基于糖脂代謝、胰島功能評價鈉?-?葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑在血糖控制不佳2型糖尿病患者治療中的應用效果

【摘要】目的 探討鈉 - 葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑對血糖控制不佳2型糖尿病（T2DM）患者血糖波動、血壓、血脂代謝指標及胰島β細胞功能指標的影響。方法 以隨機數字表法將2021年3月至2022年3月于南京市高淳中醫院診治的62例血糖控制不佳T2DM患者分為兩組，所有患者均繼續給予常規基礎治療（戒煙、戒酒、運動療法、控制飲食等），同時對照組（31例）患者繼續給予胰島素聯合二甲雙胍、阿卡波糖治療，并結合患者病情適當增加胰島素劑量，觀察組（31例）患者則在對照組治療的基礎上聯合服用SGLT-2抑制劑達格列凈片，均于治療12周時進行療效對比，且兩組患者均治療至血糖達標后維持用藥。對比兩組患者治療前后血糖[空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）]、血壓[收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）]、血脂代謝指標[總膽固醇（TC）、低/高密度脂蛋白膽固醇（LDL-C/HDL-C）、三酰甘油（TG）]及胰島β細胞功能指標[空腹C肽（FC-P）、餐后2 h C肽（FC-P）、空腹胰島素（FINS）水平、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）]及血清尿酸（UA）含量水平變化；對比組間患者研究期間的安全性。結果 與治療前比，治療12周后兩組患者血壓、血糖指標水平，血清尿酸（UA）、FINS水平及HOMA-IR均降低，且觀察組患者上述指標降低幅度均更大；血清FC-P、2 h C-P水平升高，且觀察組上述指標升高幅度均更大；與治療前比，治療12周后兩組患者血清TC、LDL-C、TG水平均降低，血清HDL-C水平均升高，且治療12周后組間比較，觀察組血清TC、LDL-C、TG水平更低，血清HDL-C水平更高（均Plt;0.05）；兩組患者治療期間不良反應總發生率比較[對照組9.68%（3/31）對比觀察組16.13%（5/31）]，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 血糖控制不佳T2DM患者輔以SGLT-2抑制劑達格列凈片輔助治療，能有效改善患者胰島功能，調節患者糖脂代謝及血壓，緩解腎臟損傷，且具有良好的安全性。

【關鍵詞】2型糖尿病 ; 血糖控制不佳 ; 鈉 - 葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑 ; 達格列凈;胰島素 ; 二甲雙胍 ; 糖脂代謝 ; 胰島β細胞功能

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.24.0100.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.24.032

2型糖尿病（diabetes mellitus type 2， T2DM）的發病機制較為復雜，多因持續的胰島素抵抗使血糖升高，從而發展為胰島β細胞功能障礙，使胰島功能衰退，最終導致糖尿病發生。二甲雙胍、阿卡波糖均是降低T2DM患者機體胰島素抵抗、提高胰島素敏感度的常用藥物，可增強T2DM患者機體細胞及組織對葡萄糖的代謝，從而降低血糖水平；且通常與胰島素聯合用藥，但對于二甲雙胍、阿卡波糖或其他降糖藥物聯合胰島素治療后血糖仍控制不佳的T2DM患者，一般通過增大胰島素給藥劑量強化治療，但是由于患者病程長、配合度不佳，血糖控制不穩定等，導致胰島β細胞功能發生進行性減退，且增加胰島素劑量還有可能會增大低血糖的發生風險，整體效果仍需進一步提升[1]。達格列凈作為首個研發成功的典型的鈉 - 葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑，其主要作用機理是抑制患者機體腎臟對葡萄糖的重吸收，并顯著促使尿液葡萄糖的排出，為非胰島素依賴方式降糖，控糖效果顯著[2]。基于此，本研究旨在進一步探討SGLT-2抑制劑達格列凈對血糖控制不佳T2DM患者的治療效果，分析其對患者的血糖、血壓、胰島β細胞功能指標及血脂代謝指標的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數字表法將南京市高淳中醫院于2021年3月至2022年3月期間收治的62例血糖控制不佳T2DM患者分為兩組，每組31例。對照組患者中男、女例數分別為19、12例；病程 2～10 年，平均（5.73±2.59）年；年齡31～59 歲，平均（45.32±5.74）歲。觀察組患者中男、女性例數分別為19、12例；病程2～10年，平均（5.89±2.48）年；齡 32～58歲，平均（45.48±5.81）歲。對比兩組患者上述基線資料，差異無統計學意義（Pgt;0.05），可比。納入標準：①符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》 [3]中T2DM的診斷標準；②可自行或在他人幫助下配合本研究開展；③采用二甲雙胍、阿卡波糖口服及胰島素注射干預至少3個月，糖化血紅蛋白（HbA1c）仍gt;7%；④對本次研究的藥物二甲雙胍、阿卡波糖、達格列凈均無禁忌或過敏反應；⑤合并高血脂、高血壓基礎疾病。排除標準：①凝血功能異常；②妊娠期、備孕期、哺乳期婦女；③血流動力學異常；④合并感染，惡性腫瘤、嚴重心腦血管并發癥、貧血。本研究經南京市高淳中醫院醫學倫理委員會批準，且患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均繼續給予常規基礎治療，包括戒煙、戒酒、糖尿病運動療法、控制飲食等，并以血糖控制為基礎，對個體疾病進行心理輔導。同時，對照組患者采用原來降糖方案：給予患者阿卡波糖片（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字H19990205，規格：50 mg/片）口服治療，50～100 mg/次，3次/d；鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370，規格：0.5 g/片）口服治療，0.5 g/次，隨餐口服，3次/d；結合患者體質量皮下注射胰島素注射液（江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司，國藥準字H10890001，規格：10 mL∶400 U）治療，2～4 U/次，3次/d，3餐前15～30 min注射；治療期間根據患者實際血糖情況追加調整胰島素劑量。觀察組患者在對照組治療的基礎上增加達格列凈片（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，注冊證號HJ20170119，規格：10 mg/片）口服治療，10 mg/次，1次/d，治療期間根據血糖情況調整胰島素劑量。兩組患者均連續治療12周后進行療效評估，并均治療至患者血糖達標并維持用藥。

