非缺血型視網膜靜脈阻塞的脈絡膜視網膜靜脈吻合術治療

王玉成，孫艷，王世武，王少龍，鄧愛軍

作者單位：1濰坊醫學院臨床醫學院，山東 濰坊261053；2濰坊醫學院附屬醫院眼科中心，山東 濰坊261000 3濟南華視眼科醫院，山東 濟南250014

視網膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）僅次于糖尿病性視網膜病變，成為視網膜血管疾病中第二大視力損傷的原因，根據2019年Song等［1］報道的一項針對30～89歲人群的全球RVO流行病學薈萃分析可知，30～89歲人群平均患病率為0.77%，其中30～39歲人群的RVO患病率約為0.26%，40～49歲人群的患病率約為0.44%。RVO分為視網膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）、分支靜脈阻塞（ branch retinal vein occlusion，BRVO）和半側靜脈阻塞（hemisphericretinal vein occlusion，HRVO），均可分為兩種亞型即缺血型病變和非缺血型病變。中央靜脈阻塞疾病工作組（central vein occlusion study group，CVOS）發現，在納入研究的714只患眼中，最初表現為非缺血型病變的患眼有約34%在隨訪期間發展為缺血型病變［2］。當單眼診斷為RVO時，對側眼4年內發生RVO的概率約為7%［3］。RVO發病的危險因素較多，包括年齡、視網膜動靜脈（arteriovenous，AV）交叉存在、高眼壓、短眼軸、視網膜血管壁硬化、血脂異常、高血糖、高血壓、吸煙等，病因復雜，病理機制未完全明確［4-8］，RVO發生時，通過光學相干斷層掃描血管造影（OCTA）研究表明，黃斑區深毛細血管叢（DCP）比淺毛細血管叢灌注壓力低，更容易因視網膜中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）升高而發生淤滯和缺氧損害［9］，持續升高的CVP可能使得DCP內負壓增加，導致進行性缺氧、黃斑損傷、水腫等。對于RVO的治療方法也多為對癥治療，無法從根本上解決患處RVO的發展。近年來，脈絡膜視網膜靜脈吻合（chorioretinal venous anastomosis，CRVA）技術的應用，可以通過視網膜靜脈血管重塑，將視網膜中靜脈血引流至脈絡膜靜脈回流，建立起新的血液循環，從解剖上解決血管阻塞、血液循環不暢等問題。

1 CRVA術簡介

激光誘導的脈絡膜視網膜靜脈吻合（laser-induced chorioretinal venous anastomosis，L-CRVA）術治療由McAllister在1992年通過動物實驗證實［10］，為了探索治療RVO治療的方法，逐步完善并應用于臨床中。該技術的推廣，成為了RVO治療的新手段，也是臨床研究的可行性方式之一。CRVA術治療提出后，1995年被應用于臨床中，治療非缺血型RVO。傳統治療RVO的方法如視網膜激光光凝術、玻璃體內注射抗新生血管內皮生長因子（anti-vascular endothelial growth factor，Anti-VEGF）等方法，均為針對RVO并發癥的治療，而無法使阻塞的血管再通。有研究表明，視網膜靜脈與脈絡膜靜脈間存在側支循環［11-13］，視網膜靜脈血液可通過該側支循環的吻合處流入脈絡膜靜脈，這也可以說明視網膜靜脈與脈絡膜靜脈之間存在著壓力差，為實施CRVA術提供了生理基礎［14］。因此在RVO發生時，使用CRVA術重塑血管，改變血液回流途徑，可以解決或者延緩RVO從非缺血型到缺血型的發展，也為其他治療方式的應用提供了時機［15］。

