肝臟惡性腫瘤的局部微創介入治療進展

劉光德，張燦明，王斌哲

解放軍聯勤保障部隊第940醫院第一派駐門診部,甘肅 蘭州 730050

肝臟惡性腫瘤是世界上第二位與癌癥相關死亡的致死因素。肝移植是治療肝癌的最佳選擇，但由于器官供體不足，作用有限。只有10%～23%的患者可以施行手術治療［1-2］，但經常復發。不能采取手術切除的患者可以采用經導管動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、微波治療、冷凍及選擇性內照射等局部微創治療。本文對肝惡性腫瘤的局部介入治療做一綜述。

1 TACE

TACE 是巴塞羅那B級肝功能以上的多結節性肝癌無血管侵犯或肝外擴散、無法手術治療或者射頻消融者的首選方式［3］。TACE治療的基礎就是通過微小顆粒栓塞阻斷靶腫瘤病灶的動脈血供，并以超選擇性的方式注射化療藥物，保護鄰近的健康肝臟，通過化療藥物的細胞毒性作用和栓塞，引起缺血相結合達到控制腫瘤的目的。TACE有兩種治療方式，包括碘油的常規TACE（conventional-TACE，c-TACE）和載藥微球TACE。

1.1 c-TACEc-TACE 是將細胞毒藥物（如阿霉素、表柔比星、絲裂霉素C 或順鉑）在碘油中乳化再通過動脈注射入腫瘤中，然后再注射栓塞劑，如明膠海綿、聚乙烯醇顆粒或微球。在這個過程中，碘油將化療藥物傳遞到腫瘤組織中，同時栓塞腫瘤的微循環，最大限度減少化療藥物對身體其他部位的損傷。此外，腫瘤內滯留的碘油還可通過CT 掃描來預測患者的總生存期［4-5］。c-TACE優于最佳支持治療，這已經是很多隨機對照試驗和薈萃分析顯示的結果。2002 年，LLOVET 等［6］報道c-TACE 組的平均生存期為28.6 個月，明顯長于最佳支持治療組的17.9 個月。另外一項薈萃分析［7］也發現，與對照組相比，改善了2 年生存率。敏感性分析顯示，順鉑或阿霉素化療栓塞術有顯著療效。但單獨栓塞術無明顯療效。因此認為化療栓塞術可以提高不能切除的肝癌患者的生存率，并可能成為標準的治療方法。根據這些數據，在2012 年c-TACE 被認為是治療中期肝癌的金標準，具有最高的推薦等級（1A）［8］。系統回顧常規治療TACE10 108 例肝細胞肝癌（hepatocellular cancer，HCC）患者的療效，發現中位總生存期為19.4 個月，5 年生存率為32.4%［9］，再次證實了隨機對照試驗和Meta分析的歷史數據。

1.2 載藥微球TACE載藥微球TACE（drugeluting beads，DEB-TACE）和c-TACE 相比可以增強化療藥物的遞送，同時以最小的全身毒性提供標準化的栓塞效果。DEBs 是一種不可吸收的載藥栓塞微球（主要是阿霉素），具有藥物緩釋能力，能獲得更為持久的作用，保證高局部和低全身藥物濃度。體外分析表明，根據微球的類型和大小，阿霉素的載藥和釋放存在重要差異［10-11］。事實上，接受DEB-TACE 的患者體內阿霉素水平明顯低于接受碘化油c-TACE 的患者［12］。而在療效方面，研究表明，藥物洗脫微球化療栓塞的療效比常規化療栓塞要好，組織反應性也比較高［13］。但1 項包括4 項隨機對照試驗和8 項觀察研究的薈萃分析中，觀察了患者1、2、3 年的生存期，并未發現有利于藥物洗脫微球化療栓塞的非顯著趨勢［14］。而且客觀的匯總數據顯示這兩種治療方法之間沒有顯著差異。不良事件也無顯著性差異。因此，c-TACE 和DEB-TACE 之間的比較仍然是一個有爭論的問題。另外，c-TACE 和DEB-TACE 之間還存在藥物方面的爭議，目前用于TACE 的主要藥物是阿霉素類和鉑類制劑，這兩者療效有無差異及聯合用藥和單藥之間的差異是否存在，目前還沒有明確的結論，需要進一步研究。

