烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識

【摘要】 烏司他丁具有抑制蛋白水解酶、調控炎癥反應等作用，目前主要應用于急性胰腺炎，但也被應用于休克、膿毒癥、重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、多種急性中毒、重癥中暑、重度燒傷、嚴重創傷等其他臨床常見急危重癥及心搏驟停患者，而且已被臨床常見急危重癥診治相關的多個指南/專家共識推薦。然而，目前關于烏司他丁的適應證及其用法、用量等尚缺乏統一意見。因此，為推動烏司他丁的規范化應用，《烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識》專家組針對烏司他丁的作用機制、藥代動力學、適應證及在常見急危重癥中的應用方法等進行了歸納、總結，以期為烏司他丁在臨床工作中的合理應用提供參考。

【關鍵詞】 急危重癥；烏司他丁；專家共識；急性胰腺炎；休克；膿毒癥；重癥肺炎；急性呼吸窘迫綜合征；急性中毒；重癥中暑；重度燒傷；嚴重創傷；心搏驟停

【中圖分類號】 R 605.975 R 926 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0157

【引用本文】 《烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識》專家組. 烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識［J］. 中國全科醫學，2023，26（26）：3207-3219. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0157. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 Ulinastatin is mainly applied in the treatment of acute pancreatitis，but also in other common clinical critical illnesses such as shock，sepsis，evere pneumonia，cute respiratory distress syndrome，several acute poisoning，severe heat stroke，severe burns，severe trauma，and patients with sudden cardiac arrest for its roles in proteolytic enzymes inhibition and inflammatory responses regulation，which has been recommended by several guidelines/expert consensus on the diagnose and treatment of common clinical critical illness. However，there is currently a lack of consensus on the rational use of ulinastatin in terms of indications，usage，dosage，and others. Therefore，in order to promote the standardized application of ulinastatin，the expert group of expert consensus on the application of ulinastatin in common clinical critical illness summarized the mechanism，pharmacokinetics，indications of ulinastatin and its application methods in the treatment of common clinical critical illness，in order to provide a reference for the rational application of ulinastatin in clinical practice.

【Key words】 Emergency and critical diseases；Ulinastain；Expert consensus；Acute pancreatitis；Shock；Sepsis；Severe pneumonia；Acute respiratory distress syndrome；Acute poisoning；Severe heat stroke；Severe burns；Severe trauma；Cardiac arrest

烏司他丁由健康人新鮮尿液提取，具有抑制多種蛋白水解酶、穩定溶酶體膜、保護血管內皮、改善微循環、減少細胞凋亡、調控炎癥反應、調節免疫功能等作用，已被廣泛用于治療急性胰腺炎。基于其作用機制，烏司他丁近年來的應用范圍逐漸擴展至休克、膿毒癥、重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、多種急性中毒、重癥中暑、重度燒傷、嚴重創傷等臨床常見急危重癥并取得良好效果，亦有將其用于心搏驟停者。

目前，雖然在不同專業學/協會制訂的關于上述臨床常見急危重癥的診治指南/專家共識中均推薦應用烏司他丁，但關于其適應證選擇、規范應用、用法用量等方面的推薦意見仍存在不同觀點，且缺乏針對該藥臨床合理應用的整體推薦意見。因此，《烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識》專家組組織、制訂了《烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識》（以下簡稱本專家共識），以期為臨床合理應用烏司他丁治療常見急危重癥提供參考。

1 本專家共識制定方法

本專家共識采用共識會議法制定，具體如下：由《中華急診醫學雜志》編輯部組織國內急診醫學、重癥醫學、臨床藥學等多個領域的專家組成《烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識》專家組，從臨床常見急危重癥中確定病種，隨后圍繞烏司他丁在該病中的臨床應用這一關鍵問題，結合國內外相關研究進展、指南、專家共識等，通過3次線上討論會及多輪函審等方式反復討論、修改，最終定稿。定稿后，《烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識》專家組成員采用Likert scale法對所有推薦意見的推薦強度進行在線投票，1分為強烈不推薦，2分為不推薦，3分為考慮推薦，4分為推薦，5分為強烈推薦，以投票專家評分的平均值作為最終評分。本專家共識結構見圖1。

本專家共識文獻檢索策略：檢索數據庫包括PubMed、Medline、Embase、Cochrance Library、萬方數據知識服務平臺、中國知網等；檢索時限為建庫至2022-12-31。

2 烏司他丁的作用機制和藥代動力學是什么？

2.1 烏司他丁的作用機制 烏司他丁是一種尿胰蛋白酶抑制劑，也是人體天然存在的絲氨酸蛋白酶抑制劑，由兩個串聯的Kunitz結構域組成基本骨架，而該結構域具有廣譜抑酶作用。烏司他丁的作用機制主要包括以下5個方面：

（1）抑制蛋白酶：烏司他丁的Kunitz結構域可通過與水解蛋白酶、胰蛋白酶、彈性蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質酸酶、纖溶酶、髓過氧化物酶等多種蛋白酶的絲氨酸結構結合而拮抗后者的活性，進而減輕由上述蛋白酶在炎癥反應中導致的組織、器官損傷［1］。

