程序性死亡受體1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼后線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床療效和安全性研究

【摘要】 背景 結(jié)直腸癌發(fā)病率較高，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）已進入靶向免疫治療新時代，由于mCRC有效的后線治療選擇十分有限，而且經(jīng)歷三線以上治療的患者因長時間治療身體素質(zhì)較前大幅度下降，因此，選用毒副作用小且療效佳的后線治療方式有待進一步探索。目的 觀察呋喹替尼與程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑聯(lián)用治療三線及以上mCRC的臨床療效和安全性。方法 收集2020年6月至2022年3月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的75例mCRC患者的臨床資料進行回顧性分析，根據(jù)不同的治療方案分為呋喹替尼單藥組（n=28）和PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組（n=47）。治療方案為呋喹替尼單藥組：口服呋喹替尼膠囊，1次/d，5 mg/次，連服3周，停1周，每28 d為1個治療周期；PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組：呋喹替尼使用方法與單藥組一致，PD-1抑制劑用藥劑量及時間為第1天靜脈滴注卡瑞利珠單抗/信迪利單抗/帕博利珠單抗200 mg、特瑞普利單抗240 mg，每21 d為1個治療周期。主要觀察指標為兩組患者客觀有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）和不良反應發(fā)生率。結(jié)果 截至末次隨訪（2022-05-31），呋喹替尼單藥組患者ORR為7.1%，DCR為67.9%；PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組患者ORR為14.9%，DCR為89.4%；PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組患者DCR明顯高于呋喹替尼單藥組（χ2=5.345，P=0.021）。PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組和呋喹替尼單藥組患者中位PFS分別為6.4（4.0，13.1）個月、4.5（2.9，8.2）個月；兩組患者PFS比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.504，P=0.019）。兩組患者治療過程中的不良反應多為1～2級。PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組患者甲狀腺功能減退發(fā)生率高于呋喹替尼單藥組（Plt;0.05）；兩組患者其余不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼與呋喹替尼單藥治療相比，mCRC患者的生存期延長，嚴重的不良反應發(fā)生率較低，是一種療效更好的治療方案。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)直腸腫瘤；免疫檢查點抑制劑；轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；呋喹替尼；PD-1抑制劑；臨床療效；安全性

【中圖分類號】 R 735.34 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0892

陳璐璐，張利蘋，李靜文，等. 程序性死亡受體1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼后線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床療效和安全性研究［J］. 中國全科醫(yī)學，2023，26（18）：2262-2267.［www.chinagp.net］

CHEN L L，ZHANG L P，LI J W，et al. Clinical effect and safety of PD-1 inhibitors plus fruquintinib as later-line treatment for metastatic colorectal cancer［J］. Chinese General Practice，2023，26（18）：2262-2267.

Clinical Effect and Safety of PD-1 Inhibitors plus Fruquintinib as Later-line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer CHEN Lulu，ZHANG Liping，LI Jingwen，DONG Wenjie，WU Xin'ai*

Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

*Corresponding author：WU Xin'ai，Chief physician；E-mail：wuxinaizdyfy@163.com

【Abstract】 Background The incidence of colorectal cancer is high，and metastatic colorectal cancer has entered a new era of targeted immunotherapy. Due to the limited choices of effective later-line treatment and the substantial reduction of physical quality caused by long-term treatment of patients who have experienced more than three lines of treatment，the choice of later-line treatment with less adverse reactions and better clinical effect needs to be further explored. Objective To observe the clinical effect and safety of fruquintinib plus programmed death receptor-1（PD-1）inhibitors in the third-line and above treatment of mCRC. Methods The clinical data of 75 patients with metastatic colorectal cancer admitted in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from June 2020 to March 2022 were collected and analyzed retrospectively. The patients were divided into the fruquintinib alone group（n=28）and the PD-1 inhibitor plus fruquintinib group（n=47）. The treatment regimen was：the patients in the fuquitinib alone group took oral furoquitinib capsules at 5 mg/d once for 3 consecutive weeks with a 1-week stop in 28-day cycles，the patients in the PD-1 inhibitor plus fruquintinib group were injected intravenously with carrilizumab/sindilizumab/pabrolizumab 200 mg and treprolizumab 240 mg from the first day in 21-day cycles，and fruquintinib was used in the same way as the fruquintinib alone group. The main observation indexes were objective response rate（ORR），disease control rate（DCR），progression-free survival time（PFS）and incidence of adverse reactions in the two groups. Results As of the last follow-up（2022-05-31），the ORR of the fruquintinib alone group and the PD-1 inhibitor plus fruquintinib group were 7.1% and 14.9%，the DCR of the fruquintinib alone group and the PD-1 inhibitor plus fruquintinib group were 67.9% and 89.4%，the DCR of patients in the PD-1 inhibitor plus fruquintinib group was significantly higher than that in the furoquinitinib alone group（χ2=5.345，P=0.021）. The median PFS of the PD-1 inhibitor plus fruquintinib group and fruquintinib alone group were 6.4 months（IQR：4.0-13.1）and 4.5 months（IQR：2.9-8.2）；there was significant difference in PFS between the two groups（χ2=5.504，P=0.019）. Most of the adverse reactions during the treatment of the two groups were grade 1-2. The incidence of hypothyroidism in the PD-1 inhibitor plus fruquintinib group was significantly higher than that in the fruquintinib alone group（Plt;0.05）. In addition，there was no significant difference in the incidence of other adverse reactions between the two groups（Pgt;0.05）. Conclusion Compared with fruquintinib alone，PD-1 inhibitor plus fruquintinib has prolonged survival time and reduced incidence of severe adverse reactions in patients with metastatic colorectal cancer，making it an effective and safe treatment.

【Key words】 Colorectal neoplasms；Immune checkpoint inhibitors；Metastatic colorectal cancer；Fruquintinib；PD-1 inhibitor；Clinical effectiveness；Safety

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居惡性腫瘤的第3位，死亡率位居惡性腫瘤的第2位［1］。我國CRC發(fā)病率逐年上升，對于CRC的治療，早期接受手術(shù)切除是目前唯一可根治的治療手段，但部分患者在初診時已發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機會［2］。目前，氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐珠單抗靶向治療是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的一、二線標準治療方案［3］，可有效改善患者的臨床療效，但后期可能由于不能耐受化療不良反應或腫瘤耐藥而發(fā)生復發(fā)或轉(zhuǎn)移。由于mCRC有效的后線治療選擇十分有限，而且經(jīng)歷三線以上治療的患者因長時間治療身體素質(zhì)較前大幅度下降，因此，選用毒副作用少且療效佳的后線治療方式有待進一步探索。目前CRC治療指南推薦的標準三線治療藥物有瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102等［4］。惡性腫瘤需要周圍血管的血供支持得以繼續(xù)生長［5］，而呋喹替尼是一種主要靶向血管內(nèi)皮細胞表面血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1、2、3的口服酪氨酸激酶抑制劑，能夠有效抑制腫瘤的血管生成［6］。多項研究表明，呋喹替尼單藥治療能使晚期CRC患者的生存時間得到有效延長［7-9］。除靶向治療外，免疫治療為晚期CRC患者帶來了良好的療效［10］，代表藥物有程序性死亡受體1（programmed death receptor-1，PD-1）/程序性死亡配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制劑。但是單獨應用免疫治療的療效并不理想，特別是在微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatalite stability，MSS）的mCRC患者中［11］。有研究表明，呋喹替尼和PD-1抑制劑聯(lián)合協(xié)同促進了對腫瘤的抑制作用，形成了更強大的抗腫瘤免疫微環(huán)境［12］。目前，關(guān)于PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼對比單用呋喹替尼的療效及安全性的研究罕見報道。因此，本研究比較了PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼與呋喹替尼單藥治療mCRC的臨床療效及安全性，為mCRC患者后線治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年6月至2022年3月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院接受呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑或呋喹替尼單藥治療的75例mCRC患者為研究對象。根據(jù)治療方案分為呋喹替尼單藥組28例和PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組47例。納入標準：（1）年齡18～75歲；（2）經(jīng)過組織學和細胞學確診為CRC［3］，且影像學明確有轉(zhuǎn)移灶的CRC患者；（3）既往接受過標準化療，二線標準化療方案失敗；（4）美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（Eastern Collaborative Oncology Group Performance Status，ECOG PS）評分≤1分［13］；（5）至少有1個影像學可測量的靶病灶；（6）預計生存期gt;3個月。排除標準：（1）合并有其他原發(fā)性腫瘤；（2）對呋喹替尼及PD-1抑制劑過敏；（3）合并無法控制的高血壓、嚴重心臟疾病；（4）有活動性自身免疫性疾病病史；（5）依從性差。本研究獲得鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（2023-KY-0013），參與本研究的患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料 收集患者的基線資料，包括性別、年齡、ECOG PS評分、原發(fā)部位、病理分化程度、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、原發(fā)病灶切除、微星（MSI）狀態(tài)、化療線數(shù)、Kirsten鼠類肉瘤（KRAS）及raf鼠肉瘤濾迂性病毒致癌基因同源體B1（BRAF）類型。

