葉黃素生物學(xué)功能與相關(guān)慢性疾病的研究進(jìn)展

摘 要：目的：介紹葉黃素生物學(xué)功能研究，同時對葉黃素在各種慢性疾病防治中的效果和使用劑量新進(jìn)展進(jìn)行綜述。方法：從中國知網(wǎng)、萬方、PubMed等中英文數(shù)據(jù)庫中檢索關(guān)鍵詞，提取葉黃素與慢性疾病相關(guān)信息，經(jīng)過綜合篩選共納入41篇文獻(xiàn)。結(jié)果：目前研究報道，葉黃素補(bǔ)充10 mg/d可改善AMD患者和健康人的視覺功能；可降低健康人群心血管疾病發(fā)病風(fēng)險；可減緩正常人紫外線誘導(dǎo)的皮膚損傷。補(bǔ)充60 mg/d對動脈粥樣硬化患者病情有益。隊列研究發(fā)現(xiàn)日常攝入gt;9 mg/d可降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。2013版DRIs提出葉黃素的特定建議值（SPL）為10 mg/d，可耐受最高攝入量（UL）為40 mg/d。結(jié)論：本綜述旨在為葉黃素新版的SPL和UL制定提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：葉黃素； 攝入量； 眼部疾病； 慢性疾病

葉黃素是一類含氧類胡蘿卜素，大多數(shù)水果中葉黃素常與脂質(zhì)結(jié)合形成葉黃素酯，其結(jié)構(gòu)中的2個紫羅酮環(huán)各有1個羥基，與脂肪酸發(fā)生酯化作用可生成單酯和二酯的衍生物。人體的消化道中存在高效的水解酯化物系統(tǒng)，在消化過程中可分解葉黃素酯并釋放出游離葉黃素，因此葉黃素酯是葉黃素的安全來源之一。葉黃素以原型經(jīng)胃腸道被吸收，其吸收受膳食中脂肪含量的影響，維生素C及維生素E聯(lián)合攝入可促進(jìn)葉黃素的吸收。視網(wǎng)膜處葉黃素含量濃度最高（1～3 mmol/kg）[1]。血清葉黃素濃度主要反映近期的攝入量，而脂肪組織和肝臟內(nèi)的葉黃素濃度則反映長期的攝入狀況。血液中與組織中的葉黃素濃度與攝入劑量呈正相關(guān)，遵循一級動力學(xué)，血液中葉黃素達(dá)峰時間在 16～30 h，代謝半衰期在70.6～80.5 h[2]。葉黃素具有較強(qiáng)的抗氧化能力，研究發(fā)現(xiàn)，葉黃素對多種慢性疾病有一定的預(yù)防和改善作用，已被作為食品補(bǔ)充劑允許在食品、飲料、保健食品、化妝品，甚至嬰幼兒食品中添加[3]。

1 葉黃素與眼部疾病

1.1 葉黃素對正常人視覺的保護(hù)作用

葉黃素是視網(wǎng)膜黃斑中的主要類胡蘿卜素，可在一定程度上過濾進(jìn)入人眼視網(wǎng)膜的藍(lán)光，有效降低視覺損害，同時抑制氧自由基的活性，阻止氧自由基對視細(xì)胞的破壞。Yao Y等[4]招募120名健康志愿者（駕駛員）進(jìn)行一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的1年干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，每天補(bǔ)充20 mg葉黃素可增加正常人視網(wǎng)膜黃斑色素密度（MPOD），可能有利于夜間駕駛和在低照度下進(jìn)行的其他空間辨別任務(wù)。Hammond BR等[5]將115名健康志愿者分為干預(yù)組（57人）和對照組（58人），干預(yù)組每天給予10 mg葉黃素，1年后干預(yù)組MPOD顯著高于對照組，且色差與光應(yīng)力恢復(fù)時間改善。Machida N等[6]將59名健康志愿者分為干預(yù)組（28人）和對照組（31人），干預(yù)組每天給予12 mg葉黃素，對照組給予安慰劑，在第8周和第16周評估MPOD、對比敏感度、眩光敏感度和血清葉黃素水平。與安慰劑組相比，干預(yù)組在第16周顯示出明顯改善的MPOD、對比敏感度和眩光敏感度，并在第8周和第16周發(fā)現(xiàn)血清葉黃素水平顯著增加。增加MPOD使可見物體的輪廓更加清晰，并能有效抑制由強(qiáng)光引起的視覺功能下降。

