單純皰疹病毒性角膜炎的治療研究綜述

【摘要】單純皰疹病毒性角膜炎（HSK）屬于眼科發生率較高的感染性角膜病變，發病早期患者臨床癥狀不明顯，待病情進展至潛伏期后，視力不斷下降，可導致患者視力損害，該病具有發病機制復雜、復發率高、病程長及控制難度大等特點，病情反復發作容易造成角膜混濁，最終可造成患者視力喪失，嚴重損害患者身心健康。臨床應采取有效措施使病毒清除與免疫反應之間關系得到平衡，防止角膜損傷。本研究就HSK的治療研究進行匯總和分析，現綜述如下。

【關鍵詞】單純皰疹病毒性角膜炎；單純皰疹病毒1型；免疫功能；治療效果；不良反應

【中圖分類號】R772.21 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2023.13.0137.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.13.045

單純皰疹病毒1型（HSV-1）屬于皰疹病毒α亞科，為具有嗜神經性的雙鏈DNA病毒，具有較強的適應性，普遍易感，人體感染后可于三叉神經細胞內潛伏且能終身攜帶[1]。HSV-1對神經細胞組織及分化于外胚葉的上皮細胞具有較強的親和力，可誘發腦炎、唇皰疹及齦口炎等疾病，可通過體內病毒重復感染或者直接接觸的方式誘發單純皰疹病毒性角膜炎（herpes simplex keratitis，HSK）[2]。角膜一旦出現感染，宿主適應性免疫與固有免疫相繼發揮作用并可對HSV-1復制產生抑制作用，在發揮抗感染作用的同時也會損傷宿主免疫功能。皰疹相關免疫-炎癥反應與新生血管可造成角膜損傷及混濁等現象使患者視力下降，甚至最終致盲，極大地損害患者的身心健康，同時也會造成患者生活質量下降[3]。現階段HSK的發病機制尚未明確，普遍認為該病與角膜瘢痕及血管慢性炎癥反應等引發的自身免疫系統反應等存在關聯。本研究就HSK的治療研究進行匯總和分析，現綜述如下。

1 HSK的臨床特點分析

作為免疫性疾病，HSK主要由病毒及其抗原引發的T淋巴細胞介導，CD4+T細胞為主要免疫介質，機體自身免疫反應及血清中生成的異常細胞因子對機體產生的影響可能為重要誘因[4]。臨床治療HSK的關鍵在于促進CD4+T細胞與CD8+T細胞之間動態平衡，加快輔助性T細胞（Th）的Th1及Th2細胞因子網絡平衡恢復，最終強化患者的免疫調控能力及自身抗病毒能力[5]?，F階段，臨床針對該病主要采用抗病毒藥物及糖皮質激素治療以控制HSV-1復制及角膜炎癥反應，但是抗病毒藥物存在細胞毒性，激素類藥物用藥后不良反應發生率較高，臨床應用存在一定的局限性，治療效果不甚理想[6]。

2 西藥治療

2.1 抑制新生血管生成 HSV-1感染可誘發角膜機制并導致遲發型超敏反應并誘發角膜基質炎（stromal keratitis，SK）。作為SK主要特征，新生血管具有結構不完整等特點，炎癥細胞可通過新生血管壁進入角膜組織并造成炎癥細胞浸潤，造成患者視力及角膜受損。新生血管生成的清除難度較大，臨床應采取有效措施減少眼部新生血管生成。

2.1.1 酪氨酸激酶抑制劑 酪氨酸激酶在多種疾病發生、發展過程中均能夠發揮非常重要的作用，酪氨酸磷酸化使酶活性被激活，血管內皮生長因子（VEGF）與血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）結合后生成二聚體，信號轉導啟動后，新生血管生成。拉帕替尼為酪氨酸激酶抑制劑，在角膜新生血管造模中能夠取得理想的抗VEGF作用，可有效抑制新生血管生成[7]。酪氨酸激酶抑制劑對血管內皮細胞增生與新生血管生成直接或間接發揮作用，可通過口服等非侵入性途徑取得治療效果，應用安全性與有效性均較高[8]。