1.2.2 治療方案 （1）呋喹替尼單藥組：口服呋喹替尼膠囊，1次/d，5 mg/次，連服3周，停1周，每28 d為1個治療周期。如果患者不耐受，可以在治療周期后期減少至3 mg或4 mg，如仍無法耐受則停止治療。（2）PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組：呋喹替尼使用方法與單藥組一致，PD-1抑制劑用藥劑量及時間為第1天靜脈滴注卡瑞利珠單抗/信迪利單抗/帕博利珠單抗200 mg及特瑞普利單抗240 mg，每21 d為1個治療周期。呋喹替尼及PD-1抑制劑均應用至疾病出現(xiàn)進展或發(fā)生了嚴重不耐受的毒副作用。

1.2.3 臨床療效評價 治療期間每2個治療周期復查CT評估治療效果。根據(jù)實體瘤療效評價標準1.1版本（RECIST 1.1）［14］可分為：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progression disease，PD）。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=〔（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)〕×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=〔（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)〕×100%。無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從首次接受治療的時間至首次出現(xiàn)腫瘤進展的時間，或因任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。

1.2.4 安全性評價 收集兩組患者在治療期間出現(xiàn)的所有不良事件并進行分級，毒副作用評估基于國家癌癥研究所常見不良事件評價標準5.0版（CTCAE 5.0）［15］。

1.2.5 隨訪 通過電話隨訪或者查詢住院記錄對患者進行觀察并記錄相關(guān)資料，每月隨訪1次，隨訪時間截至2022-05-31。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 26.0和GraphPad Prism 8.4版統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。運用Kaplan-Meier生存分析方法分析PFS，繪制不同患者的PFS生存曲線，并采用Log-rank法進行檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 75例mCRC患者中男42例（56.0%）、女33例（44.0%）；28例患者接受呋喹替尼單藥治療，中位年齡為55（46，64）歲；47例患者接受PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼治療（信迪利單抗19例、卡瑞利珠單抗17例、特瑞普利單抗8例、帕博利珠單抗3例），中位年齡為53（47，59）歲。兩組患者性別、年齡、ECOG PS評分、原發(fā)部位、病理分化程度、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、原發(fā)病灶切除、MSI狀態(tài)、化療線數(shù)、KRAS類型、BRAF類型比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 臨床療效分析 治療后兩組患者均未獲得CR。呋喹替尼單藥組28例患者中2例（7.1%）為PR、17例（60.8%）為SD、9例（32.1%）為PD，ORR為7.1%，DCR為67.9%。PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組47例患者中7例（14.9%）為PR、35例（74.5%）為SD、5例（10.6%）為PD，ORR為14.9%，DCR為89.4%。兩組患者ORR比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.399，P=0.528）；PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組患者DCR高于呋喹替尼單藥組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.345，P=0.021）。