2 選擇性內照射療法

由于肝臟對放射線比較敏感，只能耐受低放射劑量，傳統的外照射療法在治療肝臟惡性腫瘤方面的應用有限。選擇性內照射療法（selective internal radiation therapy，SIRT）也叫經動脈放射栓塞（transcatheter arterial redioembolization TARE），是一種將高劑量的輻射傳遞給肝臟腫瘤，同時將劑量限制在正常肝實質和鄰近器官內的技術。最常用的放射性核素是與玻璃或樹脂微球結合的釔-90（Y-90）。Y-90 發射β粒子，可以在組織中平均移動距離2.5 mm。所使用的劑量根據微球類型、肝內腫瘤體積、肺分流術分數和橫斷面成像估計的總肝質量等因素計算［15］。

由于TARE和TACE比較類似，臨床研究多限于這兩者的比較。一項大型、單中心、比較有效性分析［16］顯示，TARE 組的進展時間明顯更長。在總生存率和應答率上沒有差異，但TARE 治療無進展生存率更好，這對于等待移植的患者是有利的。由于TACE 組的腹痛和轉氨酶增加更頻繁（P＜0.05），TARE比TACE具有更好的耐受性，表現較差的患者應予以考慮。

3 消融技術

除了手術和肝移植之外，消融技術它是最有希望達到腫瘤根治目的治療方法［17］。由于其有微創和較好的療效，多年來，已經開發出不同的方法，包括熱消融技術射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、激光誘導腫瘤治療（laser-induced thermal therapy，LITT）、化學消融（乙醇或乙酸注射）、冷凍消融（cryoablation）、不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）、高功率聚焦超聲（highintensity focused ultrasound，HIFU）等。消融術通常適用于小肝癌患者，尤其是患有Child-Pugh A 級或B 級肝功能不全的患者，直徑小于或等于3 cm 的腫瘤［18-19］。研究表明，早期肝癌消融提供了與外科切除術相媲美的生存獲益。因此，EASL-EROTC指南建議非常早期（單個，小于2 cm）肝癌的一線治療方法是消融技術，而不是手術切除［8］。

3.1 乙醇消融20世紀80年代初乙醇注射治療肝癌被首次提出［20-22］。它是一種耐受性好、成本低、相當安全的治療方法。乙醇消融（percutaneous ethanol injection，PEI）治療HCC 的良好結果歸因于病灶周圍存在硬化的肝組織、包膜和門靜脈血流量減少，導致乙醇流出較少。然而，近年來逐漸被RFA所取代，主要是因為它與RFA相比需要重復進行，并且大于3 cm的腫瘤很難完全壞死。隨著腫瘤體積的增大，PEI 治療腫瘤的壞死率降低、復發率升高。POMPILI 等［23］研究發現，對于2 cm 以下單發肝癌病灶的肝硬化患者，PEI 和RFA 在5 年生存率方面是一致的，但PEI 組5 年復發率和局部腫瘤進展率較高。這個結論也在其他研究中得以證實，在比較RFA 和PEI 的HCC 患者的4 個隨機對照試驗的薈萃分析［24-27］中，RFA 的3 年生存率明顯高于PEI。因此，大多數歐洲中心的RFA 已經取代了PEI。目前，PEI 僅限于治療靠近血管的腫瘤或在腫瘤與胃腸道粘連，或其他原因RFA 不可行［28］的情況下選用PEI。然而，如果腫瘤位于肝門，PEI 也有引起膽管狹窄的風險。而另外一種經皮醋酸注射，并沒有給PEI 帶來實質性的優勢［29］。

