帕瑞昔布鈉在術后鎮痛中應用的研究進展

【摘要】帕瑞昔布鈉具有鎮痛、抗癌、神經保護等多種功能，具有肌內注射、靜脈滴注及鞘內輸注等多種給藥方式。帕瑞昔布鈉被廣泛用于骨科、腫瘤及婦科等多種手術中。本研究對帕瑞昔布鈉的鎮痛機制、臨床作用和應用現狀等進行綜述，為臨床進一步研究和應用提供參考。

【關鍵詞】帕瑞昔布鈉；鎮痛機制；臨床應用；研究進展

【中圖分類號】R614 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2023.13.0141.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.13.046

非甾體類抗炎鎮痛藥是目前臨床常用的非麻醉性鎮痛藥，通過選擇性抑制環氧合酶-2（COX-2），減少前列腺素的合成，進而發揮鎮痛、抗炎作用。近年來，隨著醫療技術進步，手術治療在臨床中的應用越來越廣泛，雖疾病可得到治療，但手術引起的應激反應和術后疼痛會影響術后康復效果，與預后安全性密切相關[1]。因此，術后鎮痛備受關注。帕瑞昔布鈉是臨床常用非甾體類抗炎鎮痛藥，可通過肌內和靜脈注射使用，臨床已將其用于術后鎮痛[2]。本研究對帕瑞昔布鈉的作用機制、臨床作用和應用現狀進行綜述，總結其應用進展，并提出未來應用前景，為進一步應用提供參考依據，現報道如下。

1 帕瑞昔布鈉簡介

帕瑞昔布鈉化學名為N-{[4-（5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基）苯基]磺酰基}丙酰胺鈉鹽，水溶性強。COX-2是前列腺素合成的重要同工酶，可促進前列腺素E2、前列環素的合成分泌，進而參與機體炎癥反應和組織損傷[3]。帕瑞昔布鈉可選擇性抑制COX-2，進而抑制花生四烯酸向前列腺素轉化，發揮鎮痛效果。近年來，隨著研究深入，藥理學結果證實，帕瑞昔布鈉經人體吸收后可被水解為丙酮和伐地昔布，從而高選擇性地抑制COX-2，且該藥對COX-2的抑制作用是環氧合酶-1（COX-1）的28 000倍[4]。另外，與常規非甾體抗炎藥相比，帕瑞昔布鈉不僅具有對COX-2的高選擇性，還可減少對胃腸黏膜的刺激，避免凝血功能障礙，降低胃腸道出血概率[5]。因而帕瑞昔布較常規非甾體抗炎藥在鎮痛抗炎中具有一定優勢。

2 帕瑞昔布鈉藥理作用

2.1 鎮痛作用 長期以來，臨床均認為帕瑞昔布鈉可通過抑制COX-2發揮鎮痛作用，但近年來有關其鎮痛機制有新的發現。大麻素受體1型（CB-1）屬于G-蛋白偶聯受體，與術后應激密切相關。帕瑞昔布鈉對CB-1受體親和力高，通過給予大麻素受體拮抗劑，可抑制帕瑞昔布鈉作用[6]。動物實驗結果也顯示，帕瑞昔布鈉可增加坐骨神經狹窄性損傷大鼠模型CB-1受體結合率，并改善大鼠機械性縮足反射閾[7]。這提示帕瑞昔布鈉鎮痛作用可能與大麻素CB-1受體有關。另外，細胞外信號調節激酶（ERK）屬絲裂原活化蛋白激酶家族成員，研究顯示，ERK在多種疼痛模型中均處于高表達，提示ERK可參與疼痛介質的信號傳遞，并與疼痛神經敏化相關[8]。張鴻程等[9]的實驗也佐證細胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）抑制劑可抑制疼痛，提示帕瑞昔布鈉可能通過抑制脊髓神經元ERK水平，進而降低疼痛敏感性，達到鎮痛目的。

2.2 帕瑞昔布鈉抗癌作用 既往多將帕瑞昔布鈉用于癌癥術后鎮痛，有關其在抗癌中的應用尚處于探索階段。有研究認為，單用帕瑞昔布鈉并不具有提高免疫力作用，而與免疫治療藥物聯用才可起到抗腫瘤效果[10]。徐孫勉等[11]通過體外實驗方法，采用對比研究，結果顯示帕瑞昔布鈉可通過調節B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）、胱天蛋白酶-3（Caspase-3）信號通路，抑制乳腺癌細胞增殖、遷移及侵襲，發揮抗腫瘤作用。朱宇麟等[12]發現帕瑞昔布鈉對肝癌細胞增殖的抑制作用具有劑量依賴性，這一結果提示帕瑞昔布鈉對乳腺癌、肝癌增殖轉移有抑制作用，今后應將帕瑞昔布鈉逐漸用于動物實驗和臨床實驗，為抗腫瘤治療提供更多選擇。