2.3 生存資料分析 呋喹替尼單藥組中位隨訪時間為8.5（6.4，12.4）個月，PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組中位隨訪時間為10.5（6.8，13.1）個月。PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組和呋喹替尼單藥組患者中位PFS分別為6.4（4.0，13.1）、4.5（2.9，8.2）個月；兩組患者PFS比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.504，P=0.019），見圖1A。此外，PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組中使用不同類別PD-1抑制劑治療患者中位生存時間分析結(jié)果顯示，信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、帕博利珠單抗治療患者PFS比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=3.201，P=0.361），見圖1B。

2.4 安全性分析 兩組患者治療過程中的不良反應多為1～2級，主要表現(xiàn)為高血壓、乏力、白細胞減少、血小板減少、貧血、肝功能異常、蛋白尿、手足綜合征等，≥3級不良反應較少見。PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組中2例（4.3%）患者因免疫相關(guān)性肺炎而停止治療，呋喹替尼單藥組中沒有患者因不良反應而停止治療，治療過程中兩組患者均未因嚴重不良反應而死亡。PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組患者甲狀腺功能減退發(fā)生率高于呋喹替尼單藥組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），經(jīng)對癥治療后得到控制并未影響治療；兩組患者其余不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表2、3。

3 討論

近年來，由于多學科治療模式的發(fā)展，CRC的預后有所改善，然而CRC發(fā)病率高、起病隱匿，部分患者初診時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，約50%的患者最終會出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，成為CRC患者的主要死亡原因［16］。隨著基因檢測的出現(xiàn)，CRC精準治療快速發(fā)展，靶向治療和免疫治療對于標準化療失敗的mCRC患者是具有巨大潛力的更優(yōu)選擇。盡管抗血管生成藥物改善了腫瘤患者的生存狀況，但有效治療時間過去后不可避免地會產(chǎn)生耐藥性。近年來，免疫抑制劑在肺癌、肝癌等多種惡性腫瘤的治療中取得了巨大進展，成為目前熱門研究方向之一。在晚期CRC患者中，單用免疫治療僅能對約占5%的錯配修復功能缺陷（dMMR）/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）患者帶來持久的臨床獲益，而對于占95%的錯配修復功能正常（pMMR）/MSS型mCRC患者治療效果欠佳［17-18］。國內(nèi)外陸續(xù)開展了多種抗血管生成藥物聯(lián)合免疫抑制劑治療mCRC的相關(guān)試驗，結(jié)果表明聯(lián)合治療能顯著延長患者的生存時間［19-21］。

本研究回顧性分析了47例PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼、28例呋喹替尼單藥治療三線及以上mCRC患者的初步臨床療效及安全性，結(jié)果顯示，呋喹替尼單藥治療mCRC的DCR為67.9%，中位PFS為4.5個月；而PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼治療mCRC的DCR為89.4%，中位PFS為6.4個月；PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組DCR、中位PFS均大于呋喹替尼單藥組（Plt;0.05），提示呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑用于mCRC患者治療較單用呋喹替尼更有優(yōu)勢。上述結(jié)果的可能原因為：一方面，抗血管生成藥物通過增加抗腫瘤/促腫瘤免疫細胞的比例，同時缺氧上調(diào)了一些抗腫瘤免疫應答的抑制信號，如白介素（IL）-6、IL-10等，以幫助腫瘤逃避免疫監(jiān)視；另一方面，活化的T細胞可以分泌干擾素γ（IFN-γ），促進腫瘤內(nèi)皮細胞上IFN-γ受體的腫瘤血管正常化和消退［22］。

