紫癜性腎炎患兒腸道菌群變化及臨床意義研究

【摘要】 背景 目前國內外關于過敏性紫癜（HSP）患兒腸道菌群變化的研究數量有限，且尚未見關于紫癜性腎炎（HSPN）患兒疾病早期腸道菌群變化的相關報道。目的 探討HSPN 患兒腸道菌群的變化及其在疾病發生、發展中的作用。方法 于2019 年7—9 月選取鄭州大學第一附屬醫院兒科收治的37 例HSP 初治患兒作為試驗組，另外同時選取12 例健康志愿兒童作為對照組；并對HSPN 患兒隨訪6 個月，根據有無腎損傷進一步分為無腎損傷試驗亞組13 例和腎損傷試驗亞組24 例。收集HSP 患兒與健康兒童的一般資料及糞便標本，應用高通量測序技術對所有研究對象的腸道菌群進行測序及分析，采用Alpha 多樣性（Shannon 指數、Chao1 指數、ACE 指數）分析探討樣本內的微生物群落的豐度和多樣性，通過主坐標分析（PCoA）來探究不同組別間群落結構的差異，利用線性判別分析及影響因子（LEfSe）分析找到組間差異顯著的物種。結果 Alpha 多樣性分析顯示，三組研究對象Shannon 指數、Chao1 指數、ACE 指數比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。PCoA 顯示，三組研究對象腸道菌群群落結構均有差異（Plt;0.05）；Adonis 分析結果顯示，無腎損傷試驗亞組與對照組腸道菌群群落結構比較，差異有統計學意義（F=2.172，P=0.006）；腎損傷試驗亞組與對照組腸道菌群群落結構比較，差異有統計學意義（F=2.217，P=0.006）；無腎損傷試驗亞組與腎損傷試驗亞組腸道菌群群落結構比較，差異有統計學意義（F=1.590，P=0.045）。LEfSe 分析顯示，與對照組相比，試驗組布勞特氏菌屬（Blautia）、金黃桿菌屬（Chryseobacterium）、Agathobacter 和羅斯伯里氏菌屬（Roseburia）豐度顯著降低（Plt;0.05），巨單胞菌屬（Megamonas）和腸球菌屬（Enterococcus）豐度顯著增加（Plt;0.05）；與無腎損傷試驗亞組相比，腎損傷試驗亞組紡錘狀細菌屬（Christensenella）和擬桿菌屬（Bacteroides）豐度顯著降低（Plt;0.05），乳桿菌屬（Lactobacillus）和羅斯氏菌屬（Rothia）豐度顯著增加（Plt;0.05）。結論 HSP 患兒存在腸道菌群紊亂，HSPN 患兒在疾病早期時的腸道菌群已經與HSP 無腎損傷患兒出現差異，疾病早期時的腸道菌群紊亂可能與HSPN 的發生有密切聯系。

【關鍵詞】 紫癜；過敏性紫癜；腸道菌群；菌群結構；菌群多樣性；兒童；紫癜性腎炎；高通量測序技術；前瞻性研究

【中圖分類號】 R 554.6 R 378.2 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0656

張莉，張建江，竇文杰，等. 紫癜性腎炎患兒腸道菌群變化及臨床意義研究［J］. 中國全科醫學，2023，26（18）：2250-2255.［www.chinagp.net］

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Intestinal Flora in Children with Henoch-Sch?nlein Purpura Nephritis：Composition and Abundance Analysis and Clinical Significance ZHANG Li，ZHANG Jianjiang*，DOU Wenjie，ZENG Huiqin，WANG Qin Department of Pediatrics，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University/Pediatric Nephrology Clinical Center of Henan Province，Zhengzhou 450052，China

*Corresponding author：ZHANG Jianjiang，Chief physician；E-mail：zhangjianjiang10@163.com

