原發性肝癌基層篩查與健康監測管理的研究進展

【摘要】 當前我國原發性肝癌（以下簡稱肝癌）的發病率和死亡率較高，經濟和疾病負擔沉重，對肝癌風險人群進行規范的篩查與健康監測管理是有效降低肝癌相關負擔的重要措施。目前我國基層慢性肝病患者缺乏肝癌篩查與監測必要性的認知，依從性較差，現有的篩查工具靈敏度欠佳、成本效益較低。本文從我國慢性肝病人群肝癌發生風險的評估分層、基層篩查和肝癌高危人群的加強篩查與長期監測現狀等方面探討中國人群肝癌基層篩查與健康管理策略，為我國人群肝癌篩查與早診、早治工作的規范開展提供參考，以期提升我國基層人群肝癌篩查覆蓋率及防控效果。

【關鍵詞】 癌，肝細胞；肝炎；人口健康管理；篩查；人群監測；社區衛生服務；新進展

【中圖分類號】 R 730.261 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0240

【引用本文】 路麗霞，王榮琦. 原發性肝癌基層篩查與健康監測管理的研究進展［J］. 中國全科醫學，2023，

26（36）：4505-4509. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0240. ［www.chinagp.net］

LU L X，WANG R Q. Advances in liver cancer screening and health surveillance management in primary care institutions［J］. Chinese General Practice，2023，26（36）：4505-4509.

Advances in Liver Cancer Screening and Health Surveillance Management in Primary Care Institutions LU Lixia，WANG Rongqi*

Department of Traditional and Western Medical Hepatology，the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China

*Corresponding author：WANG Rongqi，Chief physician/Professor；E-mail：wangrongqiw@163.com

【Abstract】 At present，the incidence and mortality of primary liver cancer（hereafter referred to as liver cancer）in China are high with heavy economic and disease burden. Standardized screening and health surveillance management for population as risk of liver cancer are important measures to effectively reduce the related burden of liver cancer. Currently，patients with liver cancer in primary care institutions in China lack the awareness of the necessity of liver cancer screening and surveillance with poor compliance，and the existing screening tools are less sensitive and cost-effective. This paper discusses the strategies of liver cancer screening and health surveillance management in primary care institutuons in terms of stratification of liver cancer risk assessment and screening in primary care institutions of chronic liver disease population in China，the current status of enhanced screening and long-term surveillance for population at high risk of liver cancer，to provide a reference for the standardization of screening，early diagnosis and treatment of liver cancer in China，with the aim of improving the screening coverage and control effects of liver cancer in primary care in China.

【Key words】 Carcinoma，hepatocellular；Hepatitis；Population health management；Screening；Population surveillance；Community health services；Review

原發性肝癌（以下簡稱肝癌）是我國常見的惡性腫瘤之一，世界衛生組織2020年全球癌癥統計報告（GLOBOCAN 2020）顯示，2020年全世界肝癌新增與死亡病例分別為90.6萬例和83.0萬例，分別高居惡性腫瘤的第6位和第3位；我國2020年肝癌新增與死亡病例分別為41.0萬例和39.1萬例，占全球新增與死亡病例的45.3%與47.1%，承擔著全球幾乎過半的肝癌負擔［1］。盡管近年來全國肝癌發病率和死亡率有所下降，但由于絕大部分肝癌患者確診時已處于疾病的中晚期，預后較差，標準化的5年相對生存率僅為12.1%，且GLOBOCAN預測到2040年，肝癌的傷殘調整生命年（DALY）仍會上升［2］。因此，我國肝癌防控工作仍面臨巨大挑戰，客觀上需要更高效的、可及性強的預防診治服務策略。肝癌病理學類型包括肝細胞癌、肝內膽管細胞癌、混合型，其中肝細胞癌占絕大多數，本文中肝癌僅指肝細胞癌。