2.1.2 微小核糖核酸（micro RNA） micro RNA屬于非編碼單鏈小RNA，在生物體內廣泛表達，可通過與靶mRNA結合對基因表達產生調控作用。micro RNA能抑制新生血管生成，諸多因素均可對新生血管生成發揮調控作用，VEGF與血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR2）介導的信號級聯反應屬于正調控通路，能夠發揮較強的作用。直接靶向作用VEGF血管生成抑制劑可對VEGF-VEGFR2信號通路產生破壞作用，從而可對新生血管生成產生明顯的抑制作用。多種micro RNA均可在VEGF信號通路中發揮作用并誘導新生血管生成。研究表明，腺相關病毒（rAAVs）可攜帶micro RNA進入至受傷角膜中，有效抑制角膜新生血管生成，抗血管生成性能較強[9]。micro RNA在角膜新生血管生成過程中可發揮重要作用，同時還能夠修復角膜損傷，具有較高的療效，而且安全性較高，采取有效措施調控micro RNA在角膜中的表達有望成為臨床治療HSK的新靶點。

2.1.3 可溶性受體、配體 作為細胞外信號分子，神經導向因子（Slit）包括Slit1、Slit2和Slit3等亞型，以軸圖導向受體抗體（Robo）為細胞受體，包括Robo1、Robo2、Robo3及Robo4共4個亞型，其中，Robo4屬于在內皮細胞中有著特異性表達的特異性受體，可有效調節新生血管生成與血管內皮細胞功能[10]。Slit2配體與Robo4結合后可生成Slit2/Robo4信號，通過對VEGF誘導的管腔形成及脈絡膜內皮細胞遷移產生抑制作用，可對脈絡膜血管生成產生調控作用[11]。配體與受體結合后能夠通過細胞信號轉導在疾病發展的各個過程發揮作用，開啟信號通路形成級聯反應，應用可溶性配體和受體有助于減少或抑制信號級聯反應生成的新血管，可為臨床防控新血管生成提供新的思路。

2.2 控制HSV-1病毒入侵及增殖

2.2.1 抑制HSV-1復制 當前，臨床治療HSK常用藥物包括泛昔洛韋、伐昔洛韋及阿昔洛韋等核苷類似物及更昔洛韋等局部使用藥物。此類藥物可對HSV-1脫氧核糖核酸（HSV-1 DNA）復制產生有效的抑制作用，能夠加快臨床癥狀緩解，而且不會引發細胞毒性反應，具有較明顯的治療優勢，但是用藥后可出現耐藥毒株，在一定程度上限制了臨床應用。

廉鵬輝等[12]分別給予兩組HSK患者無環鳥苷治療及無環鳥苷聯合環胞苷治療，研究結果顯示，聯合治療可縮短藥物起效時間、加快臨床癥狀緩解，而且能夠降低用藥后不良反應發生率及復發率。無環鳥苷可對病毒DNA復制發揮選擇性抑制作用，具有較好的眼內穿透性，可完整通過角膜機制，能夠保證較高的房水生物濃度，但是長期用藥容易誘發較多不良反應。鹽酸環胞苷類藥物進入人體后可轉變為阿糖胞苷，屬于臨床常用周期特異性藥物，聯合用藥能夠在一定程度上提高有效性與安全性。

傳統核苷類似物抗病毒藥物可有效抑制HSV-1，但是由于存在藥物腎毒性反應及耐藥毒株生成等導致用藥效果和安全性受到影響，故而尋求能夠有效控制HSV-1且不會產生嚴重不良反應的抗HSV-1替代藥物勢在必行[13]。