（2）調控炎癥反應：烏司他丁可通過抑制Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路活化而下調促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）和白介素（interleukin，IL）-6表達水平，上調抗炎細胞因子IL-10、IL-13表達水平，進而阻斷炎癥反應的級聯放大，抑制過度炎癥反應［2-4］。炎癥反應發生時，內源性烏司他丁可被快速消耗。

（3）穩定溶酶體膜，減少細胞凋亡：烏司他丁不僅可穩定溶酶體膜，發揮細胞保護作用，還可通過下調凋亡蛋白酶Caspase-3表達水平、降低促凋亡蛋白Bcl-2相關X蛋白（BCL-2-associated X protein，Bax）與B淋巴細胞瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白的比值而抑制細胞凋亡并改善組織病理狀態［5-6］。

（4）保護血管內皮，改善微循環：烏司他丁不僅可通過上調蛋白激酶B、內皮型一氧化氮合酶的表達而提高一氧化氮濃度及循環內皮祖細胞成血管能力，還可通過修正內在凋亡信號、抑制氧化損傷及炎癥損傷所致血管內皮細胞損傷而改善血管通透性及微循環［7］。

（5）調節免疫功能：烏司他丁不僅可抑制淋巴細胞凋亡，還可通過調節淋巴細胞亞群比例而發揮免疫調節作用［8-9］。

2.2 烏司他丁的藥代動力學 血液中的烏司他丁不與血漿蛋白結合，主要通過腎臟代謝和排泄。健康男性靜脈注射烏司他丁后3 h內血藥濃度會直線下降，清除t1/2為40 min；約24%的烏司他丁在靜脈注射后6 h通過尿液排泄。

3 烏司他丁在臨床常見急危重癥中如何應用？

3.1 在急性胰腺炎中如何應用烏司他丁？

推薦意見1：針對急性胰腺炎尤其是重癥急性胰腺炎患者，建議在標準治療的基礎上早期（患病1周以內）應用烏司他丁（推薦強度評分：4.5分）。

推薦劑量：10萬～20萬U/次，1～3次/d，靜脈滴注/靜脈推注；可根據病情嚴重程度適當調整劑量。

胰酶異常激活導致胰腺損傷及炎性因子瀑布樣釋放、炎癥反應級聯放大、炎癥反應平衡失控導致其他器官損傷甚至多器官功能不全是急性胰腺炎發生、發展及進展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）的重要機制。烏司他丁能廣泛抑制與急性胰腺炎進展有關的胰酶的釋放和活性，減少急性胰腺炎并發癥的發生。我國多個急性胰腺炎診治指南/專家共識均推薦早期、足量應用烏司他丁，針對SAP患者可給予烏司他丁20萬U/次、3次/d靜脈滴注；如伴有嚴重炎癥反應，可適當增加烏司他丁劑量［10-13］。

HE等［14］通過對130例SAP患者進行回顧性分析發現，在標準治療的基礎上應用烏司他丁可改善SAP患者臨床預后，但其療效因劑量而異：接受烏司他丁40萬U/d治療者腹痛緩解時間短于接受烏司他丁20萬U/d治療者，接受烏司他丁60萬U/d治療者急性生理學及慢性健康狀況評分系統Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ，APACHE Ⅱ）評分低于接受烏司他丁20萬U/d治療者。ABRAHAM等［15］通過一項包含15個中心的多中心隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）（n=129）發現，在針對病因治療及常規治療的基礎上應用烏司他丁（20萬U/次，1次/12 h，治療5 d）可降低SAP患者新發器官功能障礙發生率（觀察組、安慰劑組新發器官功能障礙發生率分別為34.3%、90.6%）和22 d全因死亡率（觀察組、安慰劑組22 d全因死亡率分別為2.8%、18.7%），LAGOO等［16］亦通過回顧性研究證實了該結果。馬勇等［17］進行的一項包含33個RCT的Meta分析（n=1 786）結果顯示，烏司他丁可有效降低SAP患者病死率。

3.2 烏司他丁應用于休克的時機及劑量是什么？

推薦意見2：針對休克患者，建議早期應用烏司他丁（推薦強度評分：4.1分）。

推薦劑量：10萬U/次，1～3次/d，靜脈滴注/靜脈推注；可根據年齡、癥狀適當增減劑量。

休克發生時，有效循環血容量降低，組織微循環灌注急劇減少，進而導致重要器官功能障礙、代謝紊亂和結構破壞。在上述急性全身性病理過程中，炎性細胞激活、炎性及多種體液因子過度釋放及其所致“瀑布效應”可進一步加劇全身多器官損傷［18-19］。由于過度炎癥反應在器官功能障礙的發生、發展甚至進展為全身多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）的過程中具有關鍵作用，因此盡早開始抗炎治療、阻斷炎癥級聯反應對改善休克患者多器官損傷尤為重要［19-20］。

PARK等［21］通過一項RCT發現，在針對病因治療及常規治療的基礎上應用烏司他丁（10萬U/次，1次/8 h，治療7 d）可有效降低創傷失血性休克患者治療48 h后中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）水平，而NE可導致組織損傷及TNF-α等促炎因子激活。何健強等［22-23］通過一項關于失血性休克的Meta分析（包含7個臨床研究）和一項關于低血容量性休克的Meta分析（包含13個臨床研究）發現，早期使用烏司他丁（術前：10～30萬U/次或1萬U/kg；術后2～7 d：10～30萬U/次，2～3次/d，部分研究術后未繼續使用烏司他丁）可有效降低患者IL-6、IL-8等促炎因子水平并改善患者肝腎功能；王東等［24］進一步證實了該結論。趙品等［25］通過對128例創傷性休克患者進行回顧性分析發現，烏司他丁（30萬U/次，3次/d，治療7 d）可減輕輕、中度創傷性休克患者凝血功能紊亂。

