嗎替麥考酚酯聯合糖皮質激素對過敏性紫癜性腎炎患兒腎功能及免疫功能的影響

【摘要】目的 探討嗎替麥考酚酯聯合糖皮質激素對過敏性紫癜性腎炎患兒腎功能指標血肌酐（Scr）、血尿酸（BUA）、尿素氮（BUN）、24 h尿蛋白（PRO）定量及細胞、體液免疫指標的影響，為該疾病的治療提供依據。方法 以隨機數字表法將2020年1月至2022年12月于河北省兒童醫院就診的42例過敏性紫癜性腎炎患兒分為對照組（21例）和觀察組（21例）。所有患兒均進行對癥治療，對照組患兒進行潑尼松+環磷酰胺治療，觀察組患兒進行潑尼松+嗎替麥考酚酯治療，兩組患兒均在治療6個月后評估療效。比較兩組患兒治療6個月后的臨床療效，治療前及治療6個月后腎功能、免疫功能指標，以及治療期間不良反應發生情況。結果 觀察組患兒臨床總有效率高于對照組；與治療前比，治療6個月后兩組Scr、BUA、BUN、24 h PRO定量、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）及CD8+百分比均降低，觀察組更低；CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值升高，觀察組更高（均Plt;0.05）；兩組不良反應總發生率比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）。結論 過敏性紫癜性腎炎患兒以嗎替麥考酚酯聯合糖皮質激素進行治療能夠提高臨床療效，改善腎功能，抑制機體體液免疫反應，且安全性良好。

【關鍵詞】過敏性紫癜性腎炎 ; 潑尼松 ; 嗎替麥考酚酯 ; 腎功能 ; 免疫功能

【中圖分類號】R711.74 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.24.0041.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.24.013

Effects of Mycophenolate mofetil combined with Glucocorticoid on renal function and immune function

in children with henoch-schonlein purpura nephritis

YIN Meina， LIU Ling， GUO Jingxiao

（Department of Nephrology， Children's Hospital of Hebei Province， Shijiazhuang， Hebei 050000， China）

【Abstract】Objective To explore the effect of Mycophenolate mofetil combined with Glucocorticoid on renal function indicators such as serum creatinine （Scr）， blood uric acid （BUA）， blood urea nitrogen （BUN）， 24-hour urine protein （PRO） quantification， as well as cellular and humoral immune function indicators in children with henoch-schonlein purpura nephritis， provide a basis for the treatment of this disease. Methods 42 cases children with henoch-schonlein purpura nephritis in Children's Hospital of Hebei Province from January 2020 to December 2022 were divided into the control group （21 cases） and the observation group （21 cases） by the random number table method. All the children were treated with symptomatic treatment， and children in the control group were treated with Prednisone and Cyclophosphamide， and children in the observation group were treated with Prednisone and Mycophenolate mofetil， the curative effects of children in the two groups were compared 6 months after treatment. The clinical efficacy of children， the renal function and immune function indicators before and 6 months after treatment， and the occurrence of adverse reactions during treatment between the two groups were compared. Results The total clinical effective rate of children in the observation group was higher than that in the control group; compared with before treatment， the levels of Scr， BUA， BUN， 24 h PRO quantification， immunoglobulin A （IgA）， immunoglobulin G （IgG） and CD8+ percentage of children in the two groups decreased 6 months after treatment， and the observation group was lower than the control group; the CD3+， CD4+ percentage， and CD4+/CD8+ ratio of children in the two groups decreased 6 months after treatment， and the observation group was higher than the control group （all Plt;0.05）; there was no significant difference in the total incidence of adverse reactions of children during the treatment between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion Mycophenolate mofetil combined with Glucocorticoid can improve the clinical efficacy of children with henoch-schonlein purpura nephritis， improve renal， inhibit the body's humoral immune response， and the safety is good.

【Keywords】Henoch-schonlein purpura nephritis; Prednisone; Mycophenolate mofetil; Renal function; Immunologic function