【Abstract】 Background The number of studies about the status of intestinal flora in children with Henoch-Sch?nlein purpura（HSP）is limited，and there are no reports on changes of intestinal flora in children with Henoch-Sch?nlein purpura nephritis（HSPN）at the early stage of the disease. Objective To investigate the changes of intestinal flora in HSPN children and their association with the development of the disease. Methods Thirty-seven newly treated children with HSP（test group） were selected from Department of Pediatrics，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from July to September 2019，and compared to 12 healthy children（control group）in terms of the status of intestinal flora. The test group was further divided into non-renal injury subgroup（13 cases）and renal injury subgroup（24 cases）according to the prevalence of renal injury during a 6-month follow-up. General data and stool specimens were collected from the affected children and healthy children. High-throughput sequencing was used to sequence and analyze the intestinal flora of all subjects. Alpha diversity（Shannon index，Chao1 index，ACE index）analysis was used to explore the richness and diversity of the microbial communities within the samples. Principal coordinate analysis（PCoA）was used to explore the differences in community structure among the groups，linear discriminant analysis effect size（LEfSe）analysis were used to identify species with significant differences. Results Alpha diversity analysis results showed that there was no statistically significant difference in Shannon index，Chao1 index and ACE index among the three groups（Pgt;0.05）. PCoA showed that the composition of intestinal flora varied across renal injury and non-renal injury subgroups and the control group（Plt;0.05）. Further Adonis analysis revealed that the intestinal flora composition varied significantly between non-renal injury subgroup and the control group（F=2.172，P=0.006），and between renal injury subgroup and the control group（F=2.217，P=0.006），as well as between renal injury and non-renal injury subgroups（F=1.590，P=0.045）. LEfSe analysis showed，compared with the control group，the test group had significantly decreased abundance of Blautia，Chryseobacterium，Agathobacter and Roseburia（Plt;0.05），and significantly increased abundance of Megamonas and Enterococcus（Plt;0.05）. Compared with non-renal injury subgroup，renal injury subgroup had significantly reduced abundance of Christensenella and Bacteroides（Plt;0.05），and significantly increased abundance of Lactobacillus and Rothia（Plt;0.05）. Conclusion Intestinal flora disorders were found in HSP children，the intestinal flora of children with HSPN at the early stage of the disease were different from those of HSP children without renal injury，suggesting that the intestinal flora disorder at the early stage of the disease may be closely related to the development of HSPN.

【Key words】 Purpura；Henoch-Sch?nlein purpura；Intestinal flora；Flora structure；Flora diversity；Child； Henoch-Sch?nlein purpura nephritis；High-throughput sequencing technology；Prospective studies

過敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura，HSP），是兒童時期常見的全身性小血管的白細胞碎裂性血管炎［1］，發病率為10/10 萬～20/10 萬，其長期預后取決于是否累及腎臟及腎臟的損傷程度，20%～80% 的HSP患兒可累及腎臟， 即紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nleinpurpura nephritis，HSPN），且約1% 的患兒會發展為終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD），占兒童ESRD 的1%～2%［2］。

微生物存在于人體皮膚、口腔、胃腸道、呼吸道和泌尿生殖道中［3］，其中大部分定居在消化道中，通常被稱為腸道菌群［4］。腸道菌群數量幾乎是人體細胞數量的10 倍以上，且其編碼的遺傳信息是人類基因組的150 倍；腸道菌群的多樣性同樣令人震驚，該菌群通常以擬桿菌門、厚壁菌門、變形桿菌門和疣微菌門為代表［5-6］。腸道菌群是人類健康的重要組成部分，其組成和活性受到破壞會導致多種疾病［7］。目前國內外雖有關于HSP 患兒腸道菌群變化的研究，但研究數量有限，且尚未見關于HSPN 患兒疾病早期的腸道菌群的相關報道。因此，本研究圍繞HSP 及HSPN 患兒早期腸道菌群的變化展開，旨在探討HSPN 患兒腸道菌群的變化及其在疾病發生、發展中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性研究，于2019 年7—9月選取鄭州大學第一附屬醫院兒科收治的37 例HSP 初治患兒作為試驗組，并隨訪6 個月，根據有無腎損傷進一步分為無腎損傷試驗亞組13 例和腎損傷試驗亞組24例（即HSPN 患兒）；另外同時選取12 例健康志愿兒童作為對照組。本研究通過鄭州大學第一附屬醫院科研和臨床試驗倫理委員會審批（2019-KY-268），且研究對象家屬均簽署知情同意書。