不同地區的肝癌死亡率也存在較大差異，一項基于中國慢性病前瞻性隊列研究（CKB）顯示，農村肝癌的死亡率顯著高于城市，城市死亡率與發病率之比（MIR）值為0.39，農村MIR值為0.54［3］。這說明農村地區肝癌負擔更重、死亡率更高，應當重點關注農村肝癌基層早篩、早診，加大對農村基層醫院的醫療投入，保障就醫可及性。而如何對肝癌風險人群進行規范監測，選擇經濟有效的診斷方法對肝癌風險人群進行早發現和早治療是降低肝癌相關死亡率、改善預后的關鍵。本文探討了我國慢性肝病人群肝癌發生風險的評估分層、基層篩查和肝癌高危人群的加強篩查與長期監測現狀，為我國肝癌篩查與早診、早治工作的規范開展提供參考，以期提升我國基層肝癌篩查覆蓋率及防控效果。

1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、中國知網（CNKI）、中華醫學期刊全文數據庫、外文醫學信息資源檢索平臺（FMRS）等數據庫，檢索時間設定為建庫時間至2022年12月，中文檢索詞包括“原發性肝癌”“風險評估”“篩查”“監測”“依從性”“成本效益”，英文檢索詞包括“primary liver cancer”“hepatocellular”“screening”“surveillance”“Cost-effectiveness”“adherence”。納入標準：文獻內容涉及慢性肝病人群的肝癌風險評估模型、肝癌風險人群的篩查與監測策略研究以及肝癌流行病學數據統計分析。排除標準：與本文主題無關聯或弱關聯、質量差、無法獲得全文、數據模糊的文獻。最終納入文獻38篇。

2 中國慢性肝病人群的肝癌發生風險評估分層

肝癌篩查總體包括三方面：慢性肝病人群的風險評估分層、中高風險人群的早期篩查、中高風險人群的加強篩查與監測。目前，臨床主要應用肝癌風險評估模型對各種病因引起的慢性肝病人群進行風險評估，繼而根據高危、中危、低危風險分層監測管理。然而我國人口基數大，煩瑣的量表和評分模型不利于開展大范圍篩查，因此迫切需要尋找簡便、經濟有效的方法評估慢性肝病人群的肝癌發生風險等級并準確分層。

肝癌相關診療指南或共識的不斷更新，在規范肝癌診療的臨床行為、改善患者預后、保障醫療質量等方面發揮了重要作用，但也存在以下缺陷：（1）針對肝癌一般風險人群的界定信息有限；（2）高風險人群界定存在差別；（3）大多指南或共識未明確區分篩查和監測的概念；（4）推薦篩查方案及篩查時間間隔有差異；（5）缺少系統的衛生經濟學評價證據推薦；（6）篩查質量控制推薦有限等［4］。而目前國內外已在臨床推廣使用的肝癌風險評分模型，主要包括多倫多肝細胞癌風險指數（THRI模型）［5］、未接受抗病毒治療后的乙肝相關性肝細胞癌預測模型（REACH-B模型）［6］、乙肝患者肝癌遠期風險預測（AGED模型，基于患者年齡、性別、乙型肝炎E抗原狀態和乙型肝炎病毒DNA水平構建）［7］及接受抗病毒治療后的肝癌風險等級預測的PAGE-B模型（基于患者基線年齡、性別和血小板計數構建）［8］、SAGE-B模型（基于患者接受抗病毒治療5年后年齡和肝臟硬度測定值構建）［9］等。這些模型均可實現對肝癌發病風險的分層及有效預測，但對病因和適用人群要求嚴格，如患者需處于肝硬化階段、有明確的病毒性肝炎病史及接受過嚴格的抗病毒治療年限等，既難以在真實世界中進一步推廣，也難以對多區域、大規模、不同病因及狀態的慢性肝病患者進行統一管理。對此，南方醫科大學創建了適用于各種肝病病因及各種族群的肝癌風險評分系統（aMAP），該評分系統納入了年齡、性別、血小板計數、白蛋白等指標，全球11個隊列研究運用此評分系統評估了共17 374例患者，結果發現，aMAP低、中、高風險組患者比例分別為44%、38%、18%［10］。進一步應用該系統對基層醫院慢性肝病人群的肝癌發生風險進行評估，收集了就診于江西省于都縣人民醫院的3 629例慢性肝病患者的基本信息，結果顯示，aMAP低、中、高風險組患者比例分別為52.6%、29.0%與18.0%，且合并代謝性疾病的慢性肝病人群肝癌發病風險更高。aMAP評分或可作為基層醫院慢性肝病肝癌發病風險分層評估的簡便工具，使基層肝癌篩查工作更加簡便、經濟、有效和精準［11］。

