以達雷妥尤單抗為基礎的化療方案對多發性骨髓瘤療效和預后影響的真實世界研究

【摘要】 背景 多發性骨髓瘤（MM）是一種常見的血液系統腫瘤，隨著各種新藥出現，患者生存率升高，但如何使患者更大程度達到緩解，減少復發，還需要進一步探討。目的 探討達雷妥尤單抗治療MM的療效與安全性。方法 納入2020年1月至2022年7月四川省人民醫院接受達雷妥尤單抗治療的73例MM患者為研究對象，通過電子病歷系統收集患者的基線資料，所有患者采用以達雷妥尤單抗為基礎的方案進行治療，通過門診、住院復查或使用電話對患者進行隨訪，每月隨訪1次，以觀察對象自2020-01-01起首次使用達雷妥尤單抗的時間為隨訪起點，以死亡、疾病復發或隨訪結束為隨訪終點。隨訪截至2022-07-31，中位隨訪時間6.5（0.5，26.5）個月，以總緩解率（ORR）、完全緩解率評估患者療效。繪制不同用藥情況、不同初診腎功能情況、不同給藥情況、細胞遺傳學不同危險度分層、不同M蛋白類型的Kaplan-Meier曲線，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗。結果 患者中位年齡為64（30，86）歲，其中男38例，女35例。28例MM患者一線使用達雷妥尤單抗，13例因不良反應從其他方案換用達雷妥尤單抗，32例患者為復發難治性多發性骨髓瘤（RRMM）。隨訪過程中18例患者失訪，可進行療效評估的患者共55例。使用達雷妥尤單抗為基礎的聯合用藥方案治療1個療程后，ORR 72.7%，完全緩解率30.9%，其中3.6%（2/55）達到嚴格意義的完全緩解（sCR），27.3%（15/55）達到完全緩解（CR），10.9%（6/55）達到非常好的部分緩解（VGPR），30.9%（17/55）達到部分緩解（PR），9.1%（5/55）達到微小緩解（MR），12.7%（7/55）達到疾病穩定（SD），5.5%（3/55）達到疾病進展（PD）。患者中位無進展生存期（PFS）為6.0（0.5，26.5）個月，中位總生存期為16（3，103）個月。一線使用達雷妥尤單抗患者與RRMM患者PFS的生存曲線比較，差異無統計學意義（χ2=3.676，P=0.055）；腎功能正常與腎功能受損患者PFS生存曲線比較，差異有統計學意義（χ2=12.51，P=0.004）；采用達雷妥尤單抗+硼替佐米+地塞米松方案與采用達雷妥尤單抗+地塞米松方案患者PFS生存曲線比較，差異有統計學意義（χ2=6.691，P=0.009）；細胞遺傳學分級非高危與高危患者PFS生存曲線比較，差異無統計學意義（χ2=0.328，P=0.567）；M蛋白類型IgA型、IgG型、IgD型、輕鏈型、雙克隆型、未分泌型患者的PFS生存曲線比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。患者主要不良反應為輸注反應及骨髓抑制，其中21例患者在第一次輸注時出現輸注不良反應，21例患者出現白細胞減少，40例患者出現貧血，16例患者出現血小板減少。結論 達雷妥尤單抗在MM患者中療效較好，可作為初診患者的一線治療方案，也可改善RRMM患者的臨床預后，可延長患者的生存時間。

【關鍵詞】 多發性骨髓瘤；抗腫瘤聯合化療方案；預后；干預效果；真實世界研究

【中圖分類號】 R 733.3 R 979.19 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0878

王珺，吳佳霏，王依景，等. 以達雷妥尤單抗為基礎的化療方案對多發性骨髓瘤療效和預后影響的真實世界研究［J］. 中國全科醫學，2023，26（18）：2256-2262. ［www.chinagp.net］

WANG J，WU J F，WANG Y J，et al. Efficacy and prognostic effect of daratumumab-based chemotherapy regimen in multiple myeloma：a real-world study［J］. Chinese General Practice，2023，26（18）：2256-2262.

