穩定型心絞痛的中醫證候分布及用藥規律研究

李蘭蘭 吳 茜 呂乾瑜 李俊佳 楊盈天 葉雪姣 王師菡

(1 中國中醫科學院廣安門醫院心血管科,北京,100053; 2 北京中醫藥大學,北京,100029)

穩定型心絞痛是在冠狀動脈嚴重狹窄基礎上,由于心肌負荷增加引起心肌急劇的、短暫的缺血缺氧臨床綜合征,屬于中醫“胸痹心痛”的范疇[1]。據《中國心血管病健康與疾病報告2020》顯示,中國心血管病患病率仍處于上升階段,居城鄉居民死亡疾病的首位。穩定型心絞痛的主要臨床特點是病程長,臨床癥狀相對平穩,但存在潛在的心肌梗死和心血管死亡風險,嚴重威脅人們的生命質量[2]。中醫藥以其整體觀念和辨證論治理論的優勢在心血管疾病的防治中發揮重要作用。本研究對中醫藥辨證治療穩定型心絞痛的相關臨床文獻進行整理,總結歸納穩定型心絞痛中醫證候的分布特點及處方用藥規律,以期為穩定型心絞痛的中醫臨床診療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database,CCD)、PubMed、Web of Science數據庫。檢索時限為建庫以來至2022年2月。

1.2 檢索策略 中文檢索詞為(“穩定性心絞痛”OR“穩定型心絞痛”)AND(“中醫藥”);英文檢索詞為(“Anginas,Stable”OR“Stable Angina”)AND(“Medicine,Chinese Traditional”OR“Traditional Chinese Medicine”)。

1.3 納入標準 1)中醫藥治療穩定型心絞痛的臨床觀察或隨機對照研究;2)研究對象為明確診斷穩定型心絞痛患者;3)干預措施為觀察組單用中藥或中西藥聯合口服,對照組單用西藥口服。

1.4 排除標準 1)綜述、動物實驗、經驗總結、文獻研究;2)治療方法不一致;3)處方用藥信息不完整;4)重復發表的文獻僅納入其中1篇。

1.5 數據的規范與數據庫的建立

1.5.1 數據庫的規范 參照《中醫臨床診療術語·證候部分》相關標準統一證型名稱,對以上標準中未涉及者,按原文獻予以保留,如陽虛痰瘀互結證[3]。參考《證素內容的辨析》將證型拆分成病性證素及病位證素分別統計,如陽虛痰瘀互結50次,證素統計時計陽虛50次、血瘀50次;心腎虧虛證50次,計心50次、腎50次[4]。根據《中藥學》及《中華人民共和國藥典》統一文獻中出現的中藥名稱,并規范性味歸經及功效分類。如“山萸肉”規范為“山茱萸”,“廣郁金”規范為“郁金”[5-6]。

1.5.2 數據庫的建立 采用Microsoft Excel 2016建立穩定型心絞痛的中醫證候和中藥數據庫。為保證數據準確性,由2名研究者分別單獨進行數據錄入,產生分歧的由第3名研究者進行決斷。

1.6 數據分析 采用Microsoft Excel 2016進行頻次分析。采用IBM SPSS Modeler 18.0統計軟件進行關聯規則分析,設置參數:最低條件支持度≥15%,最小規則置信度≥80%,最大前項數5,以挖掘常用的藥物組合;采用IBM SPSS Statistics 25.0對高頻中藥進行系統聚類分析。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢索出中醫藥治療穩定型心絞痛的文獻1 313篇,其中CNKI 422篇、CSPD 346篇、CCD 424篇、PubMed 38篇、Web of Science 83篇。依據納入、排除標準篩選后最終納入文獻105篇,其中涵蓋處方111個,涉及中藥123味,患者共計9 786例。

2.2 穩定型心絞痛患者證型及證素分布情況 105篇文獻中共有75篇文獻報告了中醫證型,涵蓋證型21種,涉及患者7 236例。穩定型心絞痛以虛實夾雜證最為常見,出現頻次前5位的證型有氣虛血瘀、痰瘀互結、氣滯血瘀、心脈瘀阻、氣虛血瘀。對21種證型進行證素分析,共提取出7個病性證素和2個病位證素。其中,穩定型心絞痛病性證素總頻次14 016次,其中實性證素較多見,以血瘀頻次最高,占42.94%,其次為痰濁、氣滯、熱;虛性證素中以氣虛頻次最高,占21.33%,其次為陽虛、陰虛。病位證素總頻次665次,其中心頻次為565次,其次為腎100次。證素組合以復合證素(6 570次)為主,單一證素(666次);組合類別按照頻次排序依次為實性證素(3 465次)、虛實夾雜證素(3 269次)、虛性證素(502次)。見表1。

