老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)對(duì)慢性心力衰竭合并2型糖尿病病人的預(yù)后價(jià)值

姜逍瑤，陸召軍，高修銀

作者單位：徐州醫(yī)科大學(xué)，a研究生學(xué)院，b公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 徐州221004

心力衰竭（HF）是各種原因引起的心臟疾病的發(fā)展終末階段，目前HF患病率逐年增高，成為全球均重視的公共衛(wèi)生問題［1］。糖尿病（DM）和心衰之間存在流行病學(xué)關(guān)系［2］，2型糖尿病（T2DM）是HF病人的獨(dú)立死亡率預(yù)測(cè)因子，可將死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加30%～50%［3］，所以合并有DM的心衰病人的預(yù)后比未合并DM的病人差得多，所以造成HF合并T2DM這種疾病組合成為迫切需要解決的臨床問題［4］。多種老年心血管疾病病人常伴有營養(yǎng)不良，HF病人營養(yǎng)不良的患病率較高，尤其是晚期和急性失代償期［5］。而合并有T2DM的老年慢性心力衰竭（CHF）病人伴有營養(yǎng)不良時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)高，干預(yù)困難，預(yù)后差［6］。并且在臨床實(shí)踐中，CHF和T2DM病人的營養(yǎng)狀況往往被忽視，則可能使?fàn)I養(yǎng)不良造成HF病人進(jìn)入惡病質(zhì)狀態(tài)［7］。

根據(jù)目前研究，老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（GNRI）是可以預(yù)測(cè)住院老年病人發(fā)病率和死亡率風(fēng)險(xiǎn)的簡(jiǎn)單而準(zhǔn)確的工具［8-9］。研究［10-11］表明，GNRI與HF病人的不良預(yù)后有關(guān)，GNRI評(píng)估營養(yǎng)狀況的有用性有助于HF病人的風(fēng)險(xiǎn)分層。與無T2DM的心力衰竭病人相比，合并T2DM心衰病人的預(yù)后較差［3］。但是GNRI對(duì)伴有T2DM的心衰病人預(yù)后的影響尚不清楚。因此，本研究旨在通過GNRI評(píng)估合并有T2DM的老年CHF病人預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年10月至2020年10月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院診斷為CHF（射血分?jǐn)?shù)降低型或中間型或保留型）合并T2DM病人304例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)；（2）符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［12］；（3）慢性心力衰竭的原發(fā)病為高血壓、冠心病、擴(kuò)張型心肌病；（4）確診為2型糖尿病病人，符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：①既往診斷為2型糖尿病并接受降糖治療（飲食控制、口服藥物和/或胰島素）；②有典型2型糖尿病的臨床癥狀并且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服糖耐量試驗(yàn)后2 h血糖≥11.1 mmol/L或入院時(shí)為糖化血紅蛋白（HbA1c）水平≥6.5%；③無典型癥狀者經(jīng)復(fù)查血糖符合以上標(biāo)準(zhǔn)的；（5）病人或其近親屬知情同意，簽署知情同意書的。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性阻塞性肺氣腫、肺栓塞等肺部疾病；（2）接受心臟再同步治療；（3）急性心肌梗死、先天性心臟病等其他心血管疾病；（4） 1型糖尿病病人或糖尿病前期病人（空腹血糖受損或糖耐量受損）；（5）未報(bào)告身高和/或體質(zhì)量和/或血清白蛋白水平的病人；（6）惡性腫瘤；（7）血液系統(tǒng)疾病，如白血病；（8）腎小球?yàn)V過率＜30 mL·min-1·（1.73 m2）-1或腎功能不全病人接受腎臟替代治療；（9）嚴(yán)重肝損傷病人的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限的5倍。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法 所有數(shù)據(jù)均取自醫(yī)院的電子病歷記錄系統(tǒng)，基線信息包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征：姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量、入院時(shí)血壓、心率；臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果：白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、總膽紅素、肌酐、尿酸、eGFR、血鉀濃度、血鈉濃度、空腹血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）；超聲數(shù)據(jù)：左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；病史：根據(jù)臨床癥狀評(píng)估心功能分級(jí)（NYHA分級(jí)）；并發(fā)癥：是否合并有高血壓病、陳舊性腦梗死、心房顫動(dòng)病史；出院后規(guī)律使用心衰及降糖藥物情況：抗血小板藥物、他汀類藥物、袢利尿劑、螺內(nèi)酯、地高辛、SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑及二甲雙胍。住院期間心衰病人需要接受標(biāo)準(zhǔn)藥物和設(shè)備治療。基線GNRI計(jì)算按照入院時(shí)獲得的血清白蛋白值、體質(zhì)量和身高計(jì)算，公式為GNRI=1.489×血清蛋白（g/L）+41.7×（實(shí)際BMI/理想BMI），理想BMI為22 kg/m2，如果實(shí)際BMI＞22 kg/m2，則實(shí)際BMI/理想BMI以1計(jì)算［8］。