付婧等［26］研究（n=40）發現，在抗感染、液體復蘇等常規治療的基礎上應用烏司他丁（10萬U/次，1次/8 h，治療5 d）可有效降低感染性休克患者TNF-α、IL-6、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。DONG等［27］進行的一項回顧性隊列研究（n=182）發現，在限制性液體復蘇等治療的基礎上應用烏司他丁（20萬U/次，1次/d，治療7 d）可有效降低膿毒性休克患者治療7 d后血乳酸水平、血管外肺水指數、肺血管通透性指數、APACHE Ⅱ評分、序貫性器官功能衰竭評分，減輕患者炎癥反應，提高患者體循環阻力指數、心排量、左心室射血分數、每搏量，進而改善患者血管通透性、心功能、血流動力學狀態，減輕肺水腫。

3.3 烏司他丁在膿毒癥中如何應用？

推薦意見3：針對膿毒癥患者，建議在常規治療的基礎上應用烏司他丁（推薦強度評分：4.3分）。

推薦劑量：10～30萬U/次，3次/d，靜脈滴注/靜脈推注。

感染可誘發炎癥反應級聯放大及促炎/抗炎反應平衡失調，進而導致器官損傷甚至功能不全，引發或加重膿毒癥。動物實驗表明，烏司他丁可降低膿毒癥動物模型IL-6、TNF-α等促炎因子水平，提高IL-10、IL-13等抗炎因子水平，并可通過拮抗多種蛋白酶活性而調節炎癥反應及氧化應激，進而保護臟器功能、減輕器官損傷［4，28］。此外，烏司他丁還可通過保護腸道屏障的完整性減輕膿毒癥誘導的腸道損傷［29］，通過減少肝臟組織炎性細胞浸潤而抑制膿毒癥誘導的肝損傷［30］，通過改善肺毛細血管通透性而減輕肺損傷［31］，通過抑制腎細胞自噬、維持血管內皮鈣黏蛋白表達、改善腎微循環灌注而保護腎功能［32］，通過抑制心肌細胞自噬而改善膿毒癥誘導的心臟功能障礙［33］。我國多個關于膿毒癥診治的專家共識也指出，烏司他丁（20萬U/次，1次/8 h，靜脈滴注）不僅有助于改善膿毒癥患者組織灌注及微循環，還可減輕炎癥反應所致器官損傷，進而延緩病情進展［34-35］。

MENG等［36］進行的一項回顧性研究（n=130）發現，在抗感染等基礎上應用烏司他丁（20萬U/次，3次/d；治療3 d后改為10萬U/次，3次/d，治療3 d）可提高嚴重膿毒癥患者治療7 d后CD3+、CD4+細胞數及CD4+/CD8+細胞比值、APACHE Ⅱ評分、MOF評分、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分，且惡心、嘔吐、腹瀉、便秘及皮疹等不良反應發生率與對照組相比無統計學差異。WANG等［37］進行的一項包含13個RCT和2個前瞻性研究的Meta分析（n=1 358）結果顯示，烏司他丁（10～30萬U/次，1次/8～12 h，治療5～8 d或0.5萬U/kg，1次/12 h，治療5 d或100萬U/次，1次/d）可有效降低膿毒癥和膿毒性休克患者血清IL-6及TNF-α水平、APACHE Ⅱ評分、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）發生率〔OR=0.30，95%CI（0.18，0.49），Plt;0.001〕、全因死亡率〔OR=0.48，95%CI（0.35，0.66），Plt;0.001〕，提高患者血清IL-10水平，且未發生明顯藥物不良反應。KARNAD等［38］通過一項包含7個中心的多中心RCT（n=114）發現，烏司他丁（20萬U/次，1次/12 h，治療5 d）可降低嚴重膿毒癥患者新發器官衰竭發生率（觀察組、安慰劑組新發器官衰竭發生率分別為18.18%、44.07%）、28 d全因死亡率（觀察組、安慰劑組28 d全因死亡率分別為7.3%、20.3%），增加患者無呼吸機天數，縮短患者住院時間，并證實應用烏司他丁是嚴重膿毒癥患者28 d全因死亡的獨立保護因素〔OR=0.26，95%CI（0.07，0.95），P=0.042〕。XU等［39］通過一項回顧性研究發現，烏司他丁〔20萬U/次（標準化后），3次/d（治療時間不詳）〕可有效降低嚴重膿毒癥患者28 d死亡率。