1.3 觀察指標 ①血壓。分別于治療前與治療12周后，采用電子血壓計檢測患者收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）。②血糖、胰島β細胞功能。采集所有患者治療前、治療12周后清晨空腹狀態與早餐后2 h時的靜脈血，各3 mL，4 000 r/min離心15 min后取血清，采用全自動生化分析儀（佳能醫療系統株式會社，型號：TBA-FX8）檢測餐后2 h血糖（2 h PG）、餐后2 h C肽（2 h C-P）、空腹血糖（FBG）、空腹HbA1c水平、空腹C肽（FC-P）、空腹胰島素（FINS）水平及血尿酸（UA）水平，并計算穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）， HOMA-IR=（FPG×FINS） / 22.5。③血脂指標。血樣采集時間點、離心處理方法同②，使用全自動生化分析儀以酶法檢測總膽固醇（TC），以甘油磷酸氧化酶 - 過氧化物酶法檢測三酰甘油（TG），以直接法檢測高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。④安全性分析。統計兩組患者研究期間泌尿系統感染、口干、多尿的發生率。

1.4 統計學方法 用SPSS 25.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例（%）]表示，行χ2檢驗；計量資料均符合正態分布且方差齊，以（ x ±s）表示，采用t檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血壓水平比較 與治療前比，治療12周后兩組患者血壓（SBP與DBP）數值均有明顯降低，且觀察組患者SBP與DBP數值均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者血糖水平比較 治療12周后兩組患者血糖指標（FBG、 2 h PG、 HbA1c）水平均較治療前顯著降低，且觀察組血糖指標水平降低幅度均更大，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者胰島β細胞功能指標水平比較 與治療前比，治療12周后兩組患者血清FC-P、2 h C-P水平升高，且觀察組患者血清 FC-P、2 h C-P 水平升高幅度更大；兩組患者血清UA、FINS水平及HOMA-IR均降低，且觀察組患者血清UA、FINS 水平及 HOMA-IR 降低幅度均更大，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者血脂指標水平比較 與治療前比，治療12周后兩組患者血清TC、LDL-C、TG水平均降低且觀察組患者血清 TC、LDL-C、TG 水平降低幅度更大；兩組患者血清HDL-C水平均升高，且觀察組患者血清HDL-C水平升高幅度更大，差異均具有統計學意義（均Plt;0.05），見表4。

2.5 兩組患者研究期間安全性比較 研究期間，對照組患者中發生1例口干、2例多尿，總發生率為9.68%（3/31）；觀察組患者總發生1例泌尿系統感染、2例口干、2例多尿，總發生率為16.13%（5/31）。觀察組患者不良反應總發生較對照組有所降低，但組間比較，差異無統計學意義（χ2=0.144， Pgt;0.05）。

3 討論

T2DM是一種以胰島素抵抗、胰島β細胞功能障礙為主要病理特征的代謝疾病，二甲雙胍、阿卡波糖均是臨床上常用的治療T2DM的口服降糖藥，且基礎胰島素聯合口服降糖藥方案簡便易行、有效安全，患者依從性高，是治療T2DM的優選方案，可減少糖原分泌，增強糖原代謝，緩解機體高血糖狀態，但由于T2DM病程較長，無法根治，且患者胰島β細胞功能呈現進行性退化，且臨床實踐顯示，該方案雖可控制病情，但仍有部分T2DM患者血糖控制不佳[4]。長期高血糖狀態極易引起嚴重的并發癥，因此對于血糖控制不佳的T2DM患者往往需進行短期胰島素強化治療以改善血糖控制效果，但胰島素加量極易引發低血糖，還會導致體質量增加，影響患者的服藥依從性，因此需尋求更為有效且安全的降糖方案。