表1 證候要素頻次、頻率統計

2.3 藥物頻次統計 123味中藥共計使用頻次1 162次。使用頻次前30味的具體藥物見圖1。排前5位的中藥依次為丹參70次(63.06%)、川芎69次(62.16%)、甘草54次(48.65%)、黃芪53次(47.75%)、當歸50次(45.05%)。

圖1 使用頻次前30味的具體藥物(次)

2.4 藥物種類及性味歸經分布情況 123味中藥按功效歸納為活血化瘀藥(307次)、補氣藥(186次)、理氣藥(107次)等21類。性味歸經頻次統計顯示:藥性溫性(416次)最多,其次為平性(248次)、微寒(228次)、寒性(129次)、微溫(110次)、涼性(29次)、大熱(2次);五味以甘味(603次)為主,其次為苦味(486次)、辛味(346次);歸經以肝(621次、53.44%)、肺(507次)、脾(505次)、心(504次)為主。見圖2。

圖2 藥物功效、四氣、五味、歸經情況

2.5 高頻藥物關聯規則分析 對30味高頻藥物間關聯強弱聯系進行網絡圖分析,連線之粗細與藥物間的關聯緊密程度成正比,連線越粗表明2種藥間的關系越緊密。見圖3。對使用頻次較高的前30味中藥按設置條件進行關聯規則分析,支持度表示該藥對在數據庫中所占的比例,支持度越高表明該藥對的出現頻率越高;而置信度越高代表有前項的一組數據中后項也出現的概率越高。其中2項藥對11個,支持度最高的為“川芎-當歸”;3項藥對組合29個,支持度最高的為“紅花-桃仁-川芎”;4項藥對組合18個,支持度最高的為“當歸-桃仁-紅花-川芎”;5項藥對組合4個,支持度最高的為“當歸-桃仁-赤芍-紅花-川芎”。見表2。

續表2 高頻藥物Apriori關聯分析情況

圖3 高頻藥物關聯規則網絡

2.6 高頻藥物系統聚類分析 對高頻藥物進行聚類分析,得到高頻中藥聚類分析樹狀圖。見圖4。結合穩定型心絞痛的病因病機及聚類結果,可分為4個新方。見表3。

表3 中醫藥治療穩定型心絞痛的新方組合

3 討論

穩定型心絞痛屬于中醫“胸痹心痛”的范疇,因年老體衰、勞累過度、情志不暢、飲食不節等因素引起心血瘀阻,導致心脈不通,見胸悶、胸痛等癥;主要病機為胸陽不振,陰寒上乘陽位,痹阻心脈,正如《金匱要略》所言“陽微陰弦”;西醫治療主要以藥物治療為主,其短期療效確定,但部分藥物長期服用易產生耐藥性及其他不良反應。近些年來的臨床研究發現,中醫藥治療穩定型心絞痛療效顯著,可明顯改善生命質量,具有不良反應小的特點。

圖4 高頻藥物系統聚類分析圖

本研究對105篇臨床觀察和隨機對照研究文獻中的中醫證型進行統計分析,共涵蓋證型21種,其中氣虛血瘀、痰瘀互結、氣滯血瘀等證出現頻率較高;證素以實性為主,血瘀最常見;虛性證素則以氣虛為多,證素間以虛實夾雜組合為主,少見單一證素。頻數分析顯示,使用次數較多的藥物為丹參、川芎、甘草、黃芪,四氣以溫、平居多,五味以甘、苦、辛為主,歸經以肝、肺、脾、心為主,其中肝主疏泄、肺朝百脈、脾主運化、心主血脈,與中藥性味功效相配合,調達氣機、推動血脈,從而緩解心絞痛。使用最多的藥物類別為活血化瘀與補氣藥,其中丹參為活血化瘀藥的代表藥物,活血行氣,為血中之氣藥,善治胸中之痛;黃芪補氣行血養血,善治以正氣虧虛、心脈失養為主的“不榮則痛”。