1.2 葉黃素與年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）

AMD的確切病因尚不明，可能與遺傳、長期光損害、代謝及營養(yǎng)功能障礙等有關(guān)。Ma等[7]將108名早期AMD受試者隨機(jī)分配接受10 mg/d葉黃素、20 mg/d葉黃素、10 mg/d葉黃素和10 mg/d玉米黃質(zhì)、安慰劑，持續(xù)48周，檢測后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，試驗組患者M(jìn)POD均顯著增加，說明補(bǔ)充葉黃素和玉米黃質(zhì)可以改善早期AMD患者中央視網(wǎng)膜的早期功能異常，并且試驗組2、3患者M(jìn)POD增加高于試驗組1。Dawczynski等[8]將145名AMD患者分為試驗組1（50人），每天給予10 mg葉黃素和其他抗氧化劑組成的混合劑，試驗組2（55人）每天給予20 mg葉黃素和其他抗氧化劑組成的混合劑，對照組（40人）給予安慰劑，12個月的干預(yù)檢測發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，試驗組MPOD顯著增加，最佳矯正視力（BCVA）顯著改善，但試驗組1與2 MPOD 累積并無差異。Huang等[9]將108名早期AMD患者分為4組，試驗組1（26人）每天給予10 mg葉黃素、試驗組2（27人）每天給予20 mg葉黃素、試驗組3（27人）每天給予10 mg葉黃素和10 mg玉米黃質(zhì)組成的混合劑、對照組（28人）給予安慰劑，進(jìn)行2年的觀察，發(fā)現(xiàn)長期補(bǔ)充葉黃素可增加早期AMD患者的血清葉黃素濃度、MPOD和視覺敏感性，并發(fā)現(xiàn)在最初48周內(nèi)補(bǔ)充20 mg葉黃素在增加MPOD方面最有效，但在干預(yù)的2年間10 mg葉黃素與20 mg葉黃素均顯著增加達(dá)到相同的峰值，因此每天10 mg葉黃素可能是早期AMD患者治療的合適的長期劑量。

1.3 葉黃素與其他眼部疾病

Olmedilla B等[10]采用隨機(jī)對照雙盲法對白內(nèi)障患者進(jìn)行試驗，給予試驗組每天15 mg葉黃素，進(jìn)行2年觀察，發(fā)現(xiàn)試驗組視覺功能恢復(fù)遠(yuǎn)高于對照組。Berson EL等[11]將225名不吸煙的色素性視網(wǎng)膜炎患者分為干預(yù)組（110人）和對照組（115人），干預(yù)組每天給予12 mg葉黃素，進(jìn)行4年觀察發(fā)現(xiàn)與對照組相比，干預(yù)組MPOD顯著增加，視覺功能衰退程度明顯下降。中心性漿液性視網(wǎng)膜病變高發(fā)于健康狀況良好的青壯年男性，單眼或雙眼發(fā)病，表現(xiàn)為患眼視力下降，視物功能損害，伴有中央相對暗區(qū)。該病雖為自限性疾病，但易復(fù)發(fā)，多次反復(fù)可導(dǎo)致視功能不可逆性損害。Shinojima A等[12]采用隨機(jī)對照雙盲法對中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變患者進(jìn)行試驗，給予試驗組每天15 mg葉黃素，進(jìn)行6個月觀察，發(fā)現(xiàn)試驗組平均BCVA顯著改善，潛在地降低了慢性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變患者的視力喪失風(fēng)險。