終點(diǎn)事件：本研究的主要終點(diǎn)是心衰導(dǎo)致的心血管死亡或再住院的為預(yù)后不良終點(diǎn)。本研究使用隨訪期間發(fā)生的第一個(gè)事件進(jìn)行分析。如果同一事件發(fā)生多次，僅使用第一個(gè)事件進(jìn)行分析。結(jié)果事件由經(jīng)過培訓(xùn)的研究人員通過電話聯(lián)系與病人聯(lián)系獲得。結(jié)果通過仔細(xì)檢查醫(yī)療記錄確定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布用表示，否則用中位數(shù)（第25、第75百分位數(shù)），即M（P25，P75）表示，組間比較采用方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn)（Kruskal-Wallis檢驗(yàn)）；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。根據(jù)所有納入病人的GNRI數(shù)據(jù)情況進(jìn)行Tertile計(jì)算出三等分，即分為三組：G1組（GNRI＜96.35），G2組（96.35≤GNRI＜103.71），G3組（GNRI≥103.71）。采用 Kaplan-Meier 法繪制事件時(shí)間曲線，使用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)來評(píng)估不同GNRI分組對(duì)終點(diǎn)事件發(fā)生的影響。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響CHF合并T2DM病人不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，以及估計(jì)GNRI對(duì)CHF合并T2DM病人終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比和95%置信區(qū)間。我們將單因素分析中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的變量納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中，排除差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）及無臨床意義的變量，并采用逐步法進(jìn)行模型擬合，篩選出多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的變量即為影響CHF合并T2DM病人不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。采用受試者操作特征（ROC）曲線分析GNRI、BMI、血清白蛋白分別對(duì)CHF合并T2DM病人死亡事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，確定最佳截?cái)嘀挡⒂?jì)算ROC曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床資料比較 共有304例CHF合并T2DM病人被納入研究。病人年齡73.42歲，男性占53.9% （n=164）。隨訪截止日期為2021年10月31日，中位隨訪時(shí)間為19個(gè)月。三組年齡、心率、C反應(yīng)蛋白、總膽紅素、eGFR、血鉀濃度、三酰甘油、NT-proBNP、左心室射血分?jǐn)?shù)、心功能NYHA分級(jí)、高血壓病史、地高辛使用情況、DPP-4抑制劑使用情況、二甲雙胍使用情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 三組主要結(jié)局發(fā)生率 在隨訪期間，93例病人（30.6%）經(jīng)歷了終點(diǎn)事件；其中G1組69例（22.8%），G2組14例（4.6%），G3組10例（3.3%）。三組病人預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。G1組預(yù)后不良發(fā)生率顯著高于G2組（χ2=53.41，P＜0.001），G2組與G3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.50，P=0.220）。

2.3 CHF合并T2DM病人預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素分析 以是否預(yù)后不良為因變量（賦值：是=1，否=0），將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的自變量即年齡、心率、高血壓病史、地高辛、DPP-4抑制劑、二甲雙胍、心功能NYHA分級(jí)（賦值：Ⅱ級(jí)=2，Ⅲ級(jí)=3，Ⅳ級(jí)=4）、左心室射血分?jǐn)?shù)（EF）、NT-proBNP、C-反應(yīng)蛋白、總膽紅素、eGFR、三酰甘油、血鉀濃度以及GNRI納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，并將上述變量以逐步法進(jìn)行模型擬合，最后引入6個(gè)自變量的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，χ2=163.71，P＜0.001。故結(jié)果顯示年齡、GNRI、心功能NYHA分級(jí)（Ⅳ級(jí)）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、DPP-4 抑制劑用藥史及eGFR是影響CHF合并T2DM病人不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

2.4 ROC曲線分析 結(jié)果顯示GNRI、BMI、血清白蛋白預(yù)測(cè)慢性心力衰竭病人死亡事件的AUC分別為0.84，95%CI：（0.78，0.89）；0.70，95%CI：（0.64，0.76）；0.82，95%CI：（0.76，0.87），最佳截?cái)嘀捣謩e為99.58、24.55 kg/m2、38.65 g/L，靈敏度分別為73.1%、71.0%、75.3%，特異度分別為86.2%、62.9%、75.2%。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，低GNRI與CHF合并T2DM預(yù)后不良有關(guān)，GNRI水平越低，CHF合并T2DM病人因HF導(dǎo)致心血管死亡或再住院的風(fēng)險(xiǎn)越高。已有研究［13］表明營養(yǎng)不良影響心衰病人的預(yù)后，Bouillanne等［8］的研究將GNRI的值82、92、98作為劃分營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)程度的截止值，而本研究中的研究對(duì)象是合并有T2DM的CHF，所計(jì)算的GNRI平均值為105.96較高，故本研究中將所有病人的GNRI根據(jù)Tertile分成三個(gè)組別來研究GNRI水平與CHF合并T2DM的預(yù)后關(guān)系。