Efficacy and Prognostic Effect of Daratumumab-based Chemotherapy Regimen in Multiple Myeloma：a Real-world Study WANG Jun1，WU Jiafei2，WANG Yijing3，ZHENG Boyue2，WANG Yu3，JIANG Chuanyan4，LI Hui2，3*

1.School of Clinical Medicine，Chengdu Medical College，Chengdu 610500，China

2.School of" Medicine，University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu 610056，China

3.Department of Hematology，Sichuan Academy of Medical Sciences·Sichuan Provincial People's Hospital，Chengdu 610000，China

4.Department of Hematology，Chengdu Second People's Hospital，Chengdu 610000，China

*Corresponding author：LI Hui，Professor/Chief physician；E-mail：lihui606606@163.com

【Abstract】 Background Multiple myeloma（MM） is a common hematologic malignancy. With the emergence of a variety of new drugs，the survival rates of patients have increased，however，further discussion on how to achieve deeper and faster remission and reduce recurrence of patients is still needed. Objective To investigate the efficacy and safety of daratumumab in the chemotherapy of MM. Methods 73 MM patients treated with daletumab in Sichuan Provincial People's Hospital from January 2020 to July 2022 were included as study subjects. Baseline information of the included patients were collected through the electronic medical record system. All patients were treated with daletumab based regimen and followed up through outpatient and inpatient review and telephone once a month when it is not time for review，with the time of first use of darettuzumab since 2020-01-01 as the starting point，death，disease recurrence or end of follow-up as the ending point. Follow-up was up to 2022-07-31 with a median follow-up time of 6.5（0.5，26.5）months. Overall response rate（ORR）and complete response rate were used to evaluate the efficacy of the patients. Kaplan-Meier curves were plotted for different drug use，initial renal function，drug administration，cytogenetic risk stratification and M protein types，and compared by Log-rank test. Results The median age of the patients was 64（30，86）years，including 38 males and 35 females. 28 MM patients were treated with first-line darettuzumab，13 were switched from other regiments to darettuzumab due to adverse reactions，and 32 patients had relapsed and refractory multiple myeloma（RRMM）. 18 patients were lost during follow-up，and a total of 55 patients were available for efficacy assessment. After one course of treatment with the darettuzumab-based chemotherapy regimen，ORR was 72.7% with the complete response rate of 30.9%，including 3.6%（2/55）achieved strin-gent complete response（sCR）and 27.3%（15/55）achieved complete response（CR），10.9%（6/55）achieved very good partial response（VGPR），30.9%（17/55）achieved partial response（PR），9.1%（5/55）achieved minimal response（MR），12.7%（7/55）achieved stable disease（SD），and 5.5%（3/55）achieved disease progression（PD）. The median progress free survival（PFS）of the patients was 6.0（0.5，26.5）months，and the median overall survival was 16（3，103）months. There was no statistically significant difference in the PFS survival curve between patients treated first-line with darettuzumab and RRMM patients（χ2=3.676，P=0.055）. The difference of PFS survival curve between patients with normal and impaired renal function was statistically significant（χ2=12.51，P=0.004）. There was a statistically significant difference in the survival curve of patients treated with daletumab + bortezomib + dexamethasone and those treated with daletumab + dexamethasone（χ2=6.691，P=0.009）. There was no statistically significant difference in PFS survival curves between patients with non-high risk and high-risk cytogenetic classification（χ2=0.328，P=0.567）. There was no statistically significant difference in PFS survival curves among patients with M protein types of IgA，IgG，IgD，light chain，double clone and non-secretory（Pgt;0.05）. The main adverse reactions of the patients were infusion reaction and myelosuppression，of which 21 patients had adverse infusion reactions at the first infusion，21 patients had leukopenia，40 patients had anemia and 16 patients had thrombocytopenia. Conclusion Darettuzumab has good curative effect in MM patients，which can be used as the first-line treatment for newly diagnosed patients，improve the clinical prognosis of RRMM patients，and prolong the survival time of patients.