2 葉黃素與心血管疾病

葉黃素具有良好的抗氧化能力，能有效抑制動脈粥樣硬化進(jìn)程中的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕炎癥反應(yīng)和減少組織細(xì)胞的氧化損傷。流行病學(xué)研究顯示，LDL水平和頸動脈主干道血管中層內(nèi)膜厚度的變化與血清葉黃素含量呈反比[13]。膳食葉黃素的攝入量、血中或脂肪組織中葉黃素的水平與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)[14]。Zou ZY等[15]將144名早期動脈粥樣硬化患者隨機(jī)分為3組，試驗組1患者每天攝入20 mg葉黃素、試驗組2每天攝入20 mg葉黃素與20 mg番茄紅素組成的混合劑、對照組給予安慰劑，進(jìn)行1年的觀察發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，血清葉黃素和番茄紅素濃度較高的試驗組頸動脈內(nèi)膜厚度較干預(yù)前明顯降低，并且在中國亞臨床受試者中，補(bǔ)充葉黃素和番茄紅素比單獨補(bǔ)充葉黃素對預(yù)防頸動脈內(nèi)膜中層厚度的發(fā)展更有效。Wang MX等[16]采用隨機(jī)對照雙盲研究方法，將117名健康志愿者隨機(jī)分成3組，試驗組1給予每天10 mg葉黃素、試驗組2給予每天20 mg葉黃素、對照組給予安慰劑，經(jīng)過3個月的觀察，發(fā)現(xiàn)試驗組血清葉黃素水平和總抗氧化能力均顯著升高，血清C反應(yīng)蛋白水平顯著下降，并呈劑量依賴式降低。Liu Y等[17]將169名頸動脈粥樣硬化患者隨機(jī)分為安慰劑組、低劑量組（葉黃素20 mg/d）、中劑量組（葉黃素40 mg/d）、高劑量組（葉黃素60 mg/d），服藥12個月后，低、中、高劑量3組患者的血清葉黃素水平均顯著升高，同時動脈斑塊處炎癥反應(yīng)均減輕，與干預(yù)劑量呈正相關(guān)，說明葉黃素可有效抑制動脈粥樣硬化的炎性反應(yīng)進(jìn)程，降低心腦血管事件的發(fā)生率。

3 葉黃素與糖尿病

章清等[18]利用大鼠糖尿病模型進(jìn)行為期4周的隨機(jī)對照實驗，發(fā)現(xiàn)通過葉黃素灌胃的大鼠血清葉黃素水平顯著升高，腎功能指標(biāo)均低于對照組，說明葉黃素能緩解糖尿病大鼠的腎功能損害，降低腎組織的氧化應(yīng)激程度。Lorenzoni F等[19]將24名妊娠糖尿病孕婦隨機(jī)分成試驗組和對照組，在妊娠的第28周開始試驗組患者每天額外補(bǔ)充10 mg葉黃素和其他抗氧化劑組成的混合劑，所有孕婦均接受胰島素的治療。在孕期發(fā)現(xiàn)接受葉黃素治療的孕婦血清總過氧化氫物平均值低于未治療孕婦，但兩者水平無統(tǒng)計學(xué)差異；就新生兒而言，接受葉黃素治療的母親所生嬰兒和未接受葉黃素治療的母親所生嬰兒在出生后2 h內(nèi)總過氧化氫物水平有顯著差異，然而在48～60 h內(nèi)由于試驗組新生兒總過氧化氫物水平的顯著上升，兩者失去統(tǒng)計學(xué)差異。糖尿病視網(wǎng)膜病變是由糖尿病并發(fā)癥引起的視網(wǎng)膜損傷，尤其是視網(wǎng)膜血管的損傷。Zhang PC等[20]采用雙盲隨機(jī)對照方法將30名非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病患者隨機(jī)分組，干預(yù)組每天給予10 mg葉黃素，對照組給予安慰劑，36周后葉黃素組的視敏度有輕微但不顯著的改善，并且補(bǔ)充葉黃素可以在低空間頻率下改善對比敏感度，但需要進(jìn)一步地研究來確定補(bǔ)充葉黃素能否作為輔助治療來預(yù)防糖尿病患者的視力下降。

4 葉黃素與其他慢性疾病

有學(xué)者匯集了葉黃素和非霍奇金淋巴瘤相關(guān)性的追蹤觀察研究，其中包括88 410人的大型研究隊列，發(fā)現(xiàn)日常葉黃素攝入和非霍奇金淋巴瘤發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，攝入量高組的發(fā)病風(fēng)險率是0.82（95%CI：0.69～0.97）[21]。另一篇薈萃報道，葉黃素日常攝入和膀胱癌發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，血液中葉黃素含量增加1 μmol/L，膀胱癌發(fā)病風(fēng)險下降 56%[22]。國外研究者發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前婦女日常葉黃素攝入量高組人群（16.5 mg/d）和攝入量低組（3.8 mg/d）相比，乳腺癌發(fā)病風(fēng)險率是0.83（95%CI：0.68～0.99）[23]。體外細(xì)胞實驗和動物實驗證明，葉黃素主要通過其抗氧化、免疫活性調(diào)節(jié)作用遏制腫瘤血管的增生和細(xì)胞增殖，提高瘤細(xì)胞的分化程度，從而使其惡性程度減低。葉黃素在遏制癌癥發(fā)生方面可能存在器官特異性作用，但仍需進(jìn)一步研究才能確定是否可以在癌癥預(yù)防中發(fā)揮出色的作用。