綜合分析表明,臨床上穩定型心絞痛患者以痰瘀互結證偏多,用藥注重活血藥物如丹參、補氣藥物如黃芪等組合使用,也兼顧隨證配伍理氣、清熱等藥物,符合中醫補虛瀉實的基本治法。

3.1 穩定型心絞痛用藥規律分析

3.1.1 治療以活血化瘀之法為要 本研究結果表明,在穩定型心絞痛中出現頻次較高的證型有痰瘀互結、氣滯血瘀、心脈瘀阻、痰濁血瘀等,大都包含血瘀證;其證素以血瘀頻次最高(42.94%);用藥以活血化瘀藥(26.42%)為主。《素問·痿論》云“心主身之血脈”,在心氣的推動、固攝下,血液行于脈內,營養全身,維持人體正常的生命活動。若心氣失司、脈道不利或外邪所傷,導致心脈不通,易見心悸怔忡、胸部刺痛,舌紫暗,脈澀或結代等血瘀證,正所謂“有諸形于內,必形于外”。此外,現代微循環、血液流變學、血管造影等檢查手段的應用,也進一步證實了血瘀證在心血管疾病中的存在。因此,治療心系疾病當以活血化瘀之法為要,暢通血脈、祛除瘀滯、通絡止痛,即“疏其血氣,令其調達”(《素問·至真要大論》)。

現代藥理學研究表明,活血化瘀中藥通過擴張血管、降低血管阻力等機制改善血液流變學,可擴張冠狀動脈、降低心肌耗氧量以改善心功能[7],如丹參中的水溶性酚酸類為擴張血管、改善微循環的主要有效成分,與中醫學“活血祛瘀”的功效相對應[8];川芎嗪可通過抗氧化、維持線粒體能量代謝和UCP3相關的信號通路有效減輕心肌缺血再灌注損傷[9]。穩定型心絞痛雖多見血瘀證,但在臨床中應辨清證候,靈活運用。

3.1.2 強調理氣通滯 在穩定型心絞痛用藥規律研究中發現,氣滯血瘀證的出現與理氣藥的使用較常見。《素問·調經論》指出:“五臟之道皆出于經隧,以行血氣,血氣不和,百病乃變化而生。”可見氣與血的關系緊密,在機體正常運行中發揮重要功能。《素問·血營氣衛論》中記載“氣為血之帥,氣行則血行,氣止則血止……氣有一息之不運,則血有一息之不行”,“血瘀”這一病理產物以“氣滯”為先決條件,“氣”為物質基礎,“滯”為功能障礙[10]。

在穩定型心絞痛的發生發展中,氣機失調可致血瘀,血行不暢,津液不利,又會加重痰濁瘀滯,導致痰瘀互結、痹阻心脈[11]。由此可見,調暢氣機可暢通心脈,亦可防治邪氣入里,病機演變。治療穩定型心絞痛常用的理氣藥:柴胡有疏利、發散之性,郁金善疏肝行氣以解郁,枳殼多理氣寬中、行滯消脹。其中,柴胡可通過氧化應激反應、抗炎、抑制凋亡信號通路等多個信號通路發揮抗炎、抗抑郁、保護心臟等作用[12-13]。然而,理氣藥多辛溫香燥,易耗氣傷陰,氣弱陰虛者應慎用。

3.1.3 注重化痰降濁 在穩定型心絞痛證候分析中,痰瘀互結證型出現頻次較高;對所有證型進行證素分析后發現,實性證素中,痰濁位居第2位。《景岳全書》指出:“痰涎之作,必由元氣之病。”百病多由痰作祟,年老者體虛日久,臟腑功能虛衰,若心氣不足,血脈運行失常,津液輸布失司則凝結成痰,痹阻心脈遂成胸痹;且痰濁致病廣泛,有阻滯氣血運行、易蒙蔽心神等特點,是氣血津液和水谷代謝的異常產物,在穩定型心絞痛致病過程中參與廣泛[14]。因此,治痰在穩定型心絞痛的治療中尤為重要。

《癥因脈治》云:“胸痹之因,飲食不節,饑飽損傷,痰凝血滯,中焦混濁,則悶食悶痛之癥作矣。”痰濁郁滯作為穩定型心絞痛反復發作的重要因素,常和瘀血同時出現,共同致病。痰和瘀均為陰邪,二者相互影響,正如朱震亨提出的“痰挾瘀血,遂成窠囊”,在治療上主張“痰瘀同治”。在治療穩定型心絞痛高頻藥物中,瓜蔞、薤白活血化痰,寬胸散結。現代藥理學表明,瓜蔞有擴張冠脈、改善微循環的作用,薤白有抗菌及保護血管內皮等作用[15-16]。