【Key words】 Multiple myeloma；Antineoplastic combined chemotherapy protocols；Prognosis；Intervention effect；Real world study

多發性骨髓瘤（MM）是一種常見的惡性克隆性漿細胞疾病，約占血液系統惡性腫瘤的10%［1］。我國MM患者的平均年齡為57.9歲，患病率在55～74歲達高峰，發病率為1.15/100 000［2］。隨著越來越多的新藥出現，MM患者的疾病緩解率及長期生存率得到了極大的提高，但疾病仍不能治愈，大部分患者不能避免耐藥或疾病復發。2015年，達雷妥尤單抗被美國食品藥品監督管理局批準用于復發難治性MM（RRMM）治療［3］，由此進入MM患者治療方案，但目前達雷妥尤單抗治療MM的真實世界研究較少，故本研究對使用達雷妥尤單抗的MM患者病例資料進行回顧性分析，以期指導臨床工作。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2020年1月至2022年7月四川省人民醫院接受達雷妥尤單抗治療的73例MM患者為研究對象。納入標準：（1）根據《中國多發性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》［4］診斷為MM；（2）年齡18～90歲，性別不限；（3）美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分0～3分；（4）患者理解并自愿參加本研究，簽署知情同意書。排除標準：（1）妊娠、準備妊娠或哺乳期女性；（2）伴有其他腫瘤；（3）合并其他無法控制、可能限制患者參加此試驗的疾病；（4）研究者認為不適合加入者，研究者認為可能增加受試者危險性或干擾試驗結果的任何情況。本研究經過四川省人民醫院倫理委員會批準〔倫審（研）2022年第433號〕。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 通過電子病歷系統收集患者的基線資料，包括年齡、性別、血常規、血生化、免疫球蛋白定量、M蛋白類型，顱腦、骨盆、肩胛骨X線片結果、脊柱MRI或CT結果、漿細胞比例、骨髓免疫分型、染色體核型，60例患者監測T細胞亞群、細胞因子變化。

1.2.2 診斷標準 MM依據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）及國際骨髓瘤工作組（IWMG）指南［5］和《中國多發性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》［4］進行診斷，RRMM定義參照《復發難治性多發性骨髓瘤治療解讀》［6］。根據Durie-Salmon（DS）分期體系［7］修訂的國際分期系統（R-ISS）［8］和梅奧mSMART進行疾病分期。貧血定義為血紅蛋白lt;110 g/L；腎功能受損定義為血肌酐gt;177 μmol/L；高鈣血癥定義為血清鈣gt;2.65 mmol/L；M蛋白分型分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及未分泌型。進一步可根據M蛋白的輕鏈型別分為kappa（κ）型和lamda（λ）型［4，9］。

1.2.3 聯合用藥方案 所有患者采用以達雷妥尤單抗為基礎的方案進行治療。達雷妥尤單抗以16 mg/m2靜脈輸注，每28 d為1個療程，前2個療程每周給藥1次，第3～6個療程每半個月給藥1次，第7個療程起每個月給藥1次。達雷妥尤單抗輸注前，給予患者鹽酸異丙嗪（成都第一制藥有限公司，2 ml∶50 mg）25 mg肌肉注射，地塞米松（成都天臺山制藥有限公司，1 ml∶5 mg）10 mg靜脈推注。納入患者治療方案見表1。

1.2.4 隨訪 通過門診、住院復查對患者進行隨訪，未到復查時間時，使用電話對患者進行隨訪，1次/月，以觀察對象自2020-01-01起首次使用達雷妥尤單抗的時間為隨訪起點，以死亡、疾病復發或隨訪結束為隨訪終點。隨訪截至2022-07-31，中位隨訪時間為6.5（0.5，26.5）個月。

1.2.5 療效與不良反應評估 血液學療效評估按《中國多發性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》［4］的療效標準進行評估，療效分為嚴格意義的完全緩解（sCR）、完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、微小緩解（MR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。總緩解率（ORR）為sCR率、CR率、VGPR率、PR率的總和。完全緩解率為sCR率、CR率之和。MM伴腎功能損傷治療后的腎臟反應［9］分為（1）完全反應：基線估算腎小球濾過率（eGFR）lt;50 ml·min-1·（1.73 m2）-1，治療后eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1；（2）部分反應：基線eGFRlt;15 ml·min-1·（1.73 m2）-1，治療后eGFR 30～59 ml·min-1·（1.73 m2）-1；（3）微小反應：基線eGFRlt;15 ml·min-1·（1.73 m2）-1，治療后eGFR 15～29 ml·min-1·（1.73 m2）-1或基線eGFR 15～29 ml·min-1·（1.73 m2）-1，治療后eGFR 30～59 ml·min-1·（1.73 m2）-1。無進展生存期（PFS）定義為從達雷妥尤單抗治療開始至患者疾病出現變化如疾病進展或死亡的時間。不良反應的評估參照美國國家癌癥研究所（NCI）常見不良反應術語評定標準5.0版（CTCAE V5.0）。