2.2.2 阻斷細胞受體 在3-O-硫乙酰轉移酶催化下，轉移酶硫酸乙酰肝素可被修飾成為3-O硫酸乙酰肝素（3-OS-HS），3-OS-HS可對HSV-1進入角膜的關鍵受體產生介導作用，不但可阻斷HSV-1進入，還能夠有效控制HSV-1傳播，進而取得抑制眼病發展的效果。除此之外，小陽離子肽G1及G2與3-OS-HS結合后也能夠對HSV-1進入受體細胞發揮阻斷作用，進而可有效消滅病毒。載脂蛋白E（ApoE）屬于多肽蛋白，在多種眼科疾病的發生及發展過程中均可發揮作用，ApoE能夠使多種微生物感染引發的機體免疫反應獲得增強。多肽載脂蛋白E（ApoEdp）可有效抑制HSV-1進入角膜，應用ApoEdp有助于減少促炎細胞因子分泌，降低VEGF及促血管新生的細胞因子，可顯著減輕免疫損傷，促進眼部癥狀緩解[14]。

2.2.3 阻斷HSV-1表面糖蛋白 糖蛋白B（gB）、糖蛋白C（gC）、糖蛋白D（gD）、糖蛋白H（gH）及糖蛋白K（gK）等HSV-1包膜糖蛋白能夠與細胞表面受體結合，然后HSV-1包膜與細胞膜融合并導致原發感染發生[15]。以HSV-1表面糖蛋白作為靶點對HSV-1結合受體細胞發揮阻斷作用即可使原發感染獲得有效控制。gD能夠對HSV-1與受體結合發揮介導作用，局部應用DNA適配體可阻斷gD與宿主同源受體結合過程，限制HSV-1進入受體細胞，可大大降低HSV-1進入細胞概率。gK保守性較高，能夠與內質網膜上信號肽肽酶（SPP）結合，通過對上述結合過程進行有效阻斷，也有助于顯著降低HSV-1感染性。Wang等[16]研究結果表明，gK與SPP結合能夠對HSV-1誘導的HSK發揮有效的抑制作用，防御素與HSV-1包膜蛋白結合后可表現出抗病毒活性。

2.2.4 單克隆抗體 HSV-1可通過表面糖蛋白與細胞表面受體結合并侵入至細胞內復制增殖。單克隆抗體（McAb）可對HSV-1糖蛋白進行特異性識別并能夠有效抑制其吸附、增殖和擴散，最終使其喪失感染活性，應用效果較好[17]。McAb能夠作為臨床防治眼部HSV-1重度感染、耐藥及免疫缺陷患者的用藥選擇，而且由于其特異度較高，還可作為臨床檢測HSV-1感染的重要手段。

2.3 酶活抑制劑 作為臨床常用的有效抗病毒藥物，蛋白激酶抑制劑能夠對蛋白激酶發揮阻斷作用，可參與細胞生長、細胞信號轉導及細胞分裂等多種細胞功能中。研究表明，在小鼠眼部感染模型中鹽酸鹽BX795可對絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶活性發揮抑制作用，能夠阻斷病毒蛋白合成，從而發揮抗病毒活性作用，除此之外，還能夠對包括阿昔洛韋耐藥的HSV-1等多種病毒毒株產生抑制作用[10]。

3 手術治療

生物工程角膜能夠替代病變角膜，促進角膜上皮再生及角膜基質重建，對單純皰疹病毒性角膜炎合并角膜白斑患者實施生物工程角膜移植治療可取得理想的增視效果[18]。角膜清創術可有效祛除病毒感染細胞，避免病毒蔓延至角膜深層組織，能夠促進角膜病變組織藥物吸收，有利于使局部藥物濃度提高，顯著增強抗病毒效果。角膜潰瘍冷凍清創術可通過冷凍角膜病變組織的方式使病毒DNA活性得到有效抑制，有效減少病毒復制所需的三磷酸腺苷，聯合更昔洛韋等抗病毒藥物治療可有效抑制病毒合成[19]。