3.1.4 佐以益氣通脈 分析結果表明,在穩定型心絞痛中頻次最高證型為氣虛血瘀證,且虛性證素中以氣虛頻次最高,可見氣虛在穩定型心絞痛的發生發展中參與廣泛。“手少陰氣絕,則脈不通,脈不通則血不流”(《靈樞·經脈》),心氣盛則血脈運行通暢,若氣虛無力鼓動血行,凝滯而成瘀血。《醫林改錯》也提出:“元氣即虛,必不能達于血管……血管無氣,必停留而瘀。”氣虛為陽虛之始,氣虛日久陽氣虛衰,脈道無以溫運,血流不暢,久而成瘀,臨床常見胸痛、面色晄白、氣短乏力、舌質紫、苔薄白、脈澀等癥。因而,益氣通脈是治療穩定型心絞痛的治則之一。

心臟的正常生理功能有賴心氣充沛、脈道流利,若心氣虛衰,瘀阻心脈致穩定型心絞痛時,臨床重用黃芪、人參以補心氣,通脈道,從而改善心肌血液循環,緩解胸痛。“黃芪,入肺補氣,入表實衛,為補氣諸藥之最,是以有芪之稱”(《本草求真》),黃芪有益氣養血、通調血脈之效。“久病之余,元氣虧損,人參兼能固元氣”,元氣是人體根本之氣,人參可補益氣血、補固元氣。黃芪、人參相須為用,可有效滋補臟腑之氣。然而,在使用補氣藥時應仔細辨證,臨床常重用黃芪、黨參以治療心氣虛弱、心陽不足者;若發病日久、元氣虧損者,應選用人參補元氣。現代藥理研究顯示,黃芪可擴張冠狀動脈,同時可調節免疫功能,改善心臟功能[17];人參中的人參蛋白在提升免疫、抗氧化等方面具有重要作用[18]。因此,在診治穩定型心絞痛時應活血化瘀、理氣通滯、化痰降濁、益氣通脈,隨證加減。

3.2 藥物關聯規則及聚類分析

關聯規則分析發現,關聯強度強的藥物組合,以丹參、川芎、當歸、桃仁、紅花、赤芍為主,為桃紅四物湯的核心藥物組成。桃紅四物湯出自《醫宗金鑒》,由四物湯加桃仁、紅花組成,活血化瘀、養血活血,治療各種血瘀證。《成方便讀》指出:“然血虛多滯,經脈隧道不能滑利暢通,又恐地、芍純陰之性,無溫養流動之機,故加以當歸、川芎,辛香溫潤,能養血而行血中之氣者以流動之。”桃紅四物湯方義重在祛瘀,兼養血行氣,桃仁、紅花作為方中君藥,二者合用以其破血之力活血化瘀。熟地黃、赤芍滋陰養血,可增補血之力。當歸辛散,養血活血;川芎溫燥,活血行氣;當歸偏養血和血,川芎偏行氣散血;二者配伍,兼有活血、養血、行氣,且潤燥相濟,使祛瘀而不傷氣血,養血而免血壅氣滯,正如《醫宗金鑒》言:“當歸、川芎為血分之主藥,性溫而味甘辛,以溫能和血,甘能補血,辛能散血,古人俱必以當歸君川芎……故用以佐當歸而收血病之功,使瘀去新生,血各有所歸也。”全方配伍祛瘀血,生新血,調暢氣機,近年來被廣泛應用于治療冠心病,對穩定型心絞痛的治療效果顯著。基礎研究表明,桃紅四物湯具有保護心肌細胞、抗凝血、降血脂、改善血管內皮細胞功能等作用[19-20]。