3.4 重癥肺炎患者如何應用烏司他丁？

推薦意見4：針對重癥肺炎患者，建議在常規治療的基礎上應用烏司他丁（推薦強度評分：3.8分）。

推薦劑量：20萬U/次，2～3次/d，靜脈滴注/靜脈推注。

重癥肺炎患者多存在免疫系統功能紊亂，而細菌內毒素可進一步促進炎性遞質釋放并經級聯反應誘發系統性炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），繼而導致病情加劇［40］。動物實驗表明，烏司他丁可有效降低氣道內滴注肺炎克雷伯菌菌液誘導的重癥肺炎大鼠血清IL-6、IL-8水平，提高大鼠血清IL-10水平，提示烏司他丁對重癥肺炎大鼠炎癥反應具有調控作用［41］。

ZHANG等［42］通過對97例老年重癥肺炎患者進行研究發現，在抗感染及呼吸支持等治療的基礎上應用烏司他丁（25萬U/次，2次/d，治療14 d）可降低患者治療14 d后IL-1β、IL-6、TNF-α、超敏C反應蛋白水平，改善患者血氣分析指標及肺功能指標如一秒用力呼氣容積、用力肺活量及“一秒率”。高瑩等［43］通過對150例重癥肺炎患者進行回顧性研究發現，烏司他丁（20萬U/次，2次/d，治療7 d）不僅可減輕患者治療7 d后炎癥反應，還可降低肺表面活性蛋白（surfactant protein，SP）-A、SP-B、SP-C、SP-D水平，繼而改善肺功能指標如峰值呼氣流量、最大呼氣中段流量、最大呼氣壓、最大吸氣壓等。佘志遠等［44］通過對15個RCT進行Meta分析（n=1 373）發現，聯合使用烏司他丁（20萬U/次，2～3次/d，治療7～10 d）能有效提高重癥肺炎患者氧合指數并縮短患者平均住院時間。

3.5 ARDS是否可以應用烏司他丁？時機和劑量是什么？

推薦意見5：針對ARDS患者，在常規治療的基礎上，可考慮應用烏司他丁（推薦強度評分：3.8分）。

推薦劑量：20萬U/次，3次/d，靜脈滴注/靜脈推注；可根據年齡、癥狀適當增減劑量。

急性胰腺炎、休克、肺部或全身嚴重感染、中毒、燒傷、嚴重創傷、大手術等患者均會出現過度且持續的炎癥反應甚至導致肺泡上皮細胞及肺微血管內皮細胞損傷、血管通透性升高，進而引發ARDS［45］。動物實驗表明，烏司他丁可減輕二次打擊（吸煙和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌誘導的）ARDS豬模型炎癥反應，改善其跨膜液體交換，進而改善肺泡毛細血管通透性，抑制肺水腫，改善血流動力學和氣體交換，且對烏司他丁具有劑量依賴性［46］。

ZHANG等［47］進行的一項關于國內應用烏司他丁治療ARDS療效的Meta分析（包含33個RCT，n=2 344）結果顯示，在呼吸支持等常規治療的基礎上應用烏司他丁（最低3萬U/次，4次/d，最高200萬U/次，2次/d，治療3～12 d）不僅可有效降低患者血清炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平，還可有效降低患者呼吸頻率、呼吸機相關肺炎發生率〔RR=0.50，95%CI（0.36，0.69），Plt;0.001〕、病死率〔RR=0.51，95%CI（0.43，0.61），Plt;0.001〕，增加氧合指數，縮短機械通氣時間、ICU住院時間及總住院時間。LENG等［48］進行的一項關于烏司他丁治療急性肺損傷（acute lung injury，ALI）/ARDS療效的Meta分析（包含29個RCT，n=1 726）結果顯示，烏司他丁（最低5萬U/次，1次/d，最高60萬U/次，4次/d，治療2～10 d）可有效改善患者氧合狀況，降低患者ICU死亡率〔RR=0.48，95%CI（0.38，0.59），Plt;0.001〕，縮短患者ICU住院時間。李文放等［49］進行的一項隨機雙盲試驗（n=56）發現，靜脈推注烏司他丁（總量60萬U/d）相較靜脈推注甲潑尼龍（120 mg/d）不僅可有效改善ARDS患者治療7 d后氧合指標與血流動力學，而且可降低患者病死率（28.57%與42.86%）、縮短患者平均住院時間，避免應激性潰瘍、高血糖等并發癥的發生。

3.6 急性中毒時應用烏司他丁的研究有哪些？如何應用烏司他丁？

3.6.1 急性百草枯中毒

推薦意見6：針對急性百草枯中毒患者，在常規治療的基礎上，可考慮盡早聯合應用烏司他丁（推薦強度評分：3.6分）。

推薦劑量：20萬～30萬U/次，2次/d，靜脈滴注/靜脈推注。

由于急性百草枯中毒致死率高、患者預后差，因此自2020年起我國已全面禁止銷售、使用百草枯，但臨床上仍偶有急性百草枯中毒病例。急性百草枯中毒導致器官損傷的主要分子機制包括氧化還原循環、細胞內氧化應激、促炎/抗炎反應失衡所致細胞損傷、凋亡、自噬等［50-51］。細胞及動物實驗表明，烏司他丁可通過減少氧化應激而減輕急性百草枯中毒所致Ⅱ型肺泡上皮細胞損傷，提高細胞存活率［52］；同時，烏司他丁也可減少急性百草枯中毒所致腎細胞凋亡［53］。