本研究兩組患者大多數(shù)不良反應為1～2級，呋喹替尼單藥組較常見的不良反應為高血壓、乏力、惡心嘔吐、骨髓抑制、高脂血癥等；沒有患者死于PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼治療相關(guān)的嚴重不良反應，PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組較常見的藥物相關(guān)不良反應包括高血壓、便秘、乏力、蛋白尿、肝功能異常、手足綜合征等，通過對癥治療可減少毒副作用的產(chǎn)生。但是，PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組患者的1～2級甲狀腺功能減退發(fā)生率明顯高于呋喹替尼單藥組（Plt;0.05）。本研究2例（4.3%）患者發(fā)生1～2級免疫相關(guān)肺炎，停藥后經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后癥狀和影像學異常最終消退。≥3級的不良反應主要為高血壓、白細胞減少、血小板減少、肝功能異常、手足綜合征等，但在對癥處理或調(diào)整藥物劑量后均得到緩解和改善，兩組患者均未出現(xiàn)不可控制的不良事件。

綜上所述，與呋喹替尼單藥治療相比，PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼治療對于三線及以上mCRC具有良好的臨床療效，極大地延長了患者的生存時間，可以優(yōu)化呋喹替尼單藥治療的抗癌效果；而且，PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼治療并未使嚴重不良事件增加，具有可接受的安全性。但是本研究也存在局限性：（1）本研究為單中心回顧性研究，納入的樣本量相對較小，隨訪時間有限，需要進一步大規(guī)模的隨機臨床研究進行驗證；（2）PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼組使用了4種PD-1抑制劑，影響了治療過程的一致性。預計PD-1抑制劑聯(lián)合呋喹替尼將在晚期CRC治療中展現(xiàn)更為廣闊的治療前景，為CRC患者帶來全新的希望。

作者貢獻：陳璐璐進行研究方案的構(gòu)思與設(shè)計、負責撰寫論文及統(tǒng)計學分析；陳璐璐、張利蘋、李靜文進行病例資料的收集與整理，繪制表格及論文的修訂；董文杰、吳欣愛進行研究的可行性分析和文章的質(zhì)量控制及審校、對文章整體負責。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]SUNG H，F(xiàn)ERLAY J，SIEGEL R L，et al. Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA A Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249. DOI：10.3322/caac.21660.

[2]中華醫(yī)學會外科學分會胃腸外科學組，中華醫(yī)學會外科學分會結(jié)直腸外科學組，中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會，等. 中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（2018版）［J］. 中國實用外科雜志，2018，38（7）：707-718. DOI：10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2018.07.03.

[3]中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版）專家組. 國家衛(wèi)生健康委員會中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版）［J］. 中華胃腸外科雜志，2020（6）：521-540.

[4]DONG C X，DING Y W，WENG S S，et al. Update in version 2021 of CSCO guidelines for colorectal cancer from version 2020［J］. Chin J Cancer Res，2021，33（3）：302-307. DOI：10.21147/j.issn.1000-9604.2021.03.02.

[5]HANAHAN D，WEINBERG R A. Hallmarks of cancer：the next generation［J］. Cell，2011，144（5）：646-674. DOI：10.1016/j.cell.2011.02.013.

[6]SUN Q L，ZHOU J H，ZHANG Z，et al. Discovery of fruquintinib，a potent and highly selective small molecule inhibitor of VEGFR 1，2，3 tyrosine kinases for cancer therapy［J］. Cancer Biol Ther，2014，15（12）：1635-1645. DOI：10.4161/15384047.2014.964087.

[7]XU R H，QIN S K，GUO W J，et al. Subgroup analysis by prior anti-VEGF or anti-EGFR target therapy in FRESCO，a randomized，double-blind，PhaseⅢ trial［J］. Future Oncol，2021，17（11）：1339-1350. DOI：10.2217/fon-2020-0875.

[8]WANG L，CAO H J，JIANG C，et al. Previous use of anti-vascular endothelial growth factor receptor agents decreases efficacy of fruquintinib in metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies［J］. Front Oncol，2020，10：587692. DOI：10.3389/fonc.2020.587692.