1.1.1 試驗組納入、排除標準 納入標準：（1）HSP的診斷符合2013 年中華醫學會兒科學分會免疫學組制訂的《兒童過敏性紫癜循證診治建議》［8］，HSPN 的診斷符合中華醫學會兒科學分會腎臟學組制訂的《紫癜性腎炎診治循證指南（2016）》［9］；（2）年齡lt;18 歲。排除標準：（1）入院前30 d 內有胃腸道病史（HSP 引起的腹痛除外）；（2）入院前30 d 內有抗生素、微生態制劑、糖皮質激素及免疫抑制劑使用史；（3）入院前30 d 內有突然的生活環境和飲食結構的改變；（4）有營養不良、免疫系統缺陷或先天性遺傳代謝病。

1.1.2 對照組納入、排除標準 納入標準：年齡lt;18 歲。排除標準：（1）入組前30 d 內有胃腸道病史；（2）有哮喘、過敏性咳嗽等過敏性疾病史；（3）入組前30 d 內有抗生素、微生態制劑、糖皮質激素及免疫抑制劑使用史；（4）入組前30 d 內有突然的生活環境和飲食結構的改變；（5）有器質性疾病。

1.1.3 隨訪 HSP 患兒入院后每2～4 周隨訪1 次，隨訪截至2020-03-21。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集HSP 患兒與健康兒童的一般資料，包括年齡、性別、體質指數（BMI）等指標。

1.2.2 標本收集 用糞常規管留取中間潔凈糞便至少1 g，立即放至-80 ℃冰箱冷凍保存備用。

1.2.3 腸道菌群DNA 提取及測序 基因組DNA 提取采用十六烷基三甲基溴化銨法（CTAB 法）進行，然后用GeneJET 凝膠回收試劑盒（Thermo Scientific 公司）純化聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）產物，并應用Ion Plus Fragment Library Kit 48 rxns 建庫試劑盒（Thermo Fisher 公司）進行文庫的構建。最后，該文庫在IonS5TMXL 測序平臺上測序。

1.3 腸道菌群的分析方法

1.3.1 稀釋曲線 從樣本中隨機抽取一定測序量的數據，統計其所代表物種數目，以抽取的測序數據量與對應的物種數來構建曲線。稀釋曲線可直接反映測序數據量的合理性，并間接反映樣本中物種的豐富程度，當曲線趨向平坦時，說明測序數據量漸進合理，更多的數據量只會產生少量新的物種。

1.3.2 樣本復雜度分析 樣本復雜度分析用于分析樣本內微生物群落多樣性，通過單樣本的多樣性分析（Alpha多樣性）可以反映樣本內的微生物群落的豐度和多樣性。Chao1 指數和ACE 指數是計算菌群豐度的指數，Shannon 指數是計算菌群多樣性的指數。

1.3.3 主坐標分析（principal co-ordinates analysis，PCoA） PCoA 是通過一系列的特征值和特征向量排序從多維數據中提取出最主要的元素和結構。如果樣本距離越接近，表示物種組成結構越相似，因此群落結構相似度高的樣本傾向于聚集在一起。通過PCoA 來探究不同組別間群落結構的差異，為進一步挖掘分組樣本間的群落結構差異，可以對分組樣本的群落結構進行差異顯著性檢驗。

1.3.4 線性判別分析及影響因子（linear discriminantanalysis effect size，LEfSe）分析 LEfSe 分析能夠在組與組之間尋找具有統計學差異的Biomarker，即組間差異顯著的物種。LEfSe 是一種用于發現高維生物標識和揭示基因組特征的軟件［10］。

1.4 測序與質量控制 測序得到的原始數據，存在一定比例的干擾數據，為了使信息分析的結果更加準確、可靠，首先對原始數據進行拼接、過濾，得到有效數據。Raw Reads 是指過濾掉低質量堿基的序列，Clean Reads是指過濾嵌合體，最終用于后續分析的序列。三組經測序獲得Raw Reads 共4 112 856 條，優化后獲得CleanReads 共3 877 216 條。

1.5 統計學方法 應用SPSS 24.0 軟件進行數據的統計學處理。正態分布的計量資料以（x-±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗；計數資料以相對數表示，多組間比較采用連續性校正χ2 檢驗。以Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 試驗組37 例HSP 患兒中，男26 例、女11 例，平均年齡（9.3±3.2）歲；對照組12 例健康兒童中，男6 例、女6 例，平均年齡（8.5±4.4）歲，研究對象均為漢族。三組研究對象性別、年齡和BMI比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 腸道菌群分析