達格列凈是一種新型的降糖、控糖藥物，其可通過選擇性阻斷SGLT-2受體，調節腎糖閾值，促進尿糖排泄，并減少T2DM腎臟對葡萄糖的重吸收，由此顯著降低患者機體血糖水平[5]。胰島β細胞是分泌胰島素的重要細胞，隨著T2DM病情進展與病程周期延長，患者機體胰島β細胞功能缺陷甚至逐步出現功能耗竭，導致胰島素抵抗也隨之不斷增強，原有降糖方案控糖效果大大降低，最終造成血糖控制不佳，導致FINS含量升高，FC-P、2 h C-P降低；而達格列凈可快速降糖并可平穩穩定血糖水平，受血糖應激減弱，機體胰島β細胞可以充分休息，繼而使胰島β細胞功能得以改善，相關胰島β細胞分泌指標逐步恢復；此外，胰島素抵抗與慢性炎癥密切相關，達格列凈可通過抑制血糖降低后糖基化終末產物的合成，抑制炎癥反應，降低炎癥因子的表達，改善胰島素抵抗[6]。因此本研究中，兩組患者治療12周后血清FC-P、2 h C-P水平均升高，血清FINS水平與HOMA-IR水平均降低，且觀察組上述指標改善幅度均更大，提示達格列凈輔助治療，可有效提高血糖控制不佳T2DM患者的胰島功能，增強控糖效果。此外，由于達格列凈的降糖機制不依賴于胰島素效應，不是依靠胰島素分泌情況而調整血糖水平，因此其作用機制與胰島素敏感性、胰島β細胞功能關系不大，也可單獨用藥，也可與其他降糖藥聯用，增強降糖效果，相關口干、多尿等糖尿病典型癥狀均可有效緩解；且高糖可促進病原微生物滋生繁殖，導致泌尿系統感染風險增加，而觀察組增加達格列凈降糖效果更為顯著[7]，因此本研究中觀察組患者不良反應總發生率較低，提示達格列凈輔助治療血糖控制不佳T2DM患者的臨床安全性良好；但組間比較，差異無統計學意義，這可能與所納入的總樣本量較小相關。

T2DM屬于一種代謝性疾病，患者在病情進展中往往亦伴隨體質量增加、高血脂、高血壓合并發生，增加心血管事件的發生率，且糖尿病患者還易并發腎損傷，進一步加重病情。因此在治療時應同時顧及降血脂、血壓，保護腎臟功能，以達到改善糖尿病患者預后的目的。達格列凈阻斷SGLT2受體后，可導致快速滲透性利尿，降低高血壓狀態[8]；此外，內臟脂肪轉化為大量的游離脂肪酸后，可直接損害胰島功能，加重胰島素抵抗，繼而也會誘發高脂血癥；而達格列凈可促進尿糖排泄，促進機體脂代謝，加強機體對脂質的消耗，高血脂狀態得以改善；且其可有效排出已被吸入血液中的葡萄糖，抑制機體再利用維持能量負平衡，促進能量消耗，加快脂肪分解，限制患者機體對食物的總體攝入，改善機體脂代謝，緩解高脂血癥[9]。因此，本研究中，治療12周后兩組患者血壓降低，血脂代謝指標得以改善，且觀察組患者改善效果更明顯。高血糖狀態也會導致腎臟功能損傷，降低腎小球濾過率，導致體內大量血UA沉積，血清UA含量異常升高；而達格列凈還可通過阻斷腎臟近端小管對鈉離子、葡萄糖的再吸收，降低腎小球內壓，恢復腎臟功能，降低血清UA水平。因此，治療12周后兩組患者血清UA水平均降低，且觀察組更低[10-11]。提示達格列凈除了具有降糖作用外，還可兼顧降壓、降脂、改善腎臟功能，調整患者機體代謝，可適用于伴高血壓、高血脂及腎臟損傷的T2DM患者，適用范圍廣。

綜上，血糖控制不佳T2DM患者應用SGLT-2抑制劑達格列凈片輔助治療，能有效改善患者胰島功能，調節患者糖脂代謝及血壓，緩解腎臟損傷，具有良好的安全性，但由于本研究納入樣本量較少，且為單中心研究，因此仍需臨床進一步開展深入研究證實本研究結論。

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