[9]LIU S，LU L，PAN F，et al. Real-world data：fruquintinib in treating metastatic colorectal cancer［J］. Oncol Res，2022，29（1）：25-31. DOI：10.3727/096504022x16427607626672.

[10]CIARDIELLO D，VITIELLO P P，CARDONE C，et al. Immunotherapy of colorectal cancer：challenges for therapeutic efficacy［J］. Cancer Treat Rev，2019，76：22-32. DOI：10.1016/j.ctrv.2019.04.003.

[11]OLIVEIRA A F，BRETES L，F(xiàn)URTADO I. Review of PD-1/PD-L1 inhibitors in metastatic dMMR/MSI-H colorectal cancer［J］."Front Oncol，2019，9：396. DOI：10.3389/fonc.2019.00396.

[12]WANG Y Y，WEI B，GAO J H，et al. Combination of fruquintinib and anti-PD-1 for the treatment of colorectal cancer［J］. J Immunol，2020，205（10）：2905-2915. DOI：10.4049/jimmunol.2000463.

[13]體能狀態(tài)評分ECOG評分法［J］.中華普通外科學文獻（電子版），2012，6（6）：556.

[14]EISENHAUER E A，THERASSE P，BOGAERTS J，et al. New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline （version 1.1）［J］. Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247. DOI：10.1016/j.ejca.2008.10.026.

[15]FREITES-MARTINEZ A，SANTANA N，ARIAS-SANTIAGO S，et al. Using the common terminology criteria for adverse events（CTCAE-version 5.0）to evaluate the severity of adverse events of anticancer therapies［J］. Actas Dermosifiliogr（Engl Ed），2021，112（1）：90-92. DOI：10.1016/j.ad.2019.05.009.

[16]VAN CUTSEM E，CERVANTES A，NORDLINGER B，et al. Metastatic colorectal cancer：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up［J］. Ann Oncol，2014，25（Suppl 3）：iii1-9. DOI：10.1093/annonc/mdu260.

[17]TOH J W T，DE SOUZA P，LIM S H，et al. The potential value of immunotherapy in colorectal cancers：review of the evidence for programmed death-1 inhibitor therapy［J］. Clin Colorectal Cancer，2016，15（4）：285-291. DOI：10.1016/j.clcc.2016.07.007.

[18]KOREHISA S，OKI E，IIMORI M，et al. Clinical significance of programmed cell death-ligand 1 expression and the immune microenvironment at the invasive front of colorectal cancers with high microsatellite instability［J］. Int J Cancer，2018，142（4）：822-832. DOI：10.1002/ijc.31107.

[19]FUKUOKA S，HARA H，TAKAHASHI N，et al. Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric or colorectal cancer：an open-label，dose-escalation，and dose-expansion phase ib trial （REGONIVO，EPOC1603）［J］. J Clin Oncol，2020，38（18）：2053-2061. DOI：10.1200/JCO.19.03296.

[20]WANG F，HE M M，YAO Y C，et al. Regorafenib plus toripalimab in patients with metastatic colorectal cancer：a phase Ib/II clinical trial and gut microbiome analysis［J］. Cell Rep Med，2021，2（9）：100383. DOI：10.1016/j.xcrm.2021.100383.

[21]GOMEZ ROCA CARLOS A，EDUARDO Y，AH I S，et al. LEAP-005：a phase 2 multicohort study of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with previously treated selected solid tumors—results from the colorectal cancer cohort［J］. J Clin Oncol，2021，39（15_suppl）：3564. DOI：10.1200/JCO.2021.39.15_SUPPL.3564.

[22]YI M，JIAO D C，QIN S，et al. Synergistic effect of immune checkpoint blockade and anti-angiogenesis in cancer treatment［J］. Mol Cancer，2019，18（1）：60. DOI：10.1186/s12943-019-0974-6.

（收稿日期：2022-10-28；修回日期：2023-01-20）

（本文編輯：康艷輝）