2.2.1 稀釋曲線 三組樣本的稀釋曲線均趨向平坦，說明測序數據量漸進合理，可以用于后續分析，見圖1。

2.2.2 Alpha 多樣性分析 三組研究對象Shannon 指數、Chao1 指數、ACE 指數比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.2.3 PCoA 及組間群落結構 PCoA 顯示，三組研究對象腸道菌群群落結構均有差異，見圖2。進一步行Adonis 分析，結果表明，無腎損傷試驗亞組與對照組腸道菌群群落結構比較，差異有統計學意義（F=2.172，P=0.006）；腎損傷試驗亞組與對照組腸道菌群群落結構比較，差異有統計學意義（F=2.217，P=0.006）；無腎損傷試驗亞組與腎損傷試驗亞組腸道菌群群落結構比較，差異有統計學意義（F=1.590，P=0.045）。

2.2.4 LEfSe 分析 試驗組與對照組進行比較，在屬水平上，試驗組布勞特氏菌屬（Blautia）、金黃桿菌屬（Chryseobacterium）、Agathobacter 和羅斯伯里氏菌屬（Roseburia）豐度顯著降低，巨單胞菌屬（Megamonas）和腸球菌屬（Enterococcus）豐度顯著增加（Plt;0.05）；在種水平上， 試驗組Bacteroides_coprocola 和Candidatus_Chryseobacterium_massiliae 豐度顯著降低，糞腸球菌（Enterococcus_faecalis）豐度顯著增加（Plt;0.05），見圖3。無腎損傷試驗亞組與腎損傷試驗亞組進行比較，在屬水平上，無腎損傷試驗亞組紡錘狀細菌屬（Christensenella）和擬桿菌屬（Bacteroides）豐度顯著增加，腎損傷試驗亞組乳桿菌屬（Lactobacillus）和羅斯氏菌屬（Rothia）豐度顯著增加（Plt;0.05）；在種水平上，無腎損傷試驗亞組Christensenella_minuta、Enterococcus_faecalis 和Bacteroides_vulgatus 豐度顯著增加，腎損傷試驗亞組唾液乳桿菌（Lactobacillus_salivarius）豐度顯著增加（Plt;0.05），見圖4。

3 討論

由于腸道菌群功能多樣，因此逐漸在炎性疾病、自身免疫性疾病等疾病中成為研究熱點［11］。HSP 是一種免疫系統疾病，腸道菌群對機體免疫的調節有重要影響。

腸道菌群傳統的測定方法無法檢測到腸道中80%的微生物。高通量測序技術，也被稱為下一代測序，克服了這一限制，可以更好地反映胃腸道中微生物的多樣性。16S rRNA 高變區的擴增子的靶向測序是鑒定細菌類群及其相對豐度最常使用的方法［12］。

本研究發現三組研究對象Alpha 多樣性指數比較，差異均無統計學意義，提示三組之間腸道菌群的豐度和多樣性沒有顯著差異，與陳鵬德等［13］的研究結果一致。但是WANG 等［14］研究發現HSP 患兒腸道菌群的多樣性和豐度較正常對照組相比較低。結果不一致可能與本研究樣本數量偏少有關，還需要更大樣本量的研究來進一步驗證。另外，本研究也發現HSP 無腎損傷患兒與HSPN 患兒之間Alpha 多樣性指數的差異均無統計學意義。目前國內外鮮見關于HSPN 患兒疾病早期腸道菌群的相關報道，本文結論還需進一步的研究來驗證。通過腸道菌群的LEfSe 分析，本研究發現HSP 患兒較健康兒童Roseburia、Blautia、Chryseobacterium 和Agathobacter 豐度顯著降低，Megamonas 和Enterococcus豐度顯著增加。Roseburia 是健康人體的腸道菌群中最普遍和活躍的細菌［14］。Roseburia 是厚壁菌門的成員，