2.3 帕瑞昔布鈉對血管的作用 帕瑞昔布鈉具有抗新生血管生成作用，馮祁軍等[13]研究進一步闡述了帕瑞昔布鈉可通過抑制血管內皮生長因子，降低微血管密度，達到抑制血管生成目的。有研究結果還顯示，帕瑞昔布鈉的應用可抑制基底動脈異常增殖[14]。這提示將帕瑞昔布鈉用于蛛網膜下腔出血的治療中，有助于降低腦血管痙攣風險。這將為帕瑞昔布鈉的臨床應用提供更多依據。

2.4 帕瑞昔布鈉的神經保護作用 COX-2生物學活性多，在神經元變性、凋亡過程中發揮重要作用。COX-2可刺激膠質細胞釋放趨化因子，誘發和加重局部炎癥，并產生興奮性神經元毒性作用，造成神經損害。COX-2還可促進自由基的合成分泌，經氧化應激反應觸發神經元損傷[15]。帕瑞昔布鈉是COX-2的高選擇性抑制劑，可抑制COX-2表達，進而抑制對神經元的破壞損害，保護和恢復神經功能。劉近發等[16]采用腹腔注射脂多糖的方法建立認知功能障礙小鼠模型，并隨機分為4組，通過對比研究證明了給予帕瑞昔布鈉可拮抗COX-2，抑制膠質細胞活性，并減輕炎癥反應，從而糾正認知障礙。這為應用帕瑞昔布鈉可以起到神經保護作用提供了依據。

2.5 帕瑞昔布鈉的其他作用 帕瑞昔布鈉還可抑制白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及巨噬細胞炎性蛋白-2（MIP-2）等的表達，從而保護心功能，延緩心力衰竭。李小剛等[17]也認為帕瑞昔布鈉有助于改善心肌血供，對降低心肌梗死風險具有重要意義。另外，既往研究顯示，帕瑞昔布鈉對腎功能具有雙重影響，一方面帕瑞昔布鈉可能引起血肌酐異常升高，加速腎功能惡化，另一方面，帕瑞昔布鈉可加速內生肌酐的清除，保護腎功能[18]。因而，有關帕瑞昔布鈉在腎臟疾病中的應用有待進一步深入探討，這也可能成為今后帕瑞昔布鈉臨床應用的研究方向。

3 帕瑞昔布鈉在術后鎮痛中的應用

3.1 帕瑞昔布的給藥方式 目前帕瑞昔布鈉的給藥方式主要包括靜脈滴注和肌內注射，與肌內注射相比，靜脈注射可將藥物直接注入靜脈，進入血液循環，縮短藥物起效時間。藥代動力學研究也證實，肌內注射后90 min可達到峰值濃度，而靜脈給藥可在30 min達到峰值[19]。近年來，隨著研究深入，有學者提出鞘內注射，即通過腰穿將藥物注入蛛網膜下腔，這避免了血腦屏障對藥物吸收的影響，有助于提高藥物利用率[20]。相關Meta分析也證實，與靜脈給藥和肌內注射相比，鞘內注射對頑固性疼痛作用更為顯著[21]。樸福順等[22]還認為鞘內輸注可利用鞘內輸注系統，由患者根據自身情況進行自控給藥，調整給藥速率，進而實現個體化鎮痛，這既有助于提高輸注效率，減少其他麻醉鎮痛藥的應用，也有助于提高患者滿意度。但鞘內輸注屬有創性操作，目前多用于術后鎮痛，其用藥安全性備受關注，這也是鞘內輸注推廣應用關注的焦點，有待今后深入研究。

近年來有關帕瑞昔布鈉超前鎮痛方案在術后鎮痛中的效果也是研究熱點。超前鎮痛是指通過早期給藥降低周圍和中樞神經對外傷性刺激的痛覺敏感度，進而達到預防鎮痛的目的。將帕瑞昔布鈉用于術后鎮痛有助于減少嗎啡等鎮痛藥的用量，陳明慧等[23]研究也證實帕瑞昔布鈉可減少術后鎮痛不良反應。近年來有關帕瑞昔布鈉的用藥劑量也是臨床關注焦點之一，徐瑾等[24]對比不同劑量帕瑞昔布鈉的鎮痛效果，結果顯示以120 mg進行術后鎮痛可獲得較高量效比。近年來有關帕瑞昔布鈉用藥標準已有深入研究，但尚未形成專項指南[25]。帕瑞昔布鈉的用藥規范也有待今后進一步探討。

3.2 帕瑞昔布鈉的安全性 隨著帕瑞昔布鈉在臨床的廣泛應用，其不良反應也成為研究重點，這對保證治療安全性至關重要。帕瑞昔布鈉的各種生物學功能多數與COX相關，其治療不良反應也與COX相關。消化道反應是帕瑞昔布鈉最常見的不良反應，臨床多表現為惡心。另外，還有研究顯示，帕瑞昔布鈉可能誘發心血管疾病，這可能是因其拮抗COX-2，使血壓升高，改變血管壁彈性和結構，進而成為心血管疾病的誘因[26]。劉曉峰等[27]還報道了帕瑞昔布鈉削弱前列腺素E2依賴性動脈硬化保護作用，甚至可能促進粥樣硬化的形成。臨床還有研究顯示，部分患者在停藥后心肌梗死風險增加，即出現血管反彈效應[28]。但近年來有學者提出帕瑞昔布鈉可減輕炎癥反應，改善C反應蛋白、TNF-α水平，維持動脈硬化的穩定性[29]。因而，有關帕瑞昔布鈉對心血管疾病的影響還有待今后大樣本量研究觀察。