2 CRVA術適應證選擇

RVO中缺血型病變對眼部的損傷高于非缺血型病變，非缺血型病變中，血液雖有不同程度的瘀滯，視網膜的毛細血管循環基本保持完整，并發癥較輕，而缺血型病變發生時，視網膜毛細血管無灌注多伴隨著視網膜缺血和細胞壞死，出現視網膜新生血管、黃斑區水腫、新生血管性青光眼等并發癥概率更大。因此在早期診斷為非缺血型RVO時，及時通過CRVA解除血管阻塞、引流瘀滯血流，可以改善預后，而對于缺血型RVO，恢復血流循環后，視力等預后評估治療均較差［16-19］。基于治療預后的判斷，一般將非缺血RVO作為CRVA治療的首選適應證，在排除眼前節病變及影響治療操作的其他眼部和全身病變后，非缺血型的RVO病人是CRVA術治療的目標病人。非缺血型RVO的診斷多依據直接眼底檢查及眼底熒光素血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）檢查：①視網膜靜脈形態迂曲、擴張，伴各象限視網膜斑片狀出血；②FFA 示視網膜毛細血管無灌注區總面積≤10 個視盤面積。

3 CRVA術的實施

CRVA術的實施可以有多種方法，包括光化學法、激光誘導、玻璃體切割手術等，將視網膜靜脈、視網膜色素上皮層（retinal pigment epithelium，RPE）、Bruch膜等擊破后相連通，從而達到血液引流的目的。不同的實施方法難度各不相同，其中較多用于臨床治療的為激光誘導的CRVA術和經玻璃體切割術實施的CRVA術。CRVA術的治療實施可根據術后反應及病情發展重復進行，特別是激光誘導的CRVA治療，文獻中均實施1～8次。

3.1 光化學法誘導的脈絡膜視網膜吻合術 最早可應用于CRVA術實施的方法為光化學法，研究報道，通過光子與光敏劑的化學反應，可以破壞細胞膜的結構［20］，因此通過該方法可以實現靜脈血管壁的破壞達到阻塞靜脈血管側支循環的引流，但因相關機制不完全明確以及化學反應的不穩定性，難以應用于臨床RVO的治療中。

3.2 L-CRVA術 L-CRVA術是臨床中研究較多、應用較廣泛的治療方法，因其定位準確、吻合再通率高，可降低升高的CVP，多被應用于RVO的治療。實施治療前，應用FFA和ICGA定位靜脈阻塞部位、選擇脈絡膜的吻合位點。實施CRVA術時多選擇距離視盤顳側或鼻側的上方或下方2～3視盤直徑（disc diameter，DD）、距離阻塞點1DD并遠離黃斑部的位置進行。L-CRVA術可以選擇單波長激光進行，也可多種波長激光聯合實施。Lu等［21］分別用單波長激光、兩種波長激光聯合、三種波長激光聯合等進行了對比，主張各類波長激光組合治療，可以取得更好的治療效果，這與McAllister等［22］的研究結果一致。兩種激光聯合時，用氬氣藍綠色激光（2～2.4 W， 50 μm， 0.1 s）首先照射1～2次擊破選定部位的RPE層、Bruch膜及視網膜靜脈壁，應用Nd YAG激光（3～8 mj）將脈絡膜靜脈壁擊破；三種激光聯合時，首先用氬氣藍綠色激光（1.6～2 W， 50 μm， 0.1 s）照射1～2次擊破選定部位的RPE層、Bruch膜及視網膜靜脈壁，然后在同一部位使用氪紅激光（1 W，50 μm， 0.1 s），照射1～2次，最后，在治療部位應用Nd YAG激光（3～8 mj）擊破脈絡膜靜脈壁。可根據所擊穿部位的反應程度，進行調整照射的次數和激光能量數據的大小。

McAllister等［22］的研究中，使用的一種新型激光器Integre Plus （Ellex），該設備配置了特殊模式的固態激光光凝器，可以在532 nm的波長下提供高達5 W的功率。激光與視網膜組織間的反應效率及程度取決于激光的能量密度與光斑直徑，并且光斑直徑與能量密度成反比，Integre Plus （Ellex）激光器光斑更小，能量密度高于傳統Nd YAG（HGM K3）的29%，使用Integre Plus （Ellex）時，可相當于HGM K3激光所需功率的71%就可以擊穿視網膜靜脈血管壁或Bruch膜，治療效率更高［23］。Integre Plus （Ellex）激光器現已商業化推廣，因此Integre Plus （Ellex）激光器是L-CRVA治療實施的優勢選擇。