雒番陽等［54］通過對158例急性百草枯中毒患者進行回顧性研究發現，在常規治療及血液灌流的基礎上應用烏司他丁（30萬U/次，1次/d或20萬U/次，2次/d，治療7 d）可延長患者存活時間，而應用較高劑量的烏司他丁（30萬U/次，2次/d，治療7 d）還可有效降低患者28 d內ARDS、肺纖維化、MODS發生率及28 d死亡率（觀察組、對照組28 d死亡率分別為24.2%、41.4%）。劉宏宇等［55］通過對392例急性百草枯中毒患者進行回顧性研究并通過傾向性評分進行匹配（n=124）發現，烏司他丁（20萬U/次，2次/d，治療7 d）可有效降低患者治療7 d后TNF-α、IL-6及纖維化指標如Ⅳ型膠原、細胞間黏附分子1、基質金屬蛋白酶9水平，提高患者治療7 d后SOD水平，降低肺纖維化、肝腎功能損傷發生率及病死率（觀察組、常規治療組病死率分別為38.70%、56.45%）。馮筑生等［56］對7個病例對照研究進行Meta分析（n=400）發現，烏司他丁（20萬～30萬U/次，2次/d，治療3～10 d）可有效降低急性百草枯中毒患者病死率〔OR=0.48，95%CI（0.32，0.71），Plt;0.001〕及肺纖維化發生率〔OR=0.44，95%CI（0.21，0.90），P=0.02〕。

3.6.2 重度急性有機磷中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）

推薦意見7：針對重度AOPP患者，在常規治療的基礎上，可考慮盡早聯合應用烏司他丁（推薦強度評分：3.6分）。

推薦劑量：10～40萬U/次，3次/d，靜脈滴注/靜脈推注。

除有機磷本身的神經毒性和對乙酰膽堿酯酶活性的抑制作用外，AOPP所致炎癥反應及氧化應激損傷也在其誘導的神經毒性作用中發揮著重要作用，而由于胰腺α細胞、內皮細胞、淋巴細胞等非神經細胞也可表達膽堿能成分，因此這些細胞也是AOPP的靶細胞［57-59］。

研究表明，在常規治療及血液凈化等基礎上應用烏司他丁（20萬U/次，2次/d，治療7～10 d或20萬U/次，3次/d，治療5 d）可有效降低AOPP患者TNF-α、IL-6等炎性因子水平［60-61］，進而減輕AOPP所致臟器損傷［62］。景慧等［63］研究（n=60）、劉雅東等［64］研究（n=69）均證實，在常規治療及血液灌流的基礎上應用烏司他丁（10萬U/次，2或3次/d，治療7 d）不僅可提高重度AOPP患者治療第7天膽堿酯酶活性并加快膽堿酯酶恢復速度，而且可降低并發癥發生率。蘇進強等［65］進行的一項前瞻性非RCT（n=72）證實，烏司他丁（40萬U/次，3次/d，治療7 d）聯合血液灌流、血液透析治療AOPP未發生藥物相關不良反應。徐鑫等［66］研究（n=48）發現，烏司他丁（40萬U/次，3次/d，治療7 d）不僅可有效降低重度AOPP患者心肌損傷指標（包括心肌肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶）及肝功能指標（包括天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶及γ-谷氨酰轉移酶），而且可有效降低肺泡-動脈氧分壓差及肺損傷相關指標如SP-A、SP-B水平，提高最大吸氣壓。

3.6.3 重度急性一氧化碳中毒（acute carbon monoxide poisoning，ACOP）

推薦意見8：針對重度ACOP患者，在常規治療的基礎上，可考慮盡早聯合應用烏司他丁（推薦強度評分：3.4分）。

推薦劑量：10～30萬U/次，3次/d，靜脈滴注/靜脈推注。

ACOP患者體內一氧化碳除可與血紅蛋白競爭性結合導致組織氧供障礙外，還可與心肌肌紅蛋白結合導致心臟功能障礙；同時，一氧化碳與線粒體中細胞色素C氧化酶結合不僅可導致細胞能量代謝障礙，還可導致氧化應激損傷及炎癥級聯反應，進而誘發或加重心臟和神經損傷［67-68］。此外，過量一氧化碳還可導致血小板活化并釋放髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO），進而引發氧化損傷及炎癥反應級聯放大。

李湘民［69］研究（n=26）發現，烏司他丁（30萬U/次，3次/d，治療5 d）可有效抑制ACOP患者TNF-α、IL-6水平升高趨勢。楊俊禮等［70］進行的一項前瞻性研究（n=96）發現，對于合并心臟損傷、應用有創機械通氣但因多種原因無法接受高壓氧治療的重度ACOP患者，在常規治療、對癥治療及間斷純氧吸入的基礎上應用烏司他丁（10萬U/次，1次/8 h，治療7 d）可有效縮短患者昏迷時間并改善患者治療7 d后左心室射血分數、左心室舒張末期內徑、左心室短軸縮短率等心功能指標及肌酸激酶同工酶水平。王璞等［71］研究（n=123）發現，烏司他丁（10萬U/次，1次/8 h，治療14 d）可有效降低ACOP患者治療14 d后心電圖異常發生率（觀察組、對照組治療14 d后心電圖異常發生率分別為4.84%、11.48%）及死亡率（觀察組、對照組死亡率分別為1.61%、6.56%）。