此外，帕瑞昔布鈉還具有腎臟毒性作用。但既往結果表明，帕瑞昔布鈉具有雙重作用。首先，帕瑞昔布鈉可能加重腎損傷，抑制肌酐清除[30]；不過也有報道顯示，帕瑞昔布鈉對腎功能無顯著影響[31]。有報道稱帕瑞昔布鈉對腎臟的作用可能與劑量有關，認為在一定范圍內對腎臟功能影響小，甚至具有保護作用，而超過一定水平則可能破壞腎功能[32]。但有關劑量截斷值尚有待今后深入研究確定。臨床也有關于帕瑞昔布鈉引起腎損傷的報道，但嚴重不良反應少[33]。這說明帕瑞昔布鈉在臨床應用具有較高安全性。

3.3 帕瑞昔布鈉在各種手術后鎮痛中的應用效果

3.3.1 帕瑞昔布鈉在腫瘤術后的應用 術后疼痛是手術傷害性刺激的常見反應，不僅造成自主神經功能紊亂，影響患者生活質量，還延長術后恢復效果。何旭秀[34]收集90例開腹直腸癌根治術患者作為研究對象，隨機將患者分為A組（切皮前30 min靜脈滴注帕瑞昔布鈉40 mg）、B組（手術結束前30 min靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg）和C組（切皮前30 min注射生理鹽水4 mL），結果顯示A組患者疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分低于其他兩組，芬太尼用量較其他兩組顯著減少，說明帕瑞昔布鈉用于超前鎮痛可提高鎮痛效果，同時減少芬太尼用量。呂東海等[35]將帕瑞昔布鈉用于乳腺癌根治術的超前鎮痛，結果也顯示其術后疼痛更輕，靜脈自控鎮痛按壓使用次數也顯著減少，說明帕瑞昔布鈉用于腫瘤術后的鎮痛作用理想。近年來，臨床還有報道將帕瑞昔布鈉與胸椎旁阻滯聯合用于老年食管癌根治術患者，劉俊鵬等[36]則指出帕瑞昔布鈉用于肝癌切除術患者發揮鎮痛的同時，還可減輕缺血再灌注損傷。帕瑞昔布鈉在腫瘤術后的鎮痛中作用顯著，具有廣闊應用前景。

3.3.2 帕瑞昔布鈉在婦科手術后鎮痛的應用 帕瑞昔布鈉在婦科手術領域應用較多，何國棟等[37]的研究認為在腹腔鏡婦科手術中，于手術結束前30 min靜脈注射帕瑞昔布鈉可抑制外周和中樞COX-2表達，進而抑制炎癥反應，減輕疼痛。但臨床也有報道顯示，在術前和手術結束前使用帕瑞昔布鈉可發揮相近的鎮痛作用，且前者可減少術后補救鎮痛藥的用量，有助于減輕患者心理壓力，提高生活質量[38-39]。因而，有關帕瑞昔布鈉在婦科手術中的應用時機還有待今后深入研究，為臨床應用提供更多依據。

3.3.3 帕瑞昔布鈉在骨科手術中的應用 骨科手術創傷較大，術后恢復周期長，術后疼痛也是臨床關注重點。趙婷等[40]將帕瑞昔布鈉用于老年髖骨骨折患者，結果顯示，帕瑞昔布鈉的應用顯著減輕了圍術期應激反應，降低了術后譫妄風險。蔡韻律[41]的研究表明，在麻醉誘導前0.5 h給予40 mg帕瑞昔布鈉靜脈滴注有助于減輕術后疼痛，減小對凝血功能的影響，具有較高安全性。上述報道結果均證明帕瑞昔布鈉用于骨科手術患者可緩解疼痛，減輕炎癥反應，促進患者術后早期康復。

3.3.4 帕瑞昔布鈉在其他術后鎮痛的應用 近年來帕瑞昔布鈉的應用越來越廣泛，張毅等[42]將其用于非心臟手術開胸術后的鎮痛，可起到輔助鎮痛的作用。另外，帕瑞昔布鈉還被用于腰椎間盤突出、腹腔鏡膽囊切除術及甲狀腺手術，均獲得滿意的鎮痛效果。還有報道顯示，帕瑞昔布鈉預處理可減輕腦缺血-再灌注損傷，并抑制中樞神經炎癥反應，減輕海馬神經元損傷，從而發揮認知保護作用[43-44]。

4 臨床應用前景

帕瑞昔布鈉是臨床常用非甾體抗炎藥，可通過肌內注射、靜脈滴注及鞘內注射等多種方式給藥，具有鎮痛、抗癌及神經保護等多種生物學作用，且起效時間短，在臨床術后鎮痛中應用廣泛。但在帕瑞昔布鈉的給藥劑量、用藥時機等方面還有待今后深入研究，為今后應用提供更多依據。

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