3.3 經玻璃體手術實施的脈絡膜視網膜吻合（surgical chorioretinal venous anastomosis，S-CRVA）術 經玻璃體切割手術實施CRVA術最早由FeKrat和DeJnan在1999年提出，并治療了1例缺血型CRVO的病人。切除玻璃體后，用20 G穿刺針分別穿刺了6個預選穿刺點的視網膜靜脈及Bruch膜，術后4月復查顯示5個部位形成CRVA［24］。Peyman等［25］經玻璃體切割術后行CRVA術治療5例，實施方法為4個象限中分別選擇一個部位，用視網膜刀將視網膜及對應位置的Bruch膜裂隙樣切開，將一段5/0的Mersilene線一端置于靜脈，另一端置入視網膜切口內，維持切口開放，保證視網膜與脈絡膜的溝通，促進CRVA形成，實施后行視網膜激光光凝術（panretinal photocogulation，PRP）治療，預防或減少并發癥，隨訪發現1例病人無法完成隨訪退出觀察，而剩下16個治療點位中有10個點位形成了功能性的CRVA。

經玻璃體切割術聯合放射狀視神經切開術（radial optic neurotomy，RON）也是手術治療RVO的一種方式。視神經及視網膜中央血管（動脈和靜脈）進入鞏膜時直徑為3.0 mm，穿行到達篩板處鞏膜環的直徑變為1.5 mm，因此，當該處發生病變導致組織水腫或炎癥時，擠壓中央血管使血流動力學異常、血栓形成等，也成為RVO誘因，病程長時發生視網膜出血、黃斑水腫等并發癥。基于此機制，Opremcak等［26］提出RON治療RVO的理論，并實施治療了11例CRVO病人，2例病人視盤切口處形成CRVA。手術的目的是減輕鞏膜篩板、鞏膜環及周圍組織對視神經和視網膜中央血管的壓迫，通過切口形成部分CRVA，起到局部瘀滯血液引流的作用。應用三通道玻璃體切割手術將玻璃體切割干凈，MVR刀片尖端置于視盤鼻側無血管區邊緣，最理想的切割效果為鞏膜篩板及周圍鞏膜組織切開等長范圍，做1～2個切口，切口接近但不接觸主要血管，刺入深度約使MVR刀片剛好超過菱形尖端最寬部分，切割并分離的方向大致與視神經纖維分布平行，盡可能減少周圍視神經纖維及主要血管的損傷。另外，經過玻璃體切割術后，可以降低玻璃體腔內的各類炎癥因子，也可減少視網膜血管的炎癥反應，控制病情發展。García-Arumíi等［27］及Kumagai等［28］均實施了RON治療RVO病人，術后隨訪發現治療效果也是明確的。可能是因為RON手術切口深度溝通了視網膜及脈絡膜之間的腔隙，隨著愈合，CRVA逐漸形成，并且病人矯正視力及黃斑水腫消退程度等研究指標明顯優于未形成CRVA的病人。因此，RON手術也是形成CRVA的一種方法，也可以減輕鞏膜篩板及鞏膜環處的壓力促進瘀滯血液的循環回流。

