàn)

[1]ELIAS M D，NARULA S，CHU A S. Acute disseminated encephalomyelitis following meningoencephalitis：case report and literature review［J］. Pediatr Emerg Care，2014，30（4）：254-256. DOI：10.1097/PEC.0000000000000107.

[2]中國免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)，邱偉，徐雁. 抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關(guān)疾病診斷和治療中國專家共識(shí)［J］. 中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2020，27（2）：86-95. DOI：10.3969/j.issn.1006-2963.2020.02.002.

[3]DUIGNAN S，WRIGHT S，ROSSOR T，et al. Myelin oligodendrocyte glycoprotein and aquaporin-4 antibodies are highly specific in children with acquired demyelinating syndromes［J］. Dev Med Child Neurol，2018，60（9）：958-962. DOI：10.1111/dmcn.13703.

[4]HENNES E M，BAUMANN M，SCHANDA K，et al. Prognostic relevance of MOG antibodies in children with an acquired demyelinating syndrome［J］. Neurology，2017，89（9）：900-908. DOI：10.1212/WNL.0000000000004312.

[5]WATERS P，F(xiàn)ADDA G，WOODHALL M，et al. Serial anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody analyses and outcomes in children with demyelinating syndromes［J］. JAMA Neurol，2020，77（1）：82-93. DOI：10.1001/jamaneurol.2019.2940.

[6]WANG X，ZHAO R B，YANG H F，et al. Clinical analysis of myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated demyelination in children：a single-center cohort study in China［J］. Mult Scler Relat Disord，2022，58：103526. DOI：10.1016/j.msard.2022.103526.

[7]劉春新，陳晨，鐘曉南，等. 髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病磁共振特征分析［J］. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2020，100（5）：328-333. DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2020.05.003.

LIU C X，CHEN C，ZHONG X N，et al. Analysis of magnetic resonance imaging characteristics in Chinese patients with myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody associated disorders［J］. National Medical Journal of China，2020，100（5）：328-333. DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2020.05.003.

[8]董谷一，李斯博，肖向建. 髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體與兒童獲得性脫髓鞘綜合征［J］. 腦與神經(jīng)疾病雜志，2020，28（1）：61-64.

DONG G Y，LI S B，XIAO X J. Antibodies to myelin oligodendrocyte glycoprotein and acquired demyelinating syndrome in children［J］. Journal of Brain and Nervous Diseases，2020，28（1）：61-64.

[9]ZHOU J，LU X P，ZHANG Y，et al. Follow-up study on Chinese children with relapsing MOG-IgG-associated central nervous system demyelination［J］. Mult Scler Relat Disord，2019，28：4-10. DOI：10.1016/j.msard.2018.12.001.

[10]YAZBECK E，MAUREY H，LEROY C，et al. Progressive leukodystrophy-like demyelinating syndromes with MOG-antibodies in children：a rare under-recognized phenotype［J］. Neuropediatrics，2021，52（4）：337-340. DOI：10.1055/s-0041-1726289.

[11]HACOHEN Y，MANKAD K，CHONG W K，et al. Diagnostic algorithm for relapsing acquired demyelinating syndromes in children［J］. Neurology，2017，89（3）：269-278. DOI：10.1212/WNL.0000000000004117.

[12]FOIADELLI T，GASTALDI M，SCARANZIN S，et al. Seizures and myelin oligodendrocyte glycoprotein（MOG）antibodies：two paradigmatic cases and a review of the literature［J］. Mult Scler Relat Disord，2020，41：102011. DOI：10.1016/j.msard.2020.102011.

[13]RAMANATHAN S，O'GRADY G L，MALONE S，et al. Isolated seizures during the first episode of relapsing myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated demyelination in children［J］. Dev Med Child Neurol，2019，61（5）：610-614. DOI：10.1111/dmcn.14032.

[14]DALE R C，TANTSIS E M，MERHEB V，et al. Antibodies to MOG have a demyelination phenotype and affect oligodendrocyte cytoskeleton［J］. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm，2014，1（1）：e12. DOI：10.1212/NXI.0000000000000012.

[15]BOESEN M S，JENSEN P E H，BORN A P，et al. Incidence of pediatric neuromyelitis optica spectrum disorder and myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease in Denmark 2008-2018：a nationwide，population-based cohort study［J］. Mult Scler Relat Disord，2019，33：162-167. DOI：10.1016/j.msard.2019.06.002.

[16]MARTINEZ-HERNANDEZ E，GUASP M，GARCíA-SERRA A，et al. Clinical significance of anti-NMDAR concurrent with glial or neuronal surface antibodies［J］. Neurology，2020，94（22）：e2302-2310. DOI：10.1212/WNL.0000000000009239.

[17]FAN S Y，XU Y，REN H T，et al. Comparison of myelin oligodendrocyte glycoprotein（MOG）-antibody disease and AQP4-IgG-positive neuromyelitis optica spectrum disorder（NMOSD）when they co-exist with anti-NMDA（N-methyl-D-aspartate）receptor encephalitis［J］. Mult Scler Relat Disord，2018，20：144-152. DOI：10.1016/j.msard.2018.01.007.

[18]侯池，李小晶，張雅妮，等. 兒童髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)復(fù)發(fā)性脫髓鞘病臨床分析［J］. 中華實(shí)用兒科臨床雜志，2019，34（23）：1807-1811. DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.23.012.

HOU C，LI X J，ZHANG Y N，et al. Clinical analysis of relapsed demyelinating disease associated with myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody in children［J］. Chinese Journal of Applied Clinical Pediatrics，2019，34（23）：1807-1811. DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.23.012.

[19]JURYNCZYK M，MESSINA S，WOODHALL M R，et al. Clinical presentation and prognosis in MOG-antibody disease：a UK study［J］. Brain，2017，140（12）：3128-3138. DOI：10.1093/brain/awx276.

[20]PR?BSTEL A K，DORNMAIR K，BITTNER R，et al. Antibodies to MOG are transient in childhood acute disseminated encephalomyelitis［J］. Neurology，2011，77（6）：580-588. DOI：10.1212/WNL.0b013e318228c0b1.

（收稿日期：2022-06-14；修回日期：2023-01-05）

（本文編輯：宋春梅）