1.3 統計學方法 采用GraphPad Prism 9.3統計學軟件進行數據分析，不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，計數資料以相對數表示。繪制不同用藥情況、不同初診腎功能情況、不同給藥情況、細胞遺傳學不同危險度分層、不同M蛋白類型的Kaplan-Meier曲線，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線資料 本研究共納入使用達雷妥尤單抗治療的MM患者73例，患者中位年齡為64（30，86）歲，其中男38例，女35例，MM合并輕鏈淀粉樣變3例。合并貧血患者61例，合并高鈣血癥患者13例。腎功能不全患者29例，其中7例進行血液透析腎臟替代治療，腎功能正常患者44例。初診時高危細胞遺傳學患者共30例，14例為1q21擴增陽性。28例MM患者一線使用達雷妥尤單抗，13例因不良反應從其他方案換用達雷妥尤單抗，32例患者為RRMM。R-ISS分期Ⅰ期12例，Ⅱ期16例，Ⅲ期45例。M蛋白類型IgA型12例，IgG型33例，IgD型7例，輕鏈型18例，雙克隆型2例，未分泌型1例。

2.2 療效評估

2.2.1 患者整體療效評估 隨訪過程中18例患者失訪，可進行療效評估的患者共55例。使用達雷妥尤單抗為基礎的聯合用藥方案治療1個療程后，ORR 72.7%，完全緩解率30.9%，其中3.6%（2/55）達到sCR，27.3%（15/55）達到CR，10.9%（6/55）達到VGPR，30.9%（17/55）達到PR，9.1%（5/55）達到MR，12.7%（7/55）達到SD，5.5%（3/55）達到PD。患者中位PFS為6.0（0.5，26.5）個月，中位總生存期為16（3，103）個月。

2.2.2 一線使用達雷妥尤單抗患者與RRMM患者療效評估 一線使用達雷妥尤單抗患者共28例，隨訪過程中失訪7例，可評估患者共21例，ORR 90.5%，完全緩解率33.3%，其中1例（4.8%）達到sCR，6例（28.6%）達到CR，3例（14.3%）達到VGPR，9例（42.9%）達到PR，1例（4.8%）達MR，1例（4.8%）達PD。RRMM患者共32例，隨訪過程中失訪8例，可評估患者24例，ORR 58.3%，完全緩解率25.0%，其中1例（4.2%）達到sCR，5例（20.8%）達到CR，2例（8.3%）達到VGPR，6例（25.0%）達到PR，4例（16.7%）達MR，4例（16.7%）達SD，2例（8.3%）達PD。

繪制一線使用達雷妥尤單抗患者與RRMM患者PFS的生存曲線，兩者PFS生存曲線比較，差異無統計學意義（χ2=3.676，P=0.055），見圖1。

2.2.3 患者的腎功能與隨訪情況 29例患者在初診時出現腎功能損害，其中7例（22.6%）已進入透析狀態，使用達雷妥尤單抗后10例（34.5%）達完全反應，2例（6.9%）達部分反應，2例（6.9%）達微小反應，6例（20.7%）無反應，2例（6.9%）出現腎功能惡化。

繪制腎功能正常與腎功能受損患者PFS生存曲線，兩者PFS生存曲線比較，差異有統計學意義（χ2=12.51，P=0.004），見圖2。

2.2.4 不同聯合用藥方案的隨訪情況 選取常用的3種聯合用藥方案（DVd、Dd、DRd）的患者進行對比。繪制DVd、Dd、DRd方案患者PFS生存曲線，DVd與Dd患者PFS生存曲線比較，差異有統計學意義（χ2=6.691，P=0.009），見圖3。

2.2.5 不同細胞遺傳學分級患者的隨訪情況 繪制細胞遺傳學分級非高危與高危患者PFS生存曲線，兩者PFS生存曲線比較，差異無統計學意義（χ2=0.328，P=0.567），見圖4。