4 中西醫結合治療

西醫治療HSK主要以抗病毒治療為主，對于抑制角膜內病毒增殖、分化等能夠發揮一定的作用，有利于減輕角膜細胞損傷并減緩組織重塑，但是長期用藥效果不佳且用藥后不良反應較多。中西醫結合治療在HSK中應用廣泛，晁小蕊等[20]將HSK患者分為兩組并分別給予兩組患者更昔洛韋眼用凝膠治療及更昔洛韋聯合連花清瘟膠囊治療，結果表明，中西醫結合治療能夠有效提升臨床療效并促進眼睛干澀、畏光及充血等臨床癥狀消失。連花清瘟膠囊成分包括連翹、金銀花、紅景天、薄荷腦、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、板藍根、石膏、炙麻黃及炒苦杏仁，能夠宣散透熱、養血活血、祛風解表及解毒清熱，具有廣譜抗病毒效果，聯合西藥治療還能夠使氧化應激因子水平得到有效降低[21]。

黃曉肆等[22]分別給予對照組與研究組患者更昔洛韋鈉注射液治療及更昔洛韋鈉聯合銀翹散加減治療，結果表明聯合治療能夠有效提高臨床總有效率，促進免疫指標和炎癥指標改善，聯合用藥治療效果明顯較單純西藥治療效果理想。銀翹散組方包括有銀花、銀翹、薄荷、牛蒡子、防風、荊芥、蟬蛻、白芷、蔓荊子、當歸、生地、赤芍和丹皮，諸藥聯用能夠發揮疏散風熱、解毒清熱的作用，聯合西藥治療可有效改善機體免疫細胞失衡現象，增強機體免疫力并有效降低炎癥因子水平。郭景新等[23]研究中予以觀察組HSK患者更昔洛韋和秦皮湯加味治療，與單純應用更昔洛韋治療的對照組患者相比，觀察組患者臨床總有效率（95%）明顯高于對照組（70%）。秦皮湯組方包括秦皮、白術、柴胡、黃芪、菊花、黃芩、赤芍、防風、秦艽、丹皮、細辛和甘草，諸藥合用能夠解毒清熱、除濕祛風。馮軍偉[5]研究中HSK患者聯合應用阿昔洛韋及抗病毒軟膠囊治療能夠更加有效地改善患者血清炎癥因子和淚液氧化應激指標，聯合用藥效果明顯優于阿昔洛韋單藥治療。顧燁[24]的研究中，對照組患者采用西藥治療，實驗組患者聯合羌活勝風湯治療，研究結果表明實驗組患者臨床療效更高且不良反應率更低。羌活勝風湯以羌活為君藥，可有效止痛，黃芩可減輕眼睛腫痛，荊芥能夠散風熱、止頭痛，柴胡可疏肝散熱，諸藥聯用能夠取得養血益氣、明目清肝、散翳祛風、通調津血的治療效果，預后改善效果更加顯著。

5 結語

HSK患者HSV-1潛伏及復發，容易導致病情反復發作或惡化，對患者視力健康可造成極大的危害[25]。特定條件下神經節內潛伏感染的HSV-1可被激活并沿神經纖維逆行進入中樞神經系統，導致患者發生單純皰疹病毒性腦炎的風險顯著升高[26]?，F階段，臨床主要采用抗病毒藥物進行治療，傳統核苷類藥物抗病毒活性較好，但是存在腎毒性及耐藥性等問題，使臨床應用受限。酪氨酸激酶抑制劑、micro RNA及可溶性受體、配體等可通過對相關信號通路進行干擾和阻斷的方式抑制新生血管生成[27]。西藥治療能夠取得一定的效果，但是無法使HSV-1獲得根除且用藥后復發率較高。中西醫結合治療能夠有效控制HSK，更加有效地清除病毒，降低炎癥因子水平，抑制新生血管生成，保護視力，而且中西醫治療能夠發揮協同治療作用，可進一步強化和提升治療效果[28]。中西醫結合治療還能夠有效增強機體免疫功能，加快病毒清除，縮短病程并促進臨床癥狀緩解，還能夠有效降低不良反應發生率和復發率，具有較高的臨床應用有效性和安全性，臨床應用價值較高并值得應用。

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