重組人尿激酶原連續溶栓治療老年急性肺栓塞的臨床療效及安全性評價

【摘要】目的 探討重組人尿激酶原連續溶栓治療老年急性肺栓塞的臨床療效，以及對患者血氣分析、凝血功能指標的影響。方法 以隨機數字表法將2020年6月至2022年6月吉林市中心醫院收治的90例老年急性肺栓塞患者分為兩組，每組45例。給予對照組患者常規抗凝（依諾肝素鈉注射液7 d序貫利伐沙班3個月）治療，觀察組患者在常規抗凝治療基礎上給予重組人尿激酶原連續溶栓治療7 d。比較兩組患者臨床療效，治療前及治療7 d后收縮壓（SBP）、肺動脈收縮壓（PASP）、動脈血氧分壓（PaO2）水平，治療前及治療7 d后血漿D-二聚體（D-D）、凝血調節蛋白（TM）水平，以及治療3個月后不良反應發生情況。結果 觀察組患者治療總有效率高于對照組；與治療前比，治療7 d后兩組患者SBP、PaO2水平均升高，PASP水平降低，觀察組上述指標變化幅度均更大；與治療前比，治療7 d后兩組患者血漿D-D、TM水平均降低，觀察組更低（均Plt;0.05）；對照組與觀察組不良反應總發生率[20.00%（9/45）對比26.67%（12/45）]比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 重組人尿激酶原連續溶栓治療老年急性肺栓塞，能改善動脈血氣指標、凝血指標，療效顯著，且具有一定的治療安全性。

【關鍵詞】老年 ; 急性肺栓塞 ; 重組人尿激酶原 ; 溶栓 ; 血氣指標 ; 凝血指標

【中圖分類號】R563.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.24.0010.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.24.004

急性肺栓塞其主要特征為血流動力學不穩定，表現為休克和低血壓，致殘率、致死率均較高，嚴重危害人類生命安全。目前，抗凝治療是老年急性肺栓塞主要治療方案，依諾肝素鈉、利伐沙班是臨床常用抗凝藥物，能夠有效降低缺血事件發生，改善患者病情，但單獨應用達不到理想治療效果[1]。重組人尿激酶原是具有纖維蛋白選擇性的溶栓劑，具有溶栓作用強、纖維蛋白特異性強等特點，在急性心肌梗死和急性溶栓治療中均有重要價值[2]，但其聯合抗凝治療在老年肺栓塞患者中的應用效果及安全性仍需進一步明確。因此，本研究選取90例老年急性肺栓塞患者為研究對象，進行前瞻性研究，探討重組人尿激酶原連續溶栓治療的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機數字表法將2020年6月至2022年6月吉林市中心醫院收治的90例老年急性肺栓塞患者分為兩組，各45例。對照組中男、女患者分別為27、18例；年齡65～82歲，平均（70.67±4.51）歲；BMI 19.5～27.8 kg/m2，平均（25.08±1.51） kg/m2；合并基礎疾病：高血壓24例，糖尿病12例。觀察組中男、女患者分別為25、20例；年齡65～82歲，平均（71.11±4.32）歲；BMI 19.8～27.6 kg/m2，平均（24.97±1.42） kg/m2；合并基礎疾病：高血壓25例，糖尿病14例。兩組患者上述資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。納入標準：①符合《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識（2015）》 [3]中急性肺栓塞的診斷標準：肺動脈造影示血管內堵塞并見充盈缺損，肺動脈CT示充盈缺損、半月形，可見肺動脈擴張、馬賽克征象，超聲心動圖可見肺動脈內有栓子；②出現呼吸困難、胸悶、活動耐力下降等表現，伴動脈血氧飽和度下降、呼吸頻率增加等表現；③年齡≥ 65歲。排除標準：①既往接受創傷性心肺復蘇；②伴出血性腦卒中、存在中樞神經系統腫瘤；③近1月內有腦部受損。研究經吉林市中心醫院醫學倫理委員會批準，患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對照組患者常規抗凝治療：使用1 mg/kg體質量依諾肝素鈉注射液（SANOFI WINTHROP INDUSTRIE，注冊證號J20180036，規格：0.6 mL∶6 000 AxaIU）皮下注射治療，1次/12 h，1次/d，用藥7 d后改口服利伐沙班片（Bayer AG，注冊證號J20180076，規格：15 mg/片），15 mg/次，1次/d。觀察組患者在上述治療基礎上給予注射用重組人尿激酶原[天士力生物醫藥股份有限公司，國藥準字S20110003，規格：5 mg（50萬IU）/支]連續溶栓治療，用法：20 mg注射用重組人尿激酶原與90 mL 0.9%氯化鈉注射液相溶后靜脈滴注， 30 min內完畢， 1次/d，同時聯用依諾肝素鈉皮下注射，治療7 d后改口服利伐沙班，依諾肝素鈉、利伐沙班用法同對照組。兩組患者均持續使用利伐沙班3個月以上。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。治療7 d后經肺動脈CT造影示阻塞段肺段恢復，呼吸困難、胸悶、活動耐力減低等癥狀消失，肺動脈收縮壓（PSAP）較治療前降低≥ 30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），判定為治愈； CT造影示充盈缺損肺段較治療前減少75%以上，相關癥狀明顯好轉， PSAP較治療前下降≥ 20 mmHg且lt;30 mmHg，判定為顯效； CT造影示充盈缺損段減少25%以上，癥狀好轉，PSAP較治療前下降≥ 10 mmHg且lt;20 mmHg，判定為有效； CT造影示充盈缺損肺段減少lt;25%，癥狀無明顯緩解甚至加重，PSAP較治療前下降lt;10 mmHg可判定為無效[3]。總有效率=治愈率+顯效率+有效率。②血氣指標。于治療前和治療7 d后采用全自動電子血壓計（日本歐姆龍，型號：J760）測定收縮壓（SBP），采用超聲心動儀（美國 PHILIPS ULTRASOUND 公司，型號：IE Elite）測定PASP，采集動脈血2 mL，采用全自動血氣分析儀（瑞士Roche公司，型號：Cobesb 123）測定動脈血氧分壓（PaO2）水平。③凝血指標。于治療前和治療7 d后抽取患者空腹靜脈血5 mL，置于枸櫞酸抗凝管，離心（3 000 r/min，15 min），分離血漿后置于低溫冰箱中待測，采用酶聯免疫吸附法測定血漿D-二聚體（D-D）、凝血調節蛋白（TM）水平。④不良反應。記錄兩組患者治療