2.2.6 不同M蛋白類型患者的隨訪情況 繪制M蛋白類型IgA型、IgG型、IgD型、輕鏈型、雙克隆型、未分泌型患者的PFS生存曲線，各型患者PFS生存曲線比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見圖5。

2.3 T細胞亞群 共檢測60例患者的T淋巴細胞亞群及細胞因子，隨訪30例患者的T淋巴細胞亞群變化，12例（40.0%）CD4+細胞增多，18例（60.0%）CD8+細胞增多。在自然殺傷（NK）細胞方面，隨訪21例患者的NK細胞，12例（57.1%）患者出現NK細胞活性降低。

2.4 患者不良反應評估 輸注達雷妥尤單抗后出現的不良反應主要為輸注反應及骨髓抑制，其中21例（28.7%）患者在第一次輸注時出現輸注不良反應，表現為寒戰、高熱，但降低輸注速度及臨時給予異丙嗪肌肉注射、地塞米松靜脈推注后患者輸注不良反應可緩解。21例患者出現白細胞減少，40例患者出現貧血，16例患者出現血小板減少。給予粒細胞刺激因子、重組人白介素11等藥物后患者血液細胞可恢復。

3 討論

隨著蛋白酶抑制劑、免疫抑制藥物、自體干細胞移植等治療手段廣泛應用，MM患者的生存時間及生存質量已經得到了極大提升［10-11］。但患者無法避免復發及耐藥的發生，且經歷復發后，疾病的緩解深度常降低，緩解持續時間不斷縮短。并且MM的藥物治療效果會隨著疾病的多次復發而逐步削弱，導致后線復發患者的治療面臨更大的挑戰［12］。因此，如何使初診MM患者盡快獲得長時間緩解，RRMM患者如何再次安全、有效地獲得緩解，避免再次復發亟待探討。

正常情況下，CD38在淋巴樣細胞和髓系細胞以及一些非造血來源的組織中表達水平相對較低，但在MM細胞中高度表達。達雷妥尤單抗是基于此的全人源的抗CD38 IgG k單克隆抗體，可通過特異性地結合MM細胞表面的CD38抗原表位，通過細胞毒作用、調節免疫微環境等機制誘導MM細胞溶解死亡［13-14］。在調節免疫微環境機制中，達雷妥尤單抗可影響CD38酶活性，激活CD8+和CD4+細胞，改變T淋巴細胞比例，促進MM細胞死亡［15］。VIOLA等［16］提出達雷妥尤單抗誘導了與NK細胞活化相關的CD38蛋白的快速降解，同時達雷妥尤單抗靶向CD38+ NK細胞促進單核細胞活化，誘導T淋巴細胞共刺激分子的增加，增強體內外抗MM吞噬活性。本研究隨訪患者的T淋巴細胞亞群及細胞因子，12例CD4+細胞增多，18例CD8+細胞增多。在NK細胞方面，隨訪21例患者的NK細胞，12例患者出現NK細胞活性降低，與既往基礎研究結果相符。

對比既往的治療方案，包含達雷妥尤單抗的方案在初診及RRMM的關鍵臨床研究中，含達雷妥尤單抗的方案均可使患者獲得更好的緩解率及更長的生存時間［17-19］。本研究中，MM患者使用達雷妥尤單抗為基礎的聯合用藥方案治療1個療程后ORR為72.7%，提示使用達雷妥尤單抗可使患者獲得較好療效。對比達雷妥尤單抗方案治療新診斷MM的及RRMM的臨床研究，如CASTOR研究［19］、PLLUX研究［20］，本研究患者CR率及ORR均偏低，考慮在真實世界中，許多患者一般情況差，有高齡、合并多種并發癥、無法規律用藥等情況，故緩解情況較臨床研究略差。

20%～40%的MM患者會出現一定程度的腎功能損害，主要是由于單克隆輕鏈對腎臟的毒性作用［21］。初診腎功能正常的患者約有25%會在疾病進展中出現腎臟受累。合并腎功能異常的MM患者總生存率較差，早期死亡的風險較高［22］。本研究中對比分析初診是否合并腎功能異常的患者，結果提示初診時腎功能異常患者合并不良預后。但隨訪29例腎功能損害患者使用達雷妥尤單抗后10例（34.5%）達完全反應，2例（6.9%）達部分反應，2例（6.9%）達微小反應，與BAHLIS等［18］的研究相符。提示使用含達雷妥尤單抗的聯合用藥方案可降低腎損害患者的疾病進展及死亡風險。