4 CRVA形成標志及評估

4.1 CRVA形成標志 CRVA術實施過程中，最重要的是將視網膜靜脈血管與脈絡膜相溝［10，15-16，21］。L-CRVA術過程中尚無統一標準判斷是否已擊穿靜脈血管壁及Bruch膜，主要使用眼科三面鏡協助觀察眼底，通過實施過程中的體征表現來判斷［10，15］：①擊穿視網膜靜脈壁可見小的出血點；②擊穿Bruch膜時可見點狀氣泡生成。當激光照射靜脈血管壁或Bruch膜時，可能會出現血管的局部收縮，有時需要等待血管擴張后才可觀察到激光是否擊破靜脈壁或Bruch膜。對于S-CRVA術，通過玻璃體切割切除玻璃體后，均可以直觀看到視網膜靜脈及Bruch膜的位置，容易將二者進行穿刺或者擊破。L-CRVA及S-CRVA術操作時少量出血均可自限性止血，偶有出血較多時，L-CRVA術實施過程中可通過三面鏡加壓眼球，提高眼內壓力進行止血，而SCRVA術實施過程中可通過提高灌注壓減少出血［25-27，29］。

4.2 CRVA術治療效果及并發癥分析 功能性CRVA是否形成，多用FFA及吲哚菁綠造影（indocyanine green angiography，ICGA）進行評估，通常需要2～6周時間形成，每月隨訪一次，可在隨訪過程中及時發現相關的并發癥。隨訪中，可使用標準化的方案來評估納入病人（包括對照組和治療組）的FFA及ICGA結果：（1）CRVA的變化；（2）CRVA引流后視網膜靜脈循環的有效性；（3）視網膜缺血病情的進展；（4）各類不良事件的發生、發展。通過標準化對比，可以更客觀、更科學、更準確地得出評估結果。McAllister等［30］通過標準化評估，將113例病人平行分為對照組（58例）及治療組（55例）。治療組行L-CRVA術治療，其中42例（76.4%）出現功能性CRVA，這個比例遠超過早期CRVA術的成功率（33%）［15］，CRVA對靜脈循環引流的有效性體現在視力提升，在18個月的隨訪期間，與對照組相比，治療眼視力平均提高8.3 letters（P=0.03）。18個月后，治療組對比對照組的基線視力平均提高了11.7 letters（P=0.004）。但有9.6%的治療眼發展為缺血型CRVO（P=0.33），這可能與CRVO病情本身的加重相關，也存在CRVA引流功能有限的因素。有10只治療眼（18.2%）在L-CRVA處出現新生血管，可能是由于激光治療后炎癥反應VEGF水平增高以及治療處遠端局部血管閉塞缺血導致。在探究CRVA術成功率影響因素時，通過對55例納入觀察的病人研究，發現更小的年齡（P=0.03）、較好的基線視力 （P=0.04）、無高血壓病史（P=0.001）、氬激光聯合Nd YAG激光使用（P=0.06）均可提高CRVA吻合率，病人的性別及CRVA的位置和相對視盤的距離對CRVA成功率無明顯影響［31］。Leonard等［32］研究中，納入觀察的19只眼全部吻合成功（100%），均無缺血狀態，其中5只眼（26%）出現了2個吻合口，在48個月的隨訪中，16只眼（84%）的Snellen視力從1line提高到11 lines（平均提高5 lines），并發癥僅有5只（26%）出現局限性視網膜前纖維增殖膜。Lu等［21］通過術后6個月的隨訪發現，60只眼（70.6%）形成有效CRVA，視力提高2lines以上。而未形成吻合的25只眼（29.4%）中，視力無明顯提高，并有5只眼視網膜出血增加，但隨著治療2到6個月該并發癥好轉，但有3只眼（5%）出現了嚴重的新生血管，并引起了嚴重的玻璃體積血，最終選擇了玻璃體切割治療。總體評估來看，L-CRVL的治療效果是明確的，且三種激光組合完成的治療效果優于兩種激光組合完成的治療效果。