3 中國慢性肝病人群肝癌發生風險的基層篩查

美國肝病學會《肝細胞癌治療指南》指出，肝癌篩查患者接受根治性治療的機會明顯多于未接受篩查患者［12］。肝癌的預后與分期密切相關。有研究表明，確診時巴塞羅那（BCLC）分期為0期及A期的肝癌患者占60%～73%，5年生存率分別達86.2%及69.0%［13］。而中國大陸地區60%以上的患者確診肝癌時已處于BCLC分期的C期和D期，5年生存率僅為11.7%～14.1%［14］。為實現肝癌早診斷、早治療，重點應當在全民開展并普及大規模肝癌早期篩查，而定期篩查以及長期監測是實現肝癌二級預防，減輕肝癌負擔的最經濟、有效的方法。因此，我國從2010年起啟動了淮河流域癌癥早診早治項目［15］，2012年起啟動了城市癌癥早診早治項目，對40～69歲城市居民進行肝癌篩查［16］。

3.1 常用的肝癌篩查技術 1951年美國慢性病協會正式提出了篩查的概念，即通過有效、簡便、經濟的檢查方法，將可能患病或缺陷但表面上看似健康或無癥狀的人與健康人群區別開來。常規腹部超聲（US）檢查由于易于開展、操作簡便、無創、可多次使用，成為最常用的肝癌篩查和檢測的影像學手段［10］。肝癌相關指南或共識也大多推薦甲胎蛋白（AFP）聯合US作為肝癌風險人群的初篩與檢測手段［4，17-18］，在對肝癌風險人群進行分層后，對不同危險等級人群給予規范的加強篩查方案或持續監測。然而有薈萃分析發現US在早期肝癌的檢測中準確性相對較差，靈敏度僅為45%～63%［19］。

理論上，核磁共振成像（MRI）和電子計算機斷層掃描（CT）的技術優勢可以彌補US的局限性，對肝癌的診斷都具有較高的靈敏度和特異度［20］。但MRI更適用于肝癌高發生風險的慢性肝病患者，尤其是患有病毒性肝炎引起的肝硬化代償期的患者，對其他慢性肝病人群，MRI和CT的有限的可及性、潛在的禁忌證和較高的費用使其很難成為一線篩查工具［21］。新改良的影像方案可能會成為替代US的肝癌篩查方法，例如簡化磁共振成像（aMRI）方案被開發用于肝癌的篩查，以克服傳統方法成像時間長的缺陷。一項包括86例肝硬化患者的研究對aMRI和MRI進行了比較，發現兩者檢測肝癌的靈敏度和特異度相當（分別為0.92和0.94，0.87和0.87）［22］，且相對于1年2次US或MRI，1年2次aMRI對肝硬化患者的肝癌風險分層監測更經濟、有效［21］。其他篩查方法還有低劑量CT掃描（LDCT），其將放射劑量和造影劑的使用劑量降低了30%。最近的一項研究納入了137例高肝癌發生風險患者，所有患者每年進行2次US和LDCT檢查，評估兩種方法對肝癌發生風險gt;5%患者最終發生肝癌的預測價值，結果顯示在最終確診為肝癌的24例患者中，LDCT較US顯示出更高的靈敏度（83.3%和29.2%）和特異度（95.6%和87.7%）以及更低的假陽性率［23］。因此隨著技術、診斷策略的改進和成本的降低，aMRI和LDCT可能取代US成為主要的篩查工具。