3.7 重癥中暑是否可以應用烏司他丁？應用時機及劑量是什么？

推薦意見9：針對重癥中暑患者，在常規治療的基礎上，可考慮盡早聯合應用烏司他丁（推薦強度評分：3.8分）。

推薦劑量：10萬～20萬U/次，2～3次/d，靜脈滴注/靜脈推注。

在重癥中暑的發生、發展過程中，炎性因子如IL-1β、IL-6、IL-10等所參與的SIRS對于MODS的發生及受損組織的功能恢復均具有重要影響［72］。動物實驗表明，烏司他丁可有效減輕重癥中暑橫紋肌溶解大鼠模型炎性因子釋放水平，并改善其腎臟功能［73］；可有效減輕重癥中暑小鼠模型腸黏膜屏障功能損傷，而腸黏膜屏障功能與中暑并發SIRS有關［74］。此外，烏司他丁還可有效減輕重癥中暑小鼠模型下丘腦神經元凋亡，進而提高其耐熱性［75］。

李冰等［76］研究（n=90）發現，在常規治療及血液凈化的基礎上應用烏司他丁（20萬U/次，1次/12 h，治療5 d）可通過減少中暑患者外周血、肺泡灌洗液中缺氧誘導因子1α、巨噬細胞移動抑制因子表達水平而發揮肺保護作用，并減輕中暑所致急性肺損傷嚴重程度。陳懌等［77］通過對90例重癥中暑并接受機械通氣治療的患者進行前瞻性RCT發現，烏司他丁（20萬U/次，2次/d，治療5 d）可有效降低患者治療第3、5天肺泡灌洗液、肺泡巨噬細胞培養上清液中IL-6、TNF-α水平，改善患者氧合指數并降低Murray急性肺損傷評分，縮短患者機械通氣時間、ICU住院時間。葉玨明等［78］研究（n=48）也發現，烏司他丁（10萬U/次，1次/8 h，治療6 d）可有效減輕中暑伴MOF患者治療第7天血清IL-6、TNF-α水平。童華生等［79］研究（n=50）發現，烏司他丁（20萬U/次，2次/d，治療4 d后改為10萬U/次，2次/d，治療6 d）不僅可有效降低重癥中暑患者外周血循環內皮細胞數量，還可有效降低患者血清血管假性血友病因子和血栓調節蛋白水平，進而改善患者血管內皮功能。韓魁等［80］研究（n=88）證實，烏司他丁（10萬U/次，1次/8 h，治療7 d）聯合連續性血液凈化（continuous blood purification，CBP）可有效減輕熱射病患者血管內皮損傷。LU等［81］研究（n=40）證實，在常規治療的基礎上采用烏司他丁（10萬U/次，3次/d，治療7 d）聯合CBP可有效改善熱射病患者MODS恢復效果、生存情況并降低患者病死率。

3.8 對于重度燒傷患者，烏司他丁的應用時機及劑量是什么？

推薦意見10：針對重度燒傷患者，在常規治療的基礎上，可考慮盡早聯合應用烏司他丁（推薦強度評分：3.8分）。

推薦劑量：10～60萬U/次，2～4次/d，靜脈滴注/靜脈推注；可根據年齡、癥狀適當調整劑量。

燒傷患者常伴有皮膚和軟組織熱損傷、炎性遞質及脂質過氧化活性氧大量釋放，一方面可導致微血管通透性增加并造成血管內液體外滲、組織灌注不足，另一方面過度激活的炎癥反應也可直接導致臟器損傷［82］。休克、MOF、膿毒癥是導致燒傷患者死亡的常見原因。動物實驗表明，烏司他丁可有效減輕豬燒傷模型脂質過氧化損傷并減少復蘇液體量［83］；可通過抑制全身及心肌炎癥反應和氧化應激而減輕嚴重燒傷大鼠心肌損傷［84］；可通過抑制全身及肺組織炎癥反應、抑制肺組織NE及MPO釋放而改善肺微血管通透性，進而改善嚴重燒傷大鼠氧合狀況并減輕肺水腫［85］；可有效降低嚴重燒傷大鼠全身炎癥反應程度及MPO水平，并改善心、肺、腎、小腸血管通透性及含水量［86］。《燒傷醫學》建議將烏司他丁用于減輕燒傷患者炎癥反應，針對重度燒傷患者給予烏司他丁（60萬U/次，4次/d）治療［87］。

HUANG等［88］進行的一項開放性、前瞻性研究（n=34）發現，烏司他丁（10萬U/次，3次/d，治療7 d）可有效改善重度燒傷患者心肌肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶水平。石龍杰等［89］研究（n=60）證實，烏司他丁（10萬U/次或40萬U/次，3次/d，治療12 d）可有效降低重度燒傷患者血清TNF-α水平和SIRS發生率，提高患者血清IL-10水平，減輕患者肝、腎功能損傷，且應用高劑量烏司他丁的療效優于低劑量烏司他丁。李俊聰等［90］研究（n=40）發現，烏司他丁（80萬U/次，2次/d，治療7 d）不僅可有效下調重度燒傷患者CD4+ CD25+調節性T細胞比例并改善細胞功能、免疫抑制狀態，還可有效促進CD14+單核細胞人類白細胞抗原表達的恢復，進而促進免疫功能恢復，調控免疫功能紊亂。鄭偉基［91］研究（n=330）發現，烏司他丁（10萬U/次或20萬U/次，1次/8 h，治療7 d）可有效降低燒傷患者創面膿毒癥發生率（低劑量組、高劑量組、對照組創面膿毒癥發生率分別為9.09%、5.45%、15.45%），縮短創面愈合時間及總住院時間，且應用高劑量烏司他丁的療效優于低劑量烏司他丁。ABHYANKAR等［92］進行的一項回顧性研究（n=97）證實，針對燒傷面積達41%～80%的急性重度燒傷患者，在常規治療的基礎上應用烏司他丁（10萬U/次，1次/8～12 h，平均治療8.8 d）治療者病死率（50.00%）顯著低于對照組（77.27%）。