通過分解難消化的碳水化合物產生短鏈脂肪酸（包括乙酸、丙酸、丁酸等），短鏈脂肪酸通過增加促炎細胞因子反應的抗炎特性來調節腸道生理和免疫穩態［15］。Blautia 是革蘭陽性菌，通過降解多糖產生代謝產物，例如乙酸、丁酸等［16］。Agathobacter 是革蘭陽性厭氧菌，在培養基中主要的產物是丁酸、乙酸等［17］。丁酸是結腸上皮細胞的主要能量來源，可以通過抑制核因子kB（nuclear factor kB，NF-kB）活化來抑制黏膜中促炎細胞因子mRNA 的表達。丁酸誘導G 蛋白偶聯受體（G-protein coupled receptor，GPCR）和下游的磷酸化P38 絲裂原活化蛋白激酶（p-P38 mitogen activatedprotein kinase，MAPK）信號激活可以調節炎癥通路。丁酸還能通過維持腸上皮屏障來減輕全身炎性反應，當腸上皮黏膜層抵抗有害細菌的能力下降，有害細菌或其代謝產物就能通過腸道屏障并侵入周圍組織，從而刺激免疫系統反應。丁酸雖然不能增加腸上皮緊密連接蛋白的表達，但是丁酸增加了上皮電阻，并使緊密連接蛋白定位于細胞周圍，所以，丁酸對腸道屏障有保護和修復作用。另外，丁酸也在免疫防御中發揮重要作用［15，18］。丁酸可以誘導結腸Treg 細胞的發育，丁酸減少會導致Treg 細胞形成受損，導致免疫失衡［19］。Treg 細胞通過釋放抗炎細胞因子白介素10（interleukin-10，IL-10）和轉化生長因子β1（TGF-β1）來發揮其抗炎特性［20］。Chryseobacterium 是一群革蘭陰性桿菌，屬于條件致病菌，Chryseobacterium 最常見的分離株包括產吲哚金黃桿菌、腦膜膿毒性金黃桿菌等，可引起腦膜炎、菌血癥、心內膜炎等多種疾病［21］。本研究結果顯示HSP患兒較健康兒童Megamonas 和Enterococcus 顯著增加，此結果與陳鵬德等［13］和WANG 等［14］的研究結果一致。Megamonas 是厚壁菌門中的一個菌屬，其在腸道中發揮的作用還不明確［22］。趙銳豪等［23］研究表明Megamonas 在孤獨癥譜系障礙患兒中較健康兒童明顯增高。Enterococcus 是革蘭陽性菌，普遍存在于土壤、地表水和海水中，是具有致病能力的腸道共生細菌，也是重要的機會病原體，可以造成多種感染，例如泌尿道、軟組織和器械相關的感染［24］。

通過腸道菌群的LEfSe 分析，本研究發現在疾病早期HSP 無腎損傷患兒較HSPN 患兒Christensenella和Bacteroides 豐度顯著增加，HSPN 患兒較HSP 無腎損傷患兒Lactobacillus 和Rothia 豐度顯著增加。Christensenella 可能通過促進某些氫營養菌的定植以及向其他產生丁酸的細菌提供乙酸來影響腸道微生物的組成［25］。Bacteroides 是腸道中最主要的厭氧菌，有益的方面是Bacteroides 與宿主存在共生作用，可以感知可用的養分并相應地調整養分代謝，還可以通過與宿主免疫系統相互作用來控制其他病原體；另一方面，Bacteroides 參與了許多人類的疾病，是臨床中重要的機會病原體，存在于大多數的厭氧菌感染中，包括菌血癥和膿腫的形成［26］。Lactobacillus 可以刺激免疫細胞，抑制促炎細胞因子的分泌并誘導抑制炎癥細胞因子的產生［27］。Rothia 是革蘭陽性球菌，是一種機會病原體，可引起多種嚴重的感染，主要發生在免疫功能低下的宿主中［28］。

綜上所述，HSP 患兒存在腸道菌群紊亂，表現為腸道菌群中產生丁酸的有益菌減少，而機會病原體增多；HSPN 患兒在疾病早期時的腸道菌群已經與HSP 無腎損傷患兒出現差異，提示疾病早期時的腸道菌群紊亂可能與HSPN 的發生有密切聯系。目前國內外尚未見相關報道，且本研究樣本量偏少，仍需進一步的研究來驗證此結論，另外，具體機制也需要深入研究。

作者貢獻：張莉負責標本、數據的收集和整理，并撰寫論文初稿；張建江提出研究選題方向，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責；竇文杰提出研究選題方向，負責論文修訂；曾慧勤、王琴負責論文修訂。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-09-04；修回日期：2022-10-08）

（本文編輯：康艷輝）