心衰病人合并有糖尿病時(shí)，血糖控制不佳可能會(huì)加重心功能不全［14-15］，所以積極控制血糖是干預(yù)的重要靶點(diǎn)。另一方面老年人T2DM病史較長，可加速老年病人肌肉力量、肌肉質(zhì)量和血清白蛋白的喪失，從而導(dǎo)致老年T2DM病人營養(yǎng)中蛋白質(zhì)和能量的失衡，從而造成營養(yǎng)不良［16］。相關(guān)研究［17］表明，營養(yǎng)不良或有營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的病人比營養(yǎng)良好的T2DM病病人有更長的住院時(shí)間和更高的死亡率。所以營養(yǎng)方面的補(bǔ)充也應(yīng)該成為老年心衰合并T2DM病人的另一個(gè)重要靶點(diǎn)。營養(yǎng)不良造成CHF合并T2DM不良預(yù)后的機(jī)制可從以下兩方面原因解釋：（1）缺血心肌依賴能量進(jìn)行代謝，因此增加能量攝入和代謝是維持心肌功能所必須的［18］。T2DM病人有胰島素抵抗和胰島素信號(hào)的減弱［19］，限制了葡萄糖的生物利用度，導(dǎo)致肌肉分解、白蛋白消耗代謝增強(qiáng)［20］，引起營養(yǎng)底物改變和線粒體功能受損，從而造成心臟能量代謝減少［21］。而營養(yǎng)是心肌產(chǎn)生收縮力和維持心臟功能的主要能量來源［22］，營養(yǎng)不良造成了心臟功能障礙從而降低了心肌收縮力［23］。（2）糖尿病病人的代謝靈活性受損，使脂肪酸β-氧化成為心臟ATP生成的主要來源［24］，造成心臟脂肪酸的攝取和氧化顯著增加，故造成心肌發(fā)生缺血性損傷。

根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查由于城市化和相關(guān)的生活方式改變導(dǎo)致的絕大多數(shù)T2DM病人肥胖的流行率顯著上升［25］，而老年人因衰老與能量調(diào)節(jié)的變化以及體內(nèi)脂肪和瘦肉組織的再分配的原因，可能會(huì)導(dǎo)致瘦體重減少而脂肪堆積［26］，所以針對(duì)這類病人BMI可能低估了營養(yǎng)不良的流行率［27］，故僅使用BMI不足以評(píng)估糖尿病病人的營養(yǎng)狀況。另一方面心衰造成的液體潴留已被證明會(huì)影響血清白蛋白水平和BMI［11］，因此單純測(cè)量白蛋白、體質(zhì)量或BMI不適用于心衰合并T2DM病人的營養(yǎng)評(píng)估［28-29］。考慮到以上原因，GNRI（白蛋白和BMI的綜合指數(shù)）根據(jù)血清白蛋白和實(shí)際體重計(jì)算的，可以克服每一項(xiàng)指標(biāo)的缺點(diǎn)，會(huì)使流體狀態(tài)的影響最小化［29］，并且其已經(jīng)被證明是一種簡(jiǎn)單而新穎的可評(píng)估老年病人的營養(yǎng)狀況的指標(biāo)［30］，并且對(duì)老年病人并發(fā)癥和不良預(yù)后具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。在本研究中證明GNRI比傳統(tǒng)營養(yǎng)指標(biāo)如BMI、白蛋白、總膽固醇等在預(yù)測(cè)CHF合并T2DM病人不良預(yù)后方面有明顯優(yōu)勢(shì)。既往有研究GNRI可評(píng)估心衰病人的營養(yǎng)狀況以預(yù)測(cè)長期預(yù)后的有效性［31］，但是GNRI指數(shù)對(duì)CHF合并T2DM病人的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不清楚，故進(jìn)行本研究并且發(fā)現(xiàn)GNRI與CHF合并T2DM病人的預(yù)后仍有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。GNRI在臨床應(yīng)用中比較容易獲得，可以在病人的管理過程中進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。并且GNRI在預(yù)測(cè)慢性心衰［26］病人死亡率方面具有最大的增量值。此外，CHF合并T2DM病人未來的預(yù)后模型可以包括GNRI進(jìn)行綜合評(píng)估。

本研究存在一定的局限性：（1）隨訪時(shí)間比較短，有必要進(jìn)行長期隨訪，以觀察GNRI指數(shù)對(duì)長期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。（2）本研究為回顧性研究，一些混雜因素是不可避免的。（3）這項(xiàng)研究只包括中國人口，本研究的結(jié)論是否可以推廣到其他國家，還需要進(jìn)一步研究。（4）我們沒有比較CHF合并T2DM病人GNRI和糖化血紅蛋白的預(yù)測(cè)能力。（5）未將GNRI與其他營養(yǎng)評(píng)估工具比較，目前我國對(duì)于慢性心力衰竭及糖尿病病人的營養(yǎng)評(píng)估還沒有統(tǒng)一篩查工具，在以后的研究中可以對(duì)比分析不同營養(yǎng)評(píng)估工具對(duì)CHF合并T2DM病人預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。