3.9 嚴重創傷是否可以應用烏司他丁？

推薦意見11：針對嚴重創傷患者，在常規治療的基礎上，可考慮盡早聯合應用烏司他丁（推薦強度評分：3.6分）。

推薦劑量：10～30萬U/次，2～3次/d，靜脈滴注/靜脈推注。

嚴重創傷患者會出現免疫功能抑制及與之相矛盾的促炎反應，而隨著病情進展，患者全身及器官特異性炎癥反應加劇并導致免疫功能與炎癥反應平衡失調，進而導致其他器官損傷、MODS甚至死亡［93］。有研究表明，烏司他丁可有效改善嚴重創傷患者免疫功能抑制狀態，并具有調控炎癥反應的作用［94］。動物實驗表明，烏司他丁可有效減輕嚴重創傷大鼠模型腦組織IL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB水平及氧化應激損傷，減少海馬細胞凋亡，進而改善創傷性腦損傷后腦組織水腫及神經功能［95］；可有效降低肺挫傷大鼠模型肺泡灌洗液中性粒細胞計數、TNF-α水平，進而減輕急性肺損傷相關炎癥反應、氧化應激［96］。

劉涵等［97］研究（n=40）發現，早期應用烏司他丁（10萬U/次，3次/d，治療7 d）可有效提高嚴重多發傷患者CD3+、CD4+細胞數及CD4+/CD8+細胞比值，進而促進T細胞亞群恢復；可有效降低患者IL-6、TNF-α水平，進而抑制炎癥反應；可有效縮短患者ICU住院時間和總住院時間，降低并發癥發生率（觀察組、對照組并發癥發生率分別為10%、40%）。也有研究表明，烏司他丁（40萬U/次，2次/d，治療7 d）可有效改善創傷性凝血病患者凝血功能，降低患者MODS發生率、30 d死亡率［98-99］。DU等［100］研究（n=87）發現，烏司他丁（20萬U/次，2次/d，治療7 d）可有效降低重型顱腦損傷患者治療7 d后血漿C反應蛋白、IL-6、內皮素水平及消化道出血發生率（觀察組、對照組消化道出血發生率分別為24.39%、45.65%），提高患者治療7 d后SOD水平。HUI等［101］進行的一項RCT（n=92）發現，烏司他丁（20萬U/次，2次/d，治療7 d）可有效提高重型顱腦損傷患者頸靜脈血氧飽和度、腦氧攝取率，降低患者頸內靜脈血乳酸鹽含量、動靜脈氧飽和差、30 d胃腸道出血發生率（觀察組、對照組胃腸道出血發生率分別為23.91%、43.48%）、30 d死亡率（觀察組、對照組死亡率分別為17.39%、32.61%），進而改善患者腦氧代謝。段小麗等［102］通過對7個RCT進行Meta分析（n=395）發現，烏司他丁（10～30萬U/次，1～2次/d，治療5～7 d）可有效改善創傷后ALI患者氧分壓、氧合指數及呼吸功能，降低ARDS發生率〔OR=0.34，95%CI（0.20，0.60），Plt;0.05〕和病死率〔OR=0.31，95%CI（0.15，0.65），Plt;0.05〕。

3.10 心搏驟停可以應用烏司他丁嗎？應用時機及劑量是什么？

推薦意見12：針對心搏驟停患者，建議在自主循環恢復后，在常規治療基礎上盡早應用烏司他丁（推薦強度評分：3.5分）。

推薦劑量：20 萬U/次，2次/d，靜脈推注；可根據年齡、癥狀適當調整劑量。

心搏驟停時組織缺血缺氧及自主循環恢復（return of spontaneous circulation，ROSC）后再灌注損傷、免疫反應紊亂、炎癥反應、氧化應激損傷等均可導致微循環損傷和器官組織損傷，進而導致器官功能受損，其中腦功能損傷及心臟功能障礙尤為常見，會嚴重影響患者生存質量［103-105］。HAYAKAWA等［106］通過對36例院外心搏驟停后ROSC患者進行前瞻性研究發現，其NE水平與心搏驟停持續時間呈正比，但可水解NE的內源性尿胰蛋白酶抑制劑卻合成不足，因此尿胰蛋白酶抑制劑缺乏可能與心搏驟停患者復蘇后綜合征的發生有關。