葉黃素是大腦認(rèn)知與記憶區(qū)域內(nèi)最主要的類胡蘿卜素，大腦中葉黃素水平與認(rèn)知功能相關(guān)，攝入一定量的葉黃素可能有益于改善認(rèn)知功能。研究表明，葉黃素對嬰幼兒大腦發(fā)育有重要作用[24]，且和飲食攝入有密切關(guān)系，早產(chǎn)兒腦組織內(nèi)葉黃素含量要低于足月兒，母乳和配方奶粉是補(bǔ)充的良好來源，強(qiáng)化葉黃素/玉米黃質(zhì)的嬰兒配方奶粉增強(qiáng)了血清中葉黃素的積累。由于研究人類嬰兒大腦發(fā)育的困難，因此選用幼年恒河猴作為實驗對象，隨機(jī)分配為以下3個研究組：母乳喂養(yǎng)、強(qiáng)化葉黃素/玉米黃質(zhì)的配方奶粉、葉黃素/玉米黃質(zhì)含量較低的對照配方奶粉（代表大多數(shù)嬰兒配方奶粉），觀察發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)組的腦葉黃素水平明顯高于嬰兒配方奶粉喂養(yǎng)組，這一觀察進(jìn)一步說明母乳對葉黃素的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和組織攝取的影響的重要性。Renzi-Hammond LM等[25]采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究方法將51名年輕健康受試者分為干預(yù)組（37人）和對照組（14人），干預(yù)組每天額外補(bǔ)充10 mg葉黃素，1年后視網(wǎng)膜MPOD以及血清葉黃素水平顯著高于對照組，包括言語和視覺記憶、執(zhí)行能力、認(rèn)知靈活性等認(rèn)知功能得到有效提高，說明補(bǔ)充葉黃素可以改善年輕健康成人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)葉黃素水平和認(rèn)知功能。

研究表明，富含抗氧化劑的食物可通過抑制氧化應(yīng)激來降低患阿爾茨海默病（AD）的風(fēng)險[26-28]。Min JY等[29]研究納入6 958名50歲以上的參與者，發(fā)現(xiàn)高水平的葉黃素＋玉米黃質(zhì)與較低的AD死亡率有關(guān)，隨著葉黃素＋玉米黃質(zhì)攝入水平的升高，死亡風(fēng)險逐漸降低，表明大量攝入葉黃素＋玉米黃質(zhì)的食物可能降低AD的死亡風(fēng)險。研究表明，磷脂過氧化物（PLOOH）在AD患者的紅細(xì)胞中積累到異常高的水平[30-32]，動物研究表明，類胡蘿卜素可能抑制紅細(xì)胞過氧化物的生成[33-34]，因此Kiko T等[35]對28例正常對照組和28例AD患者的紅細(xì)胞類胡蘿卜素和PLOOH進(jìn)行測定評估，發(fā)現(xiàn)AD患者紅細(xì)胞類胡蘿卜素，尤其是葉黃素的濃度明顯低于對照組，其葉黃素濃度與PLOOH呈負(fù)相關(guān)，證明紅細(xì)胞葉黃素可能有助于抑制AD患者紅細(xì)胞中PLOOH的積累，從而減緩AD患者病程的進(jìn)展。

皮膚的過早老化被認(rèn)為主要是由紫外線誘導(dǎo)的自由基在皮膚中產(chǎn)生的結(jié)果[36-37]，因此保護(hù)皮膚免受自由基損傷已成為皮膚保護(hù)的一個重要方面。葉黃素具有抗氧化、抑制脂氧酶的功能，可減少紫外線對皮膚照射造成的紅斑、老化、皮膚的灼傷甚至皮膚癌[38]。Palombo P等[39]進(jìn)行了一項為期12周的臨床研究，將20名健康女性隨機(jī)分組，干預(yù)組每天給予10 mg葉黃素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對照組相比，干預(yù)組皮膚脂質(zhì)過氧化顯著降低、皮膚彈性顯著改善，說明口服葉黃素可為皮膚提供抗氧化保護(hù)作用。