過敏性紫癜性腎炎是由于免疫復合物沉積在腎臟血管壁上導致小血管炎癥、壞死所致，嚴重者甚至會導致腎功能損傷。目前臨床對于過敏性紫癜性腎炎多以藥物治療為主，潑尼松是一種腎上腺皮質激素類藥物，具有抗炎、免疫抑制作用，是治療過敏性與自身免疫性炎癥疾病的常用藥物[1]；環磷酰胺則屬于烷化劑類抗腫瘤藥，但其本身還具有顯著的免疫抑制作用，同樣可用于自身免疫性疾病的治療，兩者合用是治療過敏性紫癜性腎炎患兒常用方案。但環磷酰胺免疫抑制作用顯著的同時，應用過程中也會產生明顯的如骨髓抑制、肝損害等不良反應[2]。研究顯示，T淋巴細胞紊亂參與過敏性紫癜性腎炎的發生與發展[3]，嗎替麥考酚酯是一種新型的抗代謝類免疫抑制劑，其能夠選擇性抑制尿嘌呤經典合成途徑，抑制淋巴細胞增殖，調節機體抗體的產生，且聯合糖皮質激素治療過敏性紫癜性腎炎可以取得良好效果[4]。但目前關于B淋巴細胞介導的體液免疫反應是否也參與該病的發病機制尚未明確，基于此，本研究選取過敏性紫癜性腎炎患兒42例進行前瞻性研究，旨在探討嗎替麥考酚酯聯合糖皮質激素的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機數字表法將2020年1月至2022年12月于河北省兒童醫院就診的過敏性紫癜性腎炎患兒42例分為兩組。對照組（21例）中男、女患兒分別為12、9例；年齡4～10歲；平均（7.52±1.44）歲；病程1～5個月，平均（3.75±1.03）個月；病理分級[5]：Ⅰ級11例，Ⅱ級8例，Ⅲ級2例。觀察組（21例）中男、女患兒分別為11、10例；年齡3～10歲，平均（7.62±1.21）歲；病程1～5個月，平均（3.69±1.08）個月；病理分級：Ⅰ級10例，Ⅱ級7例，Ⅲ級4例。比較兩組患兒一般資料，差異無統計學意義（Pgt;0.05），可比。納入標準：①與《紫癜性腎炎診治循證指南（2016）》 [6]中診斷標準相符；②對本研究所用藥物無禁忌證；③無先天性心臟病；④入組前7 d內未接受免疫抑制劑治療。排除標準：①肝、腎損害嚴重或其他重要臟器嚴重疾病；②意識障礙；③由于其他疾病所引起的腎損傷；④合并惡性腫瘤。河北省兒童醫院醫學倫理委員會已針對本研究方案、用藥方式等進行審核并予以批準，患兒法定監護人對研究中用藥及其不良反應相關等相關情況均知曉，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患兒均進行對癥治療，治療期間排除會導致過敏的相關藥物及食物，并根據患兒個體情況酌情給予抗過敏、抗感染等對癥治療，以及抗凝、改善腎循環等基礎對癥治療。對照組患兒同時接受醋酸潑尼松片（國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H41020636，規格：5 mg/片）0.5～1 mg/（kg·d）治療，連續口服6周，逐漸降低藥物用量直至患兒尿紅細胞轉陰后停藥；注射用環磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，注冊證號HJ20160467，規格：0.2 g）8～12 mg/（kg·d）靜脈滴注，治療總劑量≤ 150 mg/kg體質量，連續滴注2 d為1個療程，兩個療程間間隔2周，共治療6～7個療程。觀察組患兒接受潑尼松+嗎替麥考酚酯膠囊（湖南華納大藥廠股份有限公司，國藥準字H20080016，規格：0.25 g/粒）治療，潑尼松1 mg/（kg·d），口服用藥連續8周，逐漸降低藥物用量直至患兒尿紅細胞轉陰后停藥；嗎替麥考酚酯口服用藥，15～20 mg/（kg·d），早晚餐前1 h使用，每日最大劑量≤ 1 g，服用3個月后將藥物劑量降低至0.25～0.5 mg/（kg·d）維持用藥3個月。兩組患兒均在治療6個月后評估療效。

1.3 觀察指標 ①臨床療效，參照《紫癜性腎炎診治循證指南（2016）》 [6]評估療效：患兒治療6個月后皮膚紫癜、關節腫痛、腹痛及便血等癥狀、體征完全消失，尿紅細胞轉陰，24 h尿蛋白定量≤ 150 mg，視為完全緩解；患兒治療后癥狀、臨床體征有所好轉，尿紅細胞計數及24 h尿蛋白定量較治療前下降幅度≥ 50%，視為部分緩解；患兒治療后癥狀、臨床體征未見好轉，且尿紅細胞計數及24 h尿蛋白定量較治療前下降幅度lt;50%，視為未緩解。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。②腎功能指標，于治療前及治療6個月后采集所有患兒空腹靜脈血6 mL，離心（10 min，3 500 r/min）取血清，以全自動生化分析儀（迪瑞醫療科技股份有限公司，型號：

CS-1200）檢測血肌酐（Scr）、血尿酸（BUA）水平，以化學發光法檢測尿素氮（BUN）水平；留取患兒治療前與治療6個月后24 h尿液，混勻后取5 mL，以免疫比濁法檢測24 h尿蛋白（PRO）定量。③免疫功能指標，血液采集及血清制備方法同②，以全自動生化分析儀檢測免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）及CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計算CD4+/CD8+比值。④不良反應，統計兩組治療期間皮疹、感染、脫發、胃腸道反應的發生情況。