隨著分子生物學不斷發展，生物學標志物有望成為肝癌的篩查和檢測工具，如去γ-羧基凝血酶（DCP）、AFP的晶狀體凝集素（AFP-L3）、α-L-巖藻糖苷酶、血清鐵蛋白和骨橋蛋白等。一些研究表明，兩個及以上生物學標志物的聯合檢測可提高肝癌的早期診斷率。例如基于性別、年齡、AFP、AFP-L3和異常凝血酶原（PIVKA Ⅱ）等指標構建的GALAD模型檢測早期肝癌發生的靈敏度和特異度分別為85.6%和93.3%［24］。多項研究證明GALAD模型檢測早期肝癌的靈敏度高于其他單獨指標，受試者工作特征曲線下面積（AUC）gt;0.9［25］。此外，液體活檢技術是新近研發的一種快速、簡便的癌癥血液檢測方法，主要包括血漿游離循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測、循環腫瘤細胞（CTC）檢測和外泌體檢測等，具有非侵入性、重復性強等優勢，在腫瘤早期診斷、治療決策選擇、療效評估等方面具有很大的臨床應用前景［26］，有望被廣泛用于基層或社區醫院慢性肝病人群的肝癌篩查。

3.2 基層肝癌篩查人群覆蓋率有待提高 我國乙肝疫苗免疫接種等肝癌的一級預防措施已初見成效，但由于我國人口眾多，以篩查為目標的二級預防措施尚未在慢性肝病人群中廣泛展開。目前我國中央財政支持的癌癥篩查公共項目僅有3項，包括農村癌癥早診早治項目、淮河流域癌癥早診早治項目和城市癌癥早診早治項目，均以單獨乙肝病毒表面抗原（HBsAg）檢測或結合問卷風險評估為初篩工具，以血清AFP檢測聯合US檢查作為復篩工具。然而上述3項癌癥篩查公共項目參與率并不理想，經估算，2013—2017年城市癌癥早診早治項目的篩查參與率為37.5%［27］，2010—2016年淮河流域癌癥早診早治項目篩查參與率為57.9%［27］，廣東省中山市農村癌癥早診早治項目報道了2 822例初篩HBsAg陽性者，超聲篩查參與率為62.3%［28］。相關研究表明，依從性較高的患者更有可能早期發現肝癌風險，及時接受根治性治療，降低了68%的肝癌相關死亡率［29］。但一項關于高危患者對肝癌監測依從性的薈萃分析顯示，肝癌高危患者對肝癌監測指南的總依從率為52%，回顧性調查中肝癌患者篩查依從率僅有39%［30］。另外一項納入了4 825例肝硬化患者的研究結果表明患者對肝癌監測指南的依從率僅為33%。一項針對乙型肝炎或丙型肝炎患者的問卷調查研究顯示，患者對監測指南的依從性與年齡、受教育水平、家庭收入和肝病知識有關［31］。另有研究表明，老年人、亞裔、肝硬化失代償期患者和不飲酒或吸煙者的依從性更好［29］。基層醫生或全科醫生對指南掌握不夠，缺乏對肝癌危險因素及篩查手段的認知也是導致篩查覆蓋率低的原因之一［32］。由此可見，提高肝癌風險人群篩查的依從性、醫療保健專業人員篩查的意識、篩查工具的特異度與靈敏度是提高人群篩查覆蓋率、改善肝癌患者預后、降低不良結局發生率的