5 特定建議值（SPL）和可耐受最高攝入量（UL）

葉黃素在植物性食物中的含量受植物品種、不同季節(jié)及區(qū)域地理環(huán)境影響較大；不同人群葉黃素攝入量則受不同膳食模式、食品供應(yīng)和飲食習(xí)慣的影響。現(xiàn)有資料顯示，葉黃素較多運(yùn)用于AMD的治療，而關(guān)于其他慢性疾病的人群流行病學(xué)資料尚少，需要通過進(jìn)一步的實驗研究及流行病學(xué)調(diào)查證明其功效。本文對葉黃素在慢性疾病防治中的劑量應(yīng)用進(jìn)行了總結(jié)（附表） 。2013版DRIs提出SPL值是10 mg/d。目前干預(yù)試驗結(jié)果以及隊列研究報道的攝入量，參照改善AMD患者視覺功能的有效劑量10 mg/d；對動脈粥樣硬化患者改善作用以及降低健康人群心血管疾病發(fā)病風(fēng)險的有效作用劑量10 mg/d；10 mg/d可減緩正常人紫外線（包括光氧化）誘導(dǎo)的皮膚損傷;隊列研究中發(fā)現(xiàn)，日常攝入gt;9 mg/d可降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。

2013版DRIs提出UL值是40 mg/d。實驗動物（Wistar大鼠）灌胃給予純度75%的葉黃素（每天639 mg/kg BW），4周后未出現(xiàn)有害作用，相當(dāng)于60 kg成年人攝入38 000 mg/d，除以不確定系數(shù)500，研究者建議UL值為76 mg/d[40]。目前國外的人體臨床試驗研究使用的最大葉黃素劑量是40 mg/d，對16名視網(wǎng)膜色素變性患者干預(yù)9周[41]，國內(nèi)報道的最大劑量是37名頸動脈粥樣硬化患者補(bǔ)充葉黃素60 mg/d，為期1年[17]，均未觀察到明顯的毒副作用。

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Relationship Between Biological Functions of Lutein and Related Chronic Diseases

ZHENG Ying1，4，CHEN Xin-bin2，MA Yan3，4，MA Wen-jun1，4，MA Ai-guo3，4

（1Department of Nutrition， Guangdong Provincial People’s Hospital （Guangdong Academy of Medical Sciences）， Southern Medical University，

Guangzhou 510000， China；2 Southern Medical University，Guangzhou 510515，China;3 Qingdao University，Qingdao 266071，China；

4 The Other Food Substances Workgroup of China-DRIs Expert Committee，Qingdao 266071，China）

Abstract：ObjectiveTo introduce the biological functions of lutein and review the efficacy and dosage of lutein in the prevention and treatment of various chronic disease. MethodKeywords were searched from CNKI， Wangfang databases and PubMed to retrieve and extract information related to lutein and chronic disease， and 41 articles were included after comprehensive screening. ResultCurrent studies have reported that lutein supplementation of 10 mg/d can improve the visual function of AMD patients and healthy people， reduce the risk of cardiovascular disease in healthy people and slow down skin damage induced by ultraviolet rays in normal people. Supplementation of 60 mg/d is beneficial in patients with atherosclerosis. Cohort studies found that daily intake of gt;9 mg/d reduce the risk of breast cancer.The DRIs 2013 proposes a specific recommended value （SPL） for lutein of 10 mg/d and a tolerable maximum intake （UL） of 40 mg/d. ConclusionThe purpose of this review was to provide a new scientific basis for the formulation of Lutein SPL and UL.

Keywords：lutein; intake; eye disease; chronic disease

基金項目：國家自然科學(xué)基金（項目編號：82003442）；中國營養(yǎng)學(xué)會DRIs修訂專項基金；廣州市科技計劃項目（項目編號：202002020066）；廣東省重點領(lǐng)域研發(fā)計劃項目（項目編號：2019B020213002）。

作者簡介：鄭 櫻（1984— ），女，博士，醫(yī)師，研究方向：營養(yǎng)與慢性疾病。

通信作者：馬 巖（1986— ），女，博士，副教授，研究方向：營養(yǎng)與慢性疾病。