通過璃體切割手術直接實施CRVA術治療RVO的研究中，Peyman等［25］所觀察的7例病人中，有5例形成CRVA，隨訪6個月，5例病人的視力均提高了2 lines，1例病人出現玻璃體出血和纖維增殖膜，需要再次手術處理。另外，術后1例病人出現了白內障明顯加重而無法隨訪，但該病人白內障加重可能與玻璃體切割手術相關而與實施CRVA治療無關。Koizumi等［33］經玻璃體切割聯合白內障手術后，對7例病人實施了CRVA術治療，在阻塞部位的視網膜靜脈血管兩側切開視網膜及Bruch膜，切斷靜脈后行視網膜激光光凝術包圍切口，術后隨訪中5例病人CRVA形成，視力提高了至少2 lines，并且未發生黃斑水腫。在多次研究中，Koizumi等［33］發現CRVA術成功率高達71%，這比大多數相關報道成功率高，推測可能是切斷靜脈對病變靜脈恢復有未知的益處。

最早通過RON治療RVO，研究中11例病人接受治療后平均隨訪9個月（5例12個月），9例病人（82%）術后視力提高或者未下降，8例病人（73%）視力迅速提升，平均提高5 lines［26］，推測與視盤周圍壓力減小及CRVA形成循環旁路有關。但到了后期隨訪發現，2例病人出現了虹膜新生血管，這可能與手術本身無關，而是病程發展的結果。對14例CRVO病人行RON治療后研究發現，8例（57.1%）視力至少提高1 lines，6例（42.9%）視力至少提高2 lines（P＜0.001），黃斑厚度也明顯降低（P＜0.001），另外6只眼（42.9%）在RON切開處形成CRVA，并且形成CRVA的病人矯正視力更好，但課題研究者分析發現差異無統計學意義（P=0.28），可能與病例數量較少有關。術后觀察過程中，1例（7.1%）出現了玻璃體積血，但3周內完全吸收，另有3例（21.4%）出現了視網膜下的出血，隨后也自行吸收［27］。Sato等［34］對10例CRVO病人10只眼（包括2只缺血型和8只非缺血型）做玻璃體切割術后行RON，對比術前和術后3個月平均最佳矯正視力和平均中央凹厚度均有明顯改善，通過standardized combined electroretinograms（ERGs）分析研究，a波和b波的平均波幅無明顯變化，但6只眼中b/a波比顯著增加，b波潛伏期明顯縮短。ERGs中b/a比值為評估視網膜缺血的良好指標［35］，因此其比值提高，表明視網膜血流循環及功能明顯改善。

此外，也有報道該CRVA治療存在明確的并發癥。Bavbek等［36］通過對L-CRVA術后的8只眼（3只眼位CRVO，5只眼為BRVO）連續隨訪5年，2例（25%）眼存在CRVA，另有1例病人隨訪大約1年時出現了嚴重的玻璃體積血及虹膜新生血管等并發癥，導致了新生血管性青光眼。而對于RON形成CRVA時，Sakaguchi等［29］對5例HRVO病人的5只眼觀察中，通過ICGA及視野計評估，3只眼（60%）發現了視網膜脈絡膜瘤，2只眼出現了顳側視野缺損。

4.3 CRVA治療與Anti-VEGF治療聯合 研究發現，VEGF在RVO并發癥發生中起關鍵作用，特別是可誘發新生血管、導致黃斑水腫等［37-44］。Anti-VEGF治療也成為針對RVO并發癥的一個里程碑式的治療方法，并且能達到臨床醫師和病人滿意的效果［45-50］。然而，Anti-VEGF藥物治療RVO并發癥的一個特點就是病情復發，因此，玻璃體腔注射各類Anti-VEGF藥物治療的方法多為“PRN治療”。導致并發癥反復的根本因素在于阻塞的血管未再通，為此，從解剖病理因素角度出發，依然可以嘗試CRVA治療，而且可以聯合Anti-VEGF治療，可能收到比單獨行Anti-VEGF治療更好的效果。