在用藥方案方面，選取常用的3種聯合用藥方案（DVd、Dd、DRd）的患者進行對比，其中DVd與Dd方案患者PFS生存曲線比較，差異有統計學意義。分析原因，本研究選用Dd方案的患者多數為高齡患者，合并多種并發癥，此類患者一般情況差，可能影響預后。但此類虛弱患者使用達雷妥尤單抗聯合地塞米松方案多數仍可耐受，提示達雷妥尤單抗對虛弱患者兼顧療效的同時，不良反應可接受。

目前已有研究提示達雷妥尤單抗與來那度胺聯用可取得較好療效［23］，故多藥之間的協同作用仍需進一步探討。同時，DIMOPOULOS等［24］的研究提示卡非佐米聯合達雷妥尤單抗對RRMM患者有較好療效。本研究有6例RRMM患者使用達雷妥尤單抗聯用卡非佐米方案，期待繼續隨訪結果及后續納入更多患者進行研究。

本研究存在以下不足：雖然納入患者數量較多，但各治療組人數參差，隨訪時間不足，可能對預后分析存在一定影響。后期對上述患者進一步隨訪，以期探討MM初診及RRMM患者最佳治療方案。

綜上所述，通過本研究真實世界的臨床數據分析，達雷妥尤單抗在MM患者中療效佳，可作為初診患者一線使用，也可改善RRMM患者的臨床預后；使用達雷妥尤甲抗的患者有較高的緩解率，其可延長患者生存時間，改善腎功能及預后。

作者貢獻：王珺、吳佳霏、王依景、鄭博月、王宇、江川艷負責數據收集；王珺、吳佳霏負責數據分析；王珺負責論文撰寫；王依景、鄭博月負責患者隨訪；李慧負責研究課題的提出，文章的審查和修訂，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]CULLIS J. Haematology：multiple myeloma［J］. Clin Med：Lond，2019，19（2）：188. DOI：10.7861/clinmedicine.19-2-188a.

[2]WANG S，XU L，FENG J，et al. Prevalence and incidence of multiple myeloma in urban area in China：a national population-based analysis［J］. Front Oncol，2019，9：1513. DOI：10.3389/fonc.2019.01513.

[3]MCKEAGE K. Daratumumab：first global approval［J］. Drugs，2016，76（2）：275-281. DOI：10.1007/s40265-015-0536-1.

[4]中國醫師協會血液科醫師分會，中華醫學會血液學分會. 中國多發性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）［J］. 中華內科雜志，2022，61（5）：480-487.

[5]MOREAU P，KUMAR S K，SAN MIGUEL J，et al. Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma：recommendations from the International Myeloma Working Group［J］. Lancet Oncol，2021，22（3）：e105-118. DOI：10.1016/s1470-2045（20）30756-7.

[6]蔡真，陳文明. 復發難治性多發性骨髓瘤治療解讀［J］. 中華內科雜志，2022，61（5）：469-473. DOI：10.3760/cma.j.cn112138-20220414-00278.

CAI Z，CHEN W M. Interpretation of treatment of relapsed/refractory multiple myeloma patients in the guidelines for the diagnosis and management of multiple myeloma in China（2022 revision）［J］. Chinese Journal of Internal Medicine，2022，61（5）：469-473. DOI：10.3760/cma.j.cn112138-20220414-00278.

[7]DURIE B G，SALMON S E. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features，response to treatment，and survival［J］. Cancer，1975，36（3）：842-854. DOI：10.1002/1097-0142（197509）36：3lt;842：aid-cncr2820360303gt;3.0.co；2-u.

[8]PALUMBO A. Revised international staging system for multiple myeloma：a report from International Myeloma Working Group ［J］. Journal of Clinical Oncology，2015，33（26）：2863-2869. DOI：10.1200/JCO.2015.61.2267.

[9]多發性骨髓瘤腎損傷診治專家共識協作組. 多發性骨髓瘤腎損傷診治專家共識［J］. 中華內科雜志，2017，56（11）：871-875. DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2017.11.022.