1.4 統計學方法 本研究使用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析，計數資料（臨床療效及不良反應發生情況）以[例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料（腎功能及細胞、體液免疫指標）首先采用S-W法檢驗證實均符合正態分布，以（ x ±s）表示，組內采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。以Plt;0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 治療6個月后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患兒腎功能指標比較 相較于治療前，治療6個月后兩組腎功能指標（血清Scr、BUA、BUN及24 h PRO定量）降低，觀察組更低，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患兒免疫功能指標比較 與治療前比，治療6個月后兩組患兒血清IgA、IgG及CD8+百分比均降低，CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值升高，觀察組上述細胞、體液免疫指標變化幅度均更大，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患兒不良反應發生情況比較 對照組對比觀察組不良反應總發生率，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

過敏性紫癜性腎炎系指過敏性紫癜以壞死性小血管炎為主要病理改變的全身性疾病引起的腎損害。潑尼松具有良好的抗炎及抗過敏作用；環磷酰胺能夠抑制免疫應答反應及由于免疫應答反應引起的炎癥反應，以達到緩解疾病的目的，而兩者聯合用于過敏性紫癜性患兒的臨床治療也得到了較為廣泛的認可，但該方案在臨床實際應用中，環磷酰胺所具有的性腺毒性也給患兒與臨床醫師造成了較大的困擾[7-8]。

嗎替麥考酚酯屬于2-乙基酯類衍生物，可通過抑制人B淋巴細胞對T淋巴細胞依賴和T淋巴細胞非依賴性抗原的增殖反應，阻斷機體黏附因子的產生，改變腎臟血管炎癥，且其在臨床使用中相較于常用免疫抑制藥物，不必擔心腎毒性、性腺毒性及腫瘤風險等不良反應，相對更為安全[9-10]。通過對比潑尼松+環磷酰胺治療、潑尼松+嗎替麥考酚酯治療的效果及安全性發現，治療6個月后觀察組總有效率高于對照組 ；且兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義，表明過敏性紫癜性腎炎患兒以嗎替麥考酚酯聯合糖皮質激素治療療效顯著，且安全性良好，與趙青等[11]學者研究結果相似。

Scr、BUN及24 h PRO定量為臨床常用腎常規檢測指標，可反映機體腎功能狀態，同時腎功能異常可直接影響機體尿酸水平，因此BUA也是間接反映腎功能的標準[12]。環磷酰胺治療過敏性紫癜的作用機制主要通過抑制T淋巴細胞的功能來減少免疫系統的反應性，從而有助于減輕腎臟損傷并促進腎功能恢復[13]。嗎替麥考酚酯是一種有效的免疫抑制劑，對淋巴細胞具有相對選擇性，且相比其他免疫抑制劑能更強烈地抑制B淋巴細胞產生抗體，因此，相較于環磷酰胺，更有助于改善過敏性紫癜患兒腎功能[14-15]。本研究通過對比分析兩組患者各項腎功能指標結果發現，治療6個月后觀察組患兒Scr、BUA、BUN、24 h PRO定量均低于對照組，說明敏性紫癜性腎炎患兒以嗎替麥考酚酯聯合糖皮質激素進行治療能夠改善腎功能。

過敏性紫癜是兒童常見的血管炎癥疾病，可能與免疫因子介導的微血管炎癥及血液變化有關，致病因子侵襲機體后，刺激機體產生IgA、IgG，免疫球蛋白與抗原結合為復合物，通過循環系統進入腎小球系膜、內臟血管壁等，復合物激活補體，從而對中性粒細胞和單核細胞產生趨化作用，使復合物沉積在血管壁表面，釋放溶酶體導致組織損傷，形成腎臟損害，且過敏性紫癜本身就是一種毛細血管變態反應性疾病，導致免疫球蛋白水平升高的同時亦會侵犯機體免疫系統，而一旦出現腎臟損害，則代表免疫系統遭到進一步破壞，機體細胞免疫功能進一步降低[16-17]。通過對比兩組細胞、體液免疫指標發現，治療6個月后觀察組患兒IgA、IgG及CD8+百分比更低；CD3+、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值更高，表明過敏性紫癜性腎炎患兒以嗎替麥考酚酯聯合糖皮質激素進行治療能夠抑制機體體液免疫亢進，調節機體細胞免疫功能。分析其原因，環磷酰胺是一種烷化劑，對于抵抗細胞代謝，抑制炎癥性細胞分泌有重要作用，同時可阻止免疫性體液反應，減少相關免疫球蛋白含量，但見效相對較慢[18]；嗎替麥考酚酯在抑制T淋巴細胞有絲分裂過程的同時亦能夠對B淋巴細胞涉及的破傷風毒素IgG抗體產生抑制，降低血管內皮細胞及T淋巴細胞之間的黏附力，而糖皮質激素的應用能夠抑制結締組織增生，從而改善腎血管炎癥反應、免疫反應[19-20]。

綜上，采用嗎替麥考酚酯聯合糖皮質激素治療過敏性紫癜性腎炎患兒療效顯著，不僅能改善腎功能，抑制機體體液免疫亢進，調節機體細胞免疫功能，且安全性良好。但本研究試驗樣本較少，導致試驗靈敏性受到了一定影響，因此還需要更多大樣本、多中心研究進一步驗證其臨床效果。

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