前30味高頻藥物聚類結果顯示,治療穩定型心絞痛的高頻藥物組合可分為7類。結合穩定型心絞痛的病因病機及聚類結果,分為4個新方,具體如下。

3.2.1 Ⅰ類+Ⅲ類 瓜蔞、薤白、半夏、桂枝、陳皮、茯苓、白術,為瓜蔞薤白半夏湯加減。瓜蔞能寬胸理氣、滌痰通滯,薤白可行氣止痛、通陽散結,半夏發揮其燥濕化痰之效,三者配伍具有散痰濁、宣氣機的功效。新處方在此基礎上加桂枝溫陽散結,對其陽虛較輕者,常選用桂枝、薤白作為對藥,桂枝味辛、性溫,可資陽化氣以溫通胸中之陽;薤白味辛、性溫,有宣通陽氣、散結導滯之效;二者相須為用,可增強溫陽通絡、散寒止痛之功[21]。陳皮理氣燥濕,茯苓滲濕化濁,白術燥濕健脾,使氣暢濁消,三者同出于六君子湯中,茯苓甘淡,健脾滲濕,與白術相配伍,前者補中健脾,守而不走,后者滲濕助運,走而不守;二者相輔相成,健脾助運相得益彰[22]。同時佐以陳皮,以行氣和胃、健脾燥濕,增強益氣化痰之效。全方共奏開胸散結、化濁降痰之效。

3.2.2 Ⅱ類+Ⅳ類 人參、香附、枳實、郁金、甘草。人參大補元氣,使氣得彰,保證機體正常功能的運行;香附為氣病之主司,可通胸中之氣,進而推動運行,使氣得通,血能行;枳實善破氣,效力較枳殼更甚,《本草衍義補遺》有言:“枳實瀉痰,能沖墻倒壁,滑竅瀉氣之藥也。”主治積滯內停,痞滿脹痛,在氣滯型心絞痛中運用廣泛[23];郁金行氣解郁,可緩解心絞痛所產生的情緒問題;香附與郁金相配,香附解郁行氣,郁金涼心熱、散肝郁,治血氣諸痛,共奏調氣理血、解郁清心之效。四者配伍使氣機得以正常運行,血行通暢,改善胸悶胸痛等癥。

3.2.3 Ⅴ類+Ⅵ類 三七、延胡索、水蛭、丹參、葛根、山楂、黃芪、黨參、麥冬。三七具有散瘀止血、消腫止痛的功效,正如《玉楸藥解》有言“和營止血,通脈行瘀,行瘀血而斂新血”是活血化瘀、通絡止痛的良藥;“丹參色赤味苦,氣平而降,陰中之陽也,入手少陰、厥陰經,心與包絡血分藥也”(《本草綱目》),丹參苦微寒,苦降開泄以散瘀,涼寒清熱以涼血;延胡索活血、行氣、止痛,祛瘀與行氣并舉,行血與養血相協,血氣自通,脈絡乃暢,痹痛自除,以達活血化瘀之效,可緩解心胸疼痛癥狀。黃芪、黨參補益肺脾之氣血,補氣行血、養血通痹;麥冬、葛根養陰生津、通經活絡,共同配伍可治氣虛血瘀之證。黃芪-葛根藥對相合,有益氣升清通脈之效。藥理學研究表明,黃芪注射液聯合葛根注射液可顯著抑制心肌細胞凋亡,對心肌病變具有保護作用[24]。

3.2.4 Ⅶ類 柴胡、枳殼、桔梗、川芎、赤芍、紅花、桃仁、當歸、地黃,為血府逐瘀湯加減。血府逐瘀湯出自《醫林改錯》,用以治療“胸中血府血瘀”所致諸癥。桃仁、紅花活血化瘀,配伍川芎升陽行氣,當歸佐助滋陰養血,柴胡、枳殼、桔梗以辛散行氣,引祛瘀藥散布于胸中,改善血瘀胸脅、氣機不利之癥。方中活血與行氣之藥相配,給邪以出路,使血活氣行;祛瘀與養血同施,清血分瘀熱,從而使瘀血去而又不傷陰血,使瘀化熱消,陰血得養;升降兼顧,既升達清陽,又降逆下行,使氣血調和。諸藥相互配合,為治胸中血瘀證之良方。研究發現,血府逐瘀湯可從多成分、多靶點、多通路治療心絞痛,分子機制可能涉及抑制炎癥反應、抗血小板激活等方面[25-26]。

綜上所述,本文通過分析中英文主流數據庫中近30年來中醫藥治療穩定型心絞痛的臨床文獻,初步總結了現代中醫治療穩定型心絞痛的用藥規律,為臨床治療穩定型心絞痛提供參考依據。此外,本研究為基于高頻藥物展開分析,對于低頻藥物的價值仍需回歸到臨床,進行個性化挖掘,以期更好地指導臨床。

利益沖突聲明:無。