3個月后出血、發熱、惡心嘔吐等不良反應發生情況。出血依據心肌梗死溶栓試驗（TIMI）血流分級標準[4]判定。

1.4 統計學方法 應用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析，計數資料以[ 例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料經S-W法檢驗證實符合正態分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療7 d后，對照組與觀察組總有效率[80.00%（36/45） vs 95.56%（43/45）]對比，觀察組更高，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者動脈血氣指標比較 相較于治療前的動脈血氣指標，治療7 d后兩組患者SBP、PaO2升高，PASP降低，觀察組上述指標變化幅度均更大，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者凝血指標比較 相較于治療前，治療7 d后兩組患者凝血指標（血漿D-D、TM）降低，觀察組更低，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 對照組與觀察組不良反應總發生率[20.00%（9/45）對比26.67%（12/45）]比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

急性肺栓塞是由脫落的血栓或其他物質阻塞了肺動脈或肺動脈分支導致的，引起肺循環障礙，使其所累及肺區組織血流中斷或極度減少所引起的病理生理過程和臨床上的綜合征。依諾肝素鈉、利伐沙班是臨床常用抗凝藥物，生物利用度及選擇性較高，通過與凝血級聯反應中的關鍵因子Xa結合，降低酶活性，延緩凝血過程，發揮抗凝效果，且藥物安全性較高，但抗凝不足可能導致肢體動脈栓塞，出現肢體缺血、疼痛等癥狀，抗凝過量可導致血尿、黏膜出血等并發癥，因此單獨應用存在一定局限性[5]。

重組人尿激酶原可通過激活血栓表面纖溶酶原并使其向纖溶酶轉化，進而溶解纖維蛋白，改善血液流通，從而達到治療老年急性肺栓塞的效果[6]。本研究中，觀察組治療總有效率高于對照組，說明重組人尿激酶原連續溶栓治療老年急性肺栓塞的療效顯著。分析其原因在于，重組人尿激酶原在正常血液循環系統中處于非活化狀態，血栓形成后可激活血液中的纖溶酶原，使之轉化為纖溶酶，進而溶解血栓纖維蛋白。同時血栓纖維蛋白暴露出E片段后重組人尿激酶原可產生“級聯放大效應”，產生大量纖溶酶，繼而導致纖維蛋白原降解產物形成增多，達到治療效果[6]。