3.2 RFA射頻消融術是近年來應用最廣泛的肝癌消融技術［24］。射頻消融的原理是利用高頻交流電從電極暴露部分發射的射頻能量轉化為熱量破壞實體腫瘤組織。電極有3 種類型：多層可膨脹電極、內冷電極和灌注電極。與PEI 相比，RFA 的主要優點是減少了腫瘤壞死所需的治療時間。對于小于2 cm 的肝癌結節，RFA 有比PEI 更高的腫瘤完全壞死率。RFA 的療效受到局部組織碳化和局部血流的影響，碳化導致電阻增大，縮小了消融范圍，而局部血流可以帶走熱傳遞，血流量大會使消融范圍減少。因此采用了電極冷卻、雙極模式或多個電極來形成重疊的消融區，但這些方式會增加出血和鄰近器官損傷的風險［30-31］。引導穿刺的手段，一般使用B 型超聲，但是超聲波對病灶的顯示有限，多達三分之一的病灶易出現漏診［32］，為此可將液體注入胸膜腔或腹膜腔以改善不充分的聲窗，更好地顯示病灶，而且有助于減少鄰近器官的損傷。目前越來越多地使用融合成像和容積CT/MRI數據來規避這一缺陷［33］。

3.3 微波消融微波在所有生物組織中能均勻輻射，無需阻抗，治療效果受腫瘤附近血管的影響較小，每次使用都能加熱更大體積的組織。微波消融（microwave ablation，MWA）最初是為了解決肝臟內RFA 的散熱部件和組織阻抗的限制［30］。因此MWA與RFA的適應證幾乎是一樣的，但在更大的病變或更接近血管和其他內臟結構的病變方面，MWA比RFA有優勢。FACCIOR USSO等［34］認為，MWA 患者的完全緩解率升高趨勢不顯著。兩個治療組的總體局部復發率相似，但在較大結節中，MWA 優于RFA。MWA 患者的主要并發癥發生率更高，但差異不顯著。表明兩種經皮穿刺技術的療效相似，在較大腫瘤中MWA 具有明顯的優勢。CHINNARATHA 等［35］通過Mata 分析顯示，10 項研究總體局部腫瘤進展率為13.6%。RFA和MWA的局部腫瘤進展率無差異。兩種治療方法的完全消融率、1年和3年總生存率與主要不良事件相似（P＞0.05）。在亞組分析中，根據研究質量，局部腫瘤進展率沒有差異，但MWA 治療較大腫瘤的局部腫瘤進展率較低。總體來說，在治療較大腫瘤時，MWA 在預防局部腫瘤進展方面可能比RFA更有效。

3.4 冷凍消融技術與其他消融技術一樣，冷凍消融可以通過皮膚或腹腔鏡進行。而經皮膚冷凍消融可在CT、MRI 或超聲引導下進行。盡管冷凍消融在腫瘤消融中有很多用途，但它在肝臟中的應用有限。冷凍消融的缺點也很明顯，可出現由于周圍血流不恒定導致的消融面積不可預測，以及發生如冰球骨折引起的大出血、冷損傷、鄰近器官和冷休克綜合征等重大并發癥。與其他消融技術相比，冷凍消融的一個優點是在CT 和超聲引導下，冰球可以在手術過程中顯示出來，以便更好地調節。與其他消融技術相比其獨特的優點包括消融區域更大，治療邊界更清晰，疼痛更小，成像效果 更 好［36］。RONG 等［37］對866 例 符 合 米 蘭 標 準Child-Pugh A-B 級肝硬化和肝癌患者進行經皮冷凍，共有1197 個肝癌病灶，消融1401 次。1163例（97.2%）病灶和832 例（96.1%）患者完全緩解，34 例（2.8%）出現主要并發癥，但無治療相關死亡率。中位隨訪30.9個月后，502例（60.3%）獲得CR的患者出現不同類型的復發。5 年累計局部腫瘤復發率為24.2%。多發性腫瘤病灶、腫瘤大小＞3 cm、同一病灶反復消融是局部復發的獨立危險因素。5年總生存率為59.5%。

3.5 激光消融激光作為能量源也可以進行熱消融，是研究最少的燒蝕療法之一。這種消融是光通過水冷式激光應用護套內的多個柔性石英光纖傳輸，到達組織后引起組織的消融。由于使用水冷式激光應用護套，可以在防止碳化的同時獲得更高的激光功率輸出（與以前的5 瓦設備相比，高達50 瓦），從而允許直徑高達80 mm 的燒蝕區［38］。這種方式的一個優點是它與核磁共振成像兼容。主要缺點是成本高，而且耗時。意大利的1 項多中心回顧性研究中［39］，經皮激光消融后在338 例（78%）患者中觀察到初始完全反應。中位總生存時間為47 個月。3 年和5 年累計生存率分別為61%和34%。Child-Pugh A 級患者5 年累計生存率為41%；而在腫瘤≤2.0 cm 的患者中增加到60%，中位生存時間為63個月。在另外1項隨機對照研究中［40］，140 例157 個肝癌結節被隨機分為RFA 和LA 兩組，RFA 和LA 的每結節腫瘤完全消融率分別為97.4%和96.3%，兩組平均總生存期為42個月，RFA 組1 年和3 年生存率分別為94%和89%，LA 組分別為94%和80%。因此認為LA 的結果不亞于RFA，是肝硬化患者小肝癌熱消融的一個有價值的選擇。