在一項長達2年的研究觀察中［51］，對比了PRN階段單獨應用玻璃體腔注射雷珠單抗的對照組及玻璃體腔注射雷珠單抗聯合L-CRVA術的治療組的結果，發現在第1年中聯合治療組雷珠單抗的注射負荷平均值為2.18次（1.57～2.78次），明顯低于對照組負荷平均值7.07次（6.08～8.06次）（P＜0.001），第2年，聯合治療組平均值更是降低到0.94次（0.62～1.42次），而對照組平均值為4.61次（3.87～5.47次）（P＜0.001），并且治療組視力明顯改善，黃斑區厚度明顯減少，使用邏輯回歸分析，與對照組相比，治療組病人“高CVP”的概率降低了82.5%（P＜0.001）。Kumagai等［28］通過玻璃體切割術聯合Anti-VEGF藥物治療對比發現，玻璃體切割術可以明顯促進Anti-VEGF藥物作用，對視力提高、延長PRN時間等方面優勢明顯。因此CRVA術聯合Anti-VEGF藥物治療既可以更好地控制并發癥，也可以減少病人注射次數及經濟負擔。

4.4 CRVA術并發癥處理 在實施CRVA術治療時，可能伴有視盤周圍及吻合口處新生血管、玻璃體積血、新生血管性青光眼、局限性視網膜增殖膜等并發癥，對并發癥的適當處理至關重要。CRVA術實施時的出血等多為自限性，但凝血功能異常的病人應慎重選擇此方式治療。出血較少時可進行觀察或者藥物保守治療，嚴重的玻璃體積血可保守治療觀察4周左右，無法自行吸收的可行玻璃體切割手術處理。局限性視網膜增殖膜，則為激光破壞血管壁結構時炎癥反應所致，在隨訪中增殖膜若無明顯擴大牽拉等體征，無需特殊處理，對于持續擴大的增殖膜，可行玻璃體激光或者玻璃體切割解除牽拉即可。吻合口處脈絡膜新生血管，一般與Bruch膜破裂相關［52-53］，并對Anti-VEGF藥物敏感，但CRVA的形成，可能需要依賴VEGF的作用，因此，無特殊情況下，通過玻璃體腔注射Anti-VEGF藥物治療吻合口處新生血管或CRVA術聯合Anti-VEGF藥物治療非缺血型RVO時，Anti-VEGF藥物使用時間不宜過早，多在發現新生血管1個月以后進行［54］，也可聯合PRP進行控制。

5 總結

Anti-VEGF藥物治療RVO并發癥成為了主流一線治療方法，其安全系數高、效果明確，病人也更容易接受，但是對于反復的、難治性的RVO并發癥治療依然是棘手的，單純應用Anti-VEGF無法滿足治療現狀，找到一種從根本上解決血管阻塞問題的辦法，仍然是我們臨床和科研工作者的追求。我們相信，CRVA術作為其中一種可行的辦法，尤其是對于非缺血型RVO，值得我們深入探索。自20世紀60年代玻璃體切割技術問世以來，經歷了旋轉注吸式、振動式動力到現在的氣動式、高超聲速式動力的發展，管徑型號也從20 G、23 G到現在的25 G、27 G［55-57］，同樣，眼科激光也從1960年的紅寶石激光器開始，經過氬離子、染料、固體、半導體激光器直到現在的光纖激光器的發展。這兩項技術的發展，在眼科中最大的體現就是穩定性的提高，包括切割效率、切口直徑、激光斑大小、能量控制等，因此，過去切割設備性能的不穩定如玻璃體腔涌動、激光能量控制欠佳如穿透性效率低等可能帶來更多的并發癥［58-59］，在此基礎上CRVA的實施較為困難，研究進展緩慢甚至停滯不前。隨著眼科激光及玻璃體切割手術穩定性、安全性的提高，術中可一并完成該治療操作，治療效果也是明確的［60-61］，但要經過仔細的病例篩選和嚴格的隨訪以達到治療效果最優、術后并發癥最少。CRVA術聯合Anti-VEGF藥物治療，也為我們針對反復性、難治性非缺血型RVO的并發癥提供了另一種參考和方法。