大面積肺栓塞會增加氣道阻力，導致肺泡順應性下降，誘發低氧血癥和代償性低碳酸血癥，進而出現心率增快、SBP、PaO2下降，PASP急劇升高等現象；D-D是衡量纖維蛋白溶解程度的常用指標，其水平下降提示靜脈溶栓后患者機體的纖溶系統活性更高，溶栓效果更理想。TM為反映人體血管內皮受損程度的重要指標，其水平升高提示人體血管內皮受損[8]。本研究中，與對照組比，治療后觀察組患者SBP、PaO2水平均更高；PASP及血漿D-D、TM水平均更低，提示重組人尿激酶原連續溶栓治療老年急性肺栓塞，能夠改善動脈血氣指標、凝血指標，提高溶栓效果，保護血管內皮功能。分析原因為，重組人尿激酶原可特異性溶解血栓，靜脈滴注后其在循環系統中為相對非活性狀態，在血栓表面被激肽酶或纖溶酶激活后，可轉變為雙鏈尿激酶，促使血栓纖維蛋白出現部分溶解；待纖維蛋白出現E片段后，重組人尿激酶原會激活該片段C-端纖溶酶原，進而產生大量纖溶酶，快速降解血栓纖維蛋白；聯合使用利伐沙班則提升抗凝作用，這對于改善肺部栓塞及血氣指標均有促進作用[9]。通過分析兩組治療安全性結果發現，對照組與觀察組不良反應總發生率[20.00%（9/45）對比26.67%（12/45）]比較，差異無統計學意義，提示使用重組人尿激酶原連續溶栓不會增加不良反應發生風險，分析原因為，重組人尿激酶原僅在血栓表面激活，對血液循環影響不大，因而不會增加不良反應發生風險[10]。

綜上，重組人尿激酶原連續溶栓治療老年急性肺栓塞，能改善動脈血氣指標、凝血指標，療效顯著，且安全性良好，值得推廣。

參考文獻

江剛， 張衛東， 彭敏戀.利伐沙班在急性中危肺血栓栓塞合并下肢深靜脈血栓患者治療中的臨床意義[J].中國呼吸與危重監護雜志， 2018， 17（2）： 172-177.

楊勇， 陳紅， 張萬勝. 重組人尿激酶原溶栓與尿激酶溶栓治療急性心肌梗死的臨床效果比較[J]. 臨床合理用藥雜志， 2018， 11（23）： 35-36.

中華醫學會心血管病學分會肺血管病學組. 急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識（2015）[J]. 中華心血管病雜志， 2016， 44（3）： 197-211.

張瑩， 顏家華， 孫鵬沖， 等. TIMI危險指數聯合DFR對AECOPD伴急性肺栓塞患者危險分層及預后的評估價值[J]. 山東醫藥， 2022， 62（31）： 35-39.

王世俊. 間斷小劑量尿激酶與阿替普酶溶栓治療老年急性中高危肺栓塞的療效比較[J].實用中西醫結合臨床， 2021， 21（12）： 112-114.

張琴琴， 梁宗安， 秦先梅. 重組人尿激酶原治療急性肺栓塞的臨床研究[J]. 世界臨床藥物， 2018， 39（5）： 313-317.

閆喜靈， 鄭丹丹. 抗凝治療對急性肺栓塞患者心電圖圖譜和凝血功能的影響[J]. 臨床肺科雜志， 2019， 24（6）： 1003-1006.

肖立平， 田洋， 曾盼， 等. 注射用重組人尿激酶原治療急性高危肺血栓栓塞癥臨床研究[J]. 河北醫藥， 2021， 43（13）： 2011-2014.

王坤， 何斐， 杜茂宗， 等. 注射用重組人尿激酶原聯合利伐沙班對急性中危肺栓塞患者凝血功能、血氣指標及NT-proBNP水平的影響[J]. 臨床研究， 2022， 30（3）： 14-17.

韓風杰， 晉輝， 王中明， 等. 連續應用小劑量重組人尿激酶原治療急性肺栓塞的有效性和安全性研究[J]. 中國臨床醫生雜志， 2023， 51（3）： 287-290.