關鍵。

3.3 基層肝癌篩查的衛生經濟學評價 成本效益是肝癌篩查衛生經濟學評價的關鍵指標之一，肝癌防治最具有成本效益的措施是防于未病和早診早治，即早期篩查與長期監測管理。癌癥篩查的成本效益在很大程度上取決于癌癥的患病率和篩查工具的靈敏度［21，33］。一項研究應用馬爾可夫決策分析模型模擬了50歲的代償性肝硬化患者人群，將患者分為高危、中危、低危人群并應用不同的篩查和監測策略來研究成本效益的影響因素，結果顯示肝癌發病率越高、高風險人群占比越大，篩查策略越具有成本效益，僅對高危患者進行篩查同樣具有成本效益，不會明顯影響質量調整生命年（QALE）［21］。另一納入了5項研究的系統評價顯示，在高危人群中開展AFP聯合US篩查更經濟、有效，同時發現提高人群篩查依從性可明顯增強篩查的效果［34］。由此可見，發病率越高的地區篩查發現肝癌的成本越低、經濟效益越高。一般慢性肝病人群進行危險分層后，在高危人群中進行篩查是最具有效益的。但目前我國還缺乏大量的一般慢性肝病人群肝癌篩查經濟學證據，需要更多研究驗證，在肝癌發病率不等的地區開展多中心評價。

4 肝癌高危人群的加強篩查與長期監測

監測是指連續、系統、隨時間縱向推移、定期對高危人群進行檢查。除篩查常規指標外，對肝癌高危患者采用超聲造影、增強CT和/或MRI等影像學檢查以發現BCLC分期0或A期的早期肝癌稱為加強篩查［35］。一項納入了47項研究的系統評價發現，肝癌篩查與肝癌的早診早治率、患者生存率呈正相關，肝癌風險人群危險等級分層及初篩之后，對高危與極高危人群進行長期、連續、有效地監測可以提高肝癌早期診斷率，降低肝癌相關死亡率［36］。肝癌不同風險人群監測主要體現在篩查間期不同，合適的篩查間期可以使篩查效益最大化［29］，不僅能提高肝癌早期診斷率，還可以減少降級損耗。目前肝癌診治相關指南或共識已針對篩查發現的不同風險人群提出了明確的監測方案。2020年農村癌癥早診早治項目工作報告指出，僅農村癌癥早診早治項目常規分析顯示，經篩查監測確診的肝癌患者有90%以上接受了治療［4，37］。從經濟學角度看，與不監測比較，對慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染者每6個月監測1次US和AFP結局更具有成本效益［38］。應當鼓勵基層高風險人群遵醫囑監測肝癌，提高監測依從性。民眾健康意識薄弱與人口流動性大等因素可能影響人群肝癌監測管理與篩查隨訪［38］，需予以重視。

5 總結與展望

總之，目前我國肝癌負擔仍然較重，完善基層篩查程序與機制、提高肝癌風險人群篩查依從性和篩查效果及防控水平還需要政府、醫療機構、患者等各方面的共同努力。不同地區肝癌發病率不同，農村發病率、死亡率均明顯高于城市，提示更應該注重基層對農村慢性肝病人群的篩查與健康管理。非病毒感染所致的慢性肝病人群中肝癌發生率也在上升，這部分人群早診早治也應當受到關注。此外基層篩查引起經濟和心理損害的研究有限，如何優化肝癌監測策略，降低假陽性結果對疾病相關的死亡率的影響還需要大樣本、多中心隨機隊列研究。

作者貢獻：路麗霞負責文章的構思與設計、研究資料的收集與整理、論文撰寫；王榮琦負責論文修訂、文章的質量控制及審校、對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-03-22；修回日期：2023-06-12）

（本文編輯：鄒琳）

基金項目：河北省自然科學基金資助項目（H2021206140）

*通信作者：王榮琦，主任醫師/教授；

E-mail：wangrongqiw@163.com

本文數字出版日期：2023-07-05