[10]RAJKUMAR S V. Multiple myeloma：every year a new standard？［J］. Hematol Oncol，2019，37（Suppl 1）：62-65. DOI：10.1002/hon.2586.

[11]COWAN A J，GREEN D J，KWOK M，et al. Diagnosis and management of multiple myeloma：a review［J］. JAMA，2022，327（5）：464-477. DOI：10.1001/jama.2022.0003.

[12]BAZARBACHI A H，AL HAMED R，MALARD F，et al. Relapsed refractory multiple myeloma：a comprehensive overview［J］. Leukemia，2019，33（10）：2343-2357. DOI：10.1038/s41375-019-0561-2.

[13]HASHMI H，HUSNAIN M，KHAN A，et al. CD38-directed therapies for management of multiple myeloma［J］. Immunotargets Ther，2021，10：201-211. DOI：10.2147/itt.s259122.

[14]DE WEERS M，TAI Y T，VAN DER VEER M S，et al. Daratumumab，a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody，induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors［J］. J Immunol，2011，186（3）：1840-1848. DOI：10.4049/jimmunol.1003032.

[15]KREJCIK J，CASNEUF T，NIJHOF I S，et al. Daratumumab depletes CD38+ immune regulatory cells，promotes T-cell expansion，and skews T-cell repertoire in multiple myeloma［J］. Blood，2016，128（3）：384-394. DOI：10.1182/blood-2015-12-687749.

[16]VIOLA D，DONA A，CASERTA E，et al. Daratumumab induces mechanisms of immune activation through CD38+ NK cell targeting［J］. Leukemia，2021，35（1）：189-200. DOI：10.1038/s41375-020-0810-4.

[17]MATEOS M V，CAVO M，BLADE J，et al. Overall survival with daratumumab，bortezomib，melphalan，and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma（ALCYONE）：a randomised，open-label，phase 3 trial［J］. Lancet，2020，395（10218）：132-141. DOI：10.1016/s0140-6736（19）32956-3.

[18]BAHLIS N，FACON T，USMANI S Z，et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone（D-RD）versus lenalidomide and dexamethasone（RD）in patients with newly diagnosed multiple myeloma（NDMM）ineligible for transplant：updated analysis of maia ［J］. Blood，2019，134：1875.

[19]WEISEL KATJA C，PIETER S，VICTORIA M M，et al. Efficacy and safety of daratumumab，bortezomib，and dexamethasone（D-vd）versus bortezomib and dexamethasone（vd）in first relapse patients（pts）with multiple myeloma（MM）：four-year update of Castor［J］. Blood，2019，134（Supplement_1）：3192.

[20]KAUFMAN JONATHAN L，USMANI SAAD Z，JESúS S M，et al."Four-year follow-up of the phase 3 Pollux study of daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone（D-rd）versus lenalidomide and dexamethasone（rd）alone in relapsed or refractory multiple myeloma（RRMM）［J］. Blood，2019，134（Supplement_1）：1866.

[21]BOZIC B，RUTNER J，ZHENG C，et al. Advances in the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma in patients with renal insufficiency：novel agents，immunotherapies and beyond［J］. Cancers：Basel，2021，13（20）：5036. DOI：10.3390/cancers13205036.

[22]FOTIOU D，DIMOPOULOS M A，KASTRITIS E. Managing renal complications in multiple myeloma［J］. Expert Rev Hematol，2016，9（9）：839-850. DOI：10.1080/17474086.2016.1210003.

[23]FACON T，KUMAR S K，PLESNER T，et al. Daratumumab，lenalidomide，and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma（MAIA）：overall survival results from a randomised，open-label，phase 3 trial［J］. Lancet Oncol，2021，22（11）：1582-1596. DOI：10.1016/s1470-2045（21）00466-6.

[24]DIMOPOULOS M，QUACH H，MATEOS M V，et al. Carfilzomib，dexamethasone，and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma（CANDOR）：results from a randomised，multicentre，open-label，phase 3 study［J］. Lancet，2020，396（10245）：186-197. DOI：10.1016/s0140-6736（20）30734-0.

（收稿日期：2022-11-20；修回日期：2023-02-07）

（本文編輯：鄒琳）