3.6 不可逆電穿孔不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）是近年來發展起來的一種非熱消融技術，它利用低電壓、高能量、電脈沖在細胞脂質膜內產生小孔，誘導細胞死亡。該手術使用多個單極19 號探針進行，由于其非熱性質，快速消融時間和對鄰近組織的最小損傷，使得IRE 非常適合治療敏感部位的病變，對于血管周圍病變和靠近大膽管的病變來說，是一種有效的熱替代方法。初步結果顯示對于3 cm 以下的HCC 病變，IRE 等同于熱消融技術，并且是安全的。IRE 具有一定的局限性，在操作過程中產生的電流會導致肌肉痙攣和心律失常，需要進行全身麻醉，IRE 的發生器與ECG 觸發裝置需要同步［41］。IRE 的一個潛在缺點是在超聲下消融區域的成像可能需要幾分鐘才能顯示出來［42］。

3.7 高強度聚焦超聲對高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）治療肝癌的研究相對較少。但有人認為，HIFU 相對安全有效，小于3 cm 的小肝癌的療效與經皮射頻消融相當。HIFU 治療肝癌最大的優勢在于其他治療肝癌的方法都要求有一定的肝功能，而腹水是禁忌，但HIFU 卻特別適用于有腹水的患者，因為腹水本身是HIFU的良好聲學介質［43］。

4 中醫外治法

近年來，中醫藥治療肝癌同樣作為臨床的一種重要手段。中醫認為肝癌屬于“膨脹”“肥氣”“黃疸”“積聚”等范疇，主因是飲食內傷、情志失調、外邪侵襲、臟腑虛弱等因素的長期影響。《理瀹駢文》指出：“外治之理，即內治之理論；外治之藥，亦即內治之藥，所異者法耳。”認為中醫外治法與內治法治療機理相同，中藥外治法將藥物直接作用于人體皮膚或黏膜，同樣發揮治療作用。

4.1 中藥介入近年來中藥介入治療應用廣泛，其中鴉膽子油乳劑是我國最早創制且療效顯著的抗癌藥。有研究采用鴉膽子油經肝動脈栓塞治療晚期肝癌，結果顯示患者生存質量有所改善。與經肝動脈灌注化療藥物治療相比，其毒副作用顯著減少。

4.2 膏藥外敷膏藥療法是將藥物制成膏方敷于皮膚或黏膜處，達到治療目的的方法。張永科等以露蜂房、土鱉蟲、苦參、半枝蓮、白花蛇舌草、乳香、沒藥、三棱、莪術、海藻、昆布、山慈菇、紫草、皂角刺、附子、白芥子等組成具有解毒、活血、散結、溫陽等功效的攻毒化瘤散外敷于肝區，可明顯減輕肝癌晚期患者的臨床癥狀，對肝功能、甲胎蛋白水平有一定的降低作用。

4.3 中藥聯合熱療腫瘤熱療法具有直接殺滅腫瘤細胞的作用，對放化療具有增敏作用。閆向勇等采用中藥聯合熱療治療晚期肝癌，可提高患者1年累積生存率。

5 小結

就目前來看，晚期肝癌的治療還不是很理想，局部微創治療對減輕腫瘤負荷，改善生活質量，提高生存期有一定的優勢。如何選擇適合患者的方法進行局部微創治療，甚至各種局部微創治療的聯合應用，對于臨床醫生掌握各種局部微創治療方法及其適用人群至關重要。通過進一步進行局部療法的結合，提高患者生存期，并聯合進行多中心RCT的臨床研究獲得高質量數據是未來研究的方向。