動物實驗表明，在ROSC后應用烏司他丁可有效降低心室顫動大鼠模型血清TNF-α、IL-6水平及大腦皮質MPO、MDA水平，并可保護存活神經元、抑制神經元凋亡，進而改善神經功能［107］；可有效改善窒息法心搏驟停大鼠模型左心室射血分數、左心室短軸縮短率、心室舒張早期與舒張末期血流速度比值（E/A比值）等，進而改善心功能［108］；可有效降低創傷性心搏驟停豬模型血清IL-6、TNF-α水平，減少心、腦、腎、腸組織細胞凋亡，繼而減輕ROSC后多器官損傷［109］。

黃淵旭等［110］研究（n=131）證實，在心肺復蘇、高級生命支持及常規治療的基礎上應用烏司他丁（20萬U/次，1次/12 h，累計8次）可有效降低治療24 h后仍幸存患者血清TNF-α、IL-6水平并改善心肌酶、肝腎功能指標，降低SIRS發生率及病死率，且上述方法應用效果均優于ROSC后再使用烏司他丁（20萬U/次，1次/12 h，累計9次）。馬靜等［111］研究（n=42）發現，ROSC后在常規治療的基礎上即刻給予烏司他丁（20萬U/次，2次/d，治療7 d）可有效改善10 min內ROSC的老年心搏驟停患者治療7 d后GCS評分。盧俊英等［112］進行的一項回顧性研究（n=40）發現，在ROSC后即應用烏司他丁（20萬U/次，1次/12 h，治療3 d）可有效改善ROSC時間超過10 min的心搏驟停患者ROSC后72 h內心肌酶、肝功能指標，并可降低患者血乳酸水平，但對ROSC后72 h MODS發生率、最終存活率無明顯改善作用。胡金倫等［113］研究（n=81）發現，ROSC后即刻給予烏司他丁（50萬U/次，1次/12 h）雖可改善ROSC時間超過10 min并發MODS患者ROSC后72 h心肌酶、肝腎功能指標，降低血乳酸水平，減輕MODS嚴重程度，但未能改善ROSC后28 d腦功能評分或降低死亡率。張汝新等［114］研究（n=58）發現，ROSC后即給予烏司他丁可有效降低ROSC后存活時間超過72 h的心搏驟停患者治療72 h后TNF-α、IL-6水平及28 d內MODS發生率、28 d死亡率，促進IL-4、IL-10水平恢復，且高劑量烏司他丁（40萬U/次，2次/d）的療效優于低劑量烏司他丁（20萬U/次，2次/d）。

烏司他丁在臨床常見急危重癥中應用的推薦意見及推薦劑量見圖2。

4 烏司他丁的安全性和常見不良反應

有研究發現，大劑量應用烏司他丁可能導致腹瀉，但受試者均可耐受且可自行緩解［115］。CHEN等［9］進行的烏司他丁耐受性試驗發現，42例患者中僅8例次出現短暫、輕微的不良反應（包括頭暈、注射部位疼痛、白細胞計數減少等），未出現嚴重不良事件或退出事件。此外，臨床實踐中還發現應用烏司他丁患者偶可見白細胞計數減少、嗜酸粒細胞增多、肝功能異常（包括天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶升高等）、過敏癥狀，出現惡心、嘔吐、腹瀉等；注射部位偶見疼痛、紅、瘙癢、皮疹等。對于應用烏司他丁的患者，如發生過敏性休克、白細胞計數明顯降低，則應判定為重大不良反應，建議及時終止給藥并進行積極對癥處理。

5 小結與展望

由于烏司他丁可抑制多種蛋白酶活性、調控炎癥反應，因此其可以作為急性胰腺炎、休克、膿毒癥、重癥肺炎、ARDS、多種急性中毒、重癥中暑、重度燒傷、嚴重創傷及心搏驟停等多種臨床常見急危重癥的治療藥物。然而，烏司他丁在上述病癥中的具體作用是基于其單藥作用還是與其他治療協同所致尚不明確，仍有待進一步深入研究。此外，針對烏司他丁在各類急危重癥中的作用機制及不同劑量烏司他丁的應用效果，也有必要開展多中心、前瞻性RCT以明確其在不同病癥、病癥不同階段的合理用藥方案及其有效性和安全性。

參與本專家共識制訂的所有人員聲明不存在利益沖突。

執筆人：牛澤群，宏欣，王立明，潘龍飛

執筆人單位：西安交通大學第二附屬醫院急診科

《烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識》專家組成員（按姓氏拼音排序）：

蔡文偉（浙江省人民醫院），曾紅科（廣東省人民醫院），陳曉輝（廣州醫科大學附屬第二醫院），陳玉國（山東大學齊魯醫院），崇巍（中國醫科大學附屬第一醫院），杜俊凱（西安交通大學第一附屬醫院），范傳波（青島大學附屬青島市海慈醫院），方邦江（上海中醫藥大學附屬龍華醫院），封啟明（上海市第六人民醫院），龔平（深圳市人民醫院），何小軍（《中華急診醫學雜志》編輯部），洪玉才（浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院），黃燁（中國中醫科學院西苑醫院），蔣龍元（中山大學孫逸仙紀念醫院），李培武（蘭州大學第二醫院），李文放（上海長征醫院），梁騰霄（北京中醫藥大學東直門醫院），劉國輝（吉林大學第一醫院），鹿飛飛（《中國全科醫學》雜志編輯部），路曉光（大連大學附屬中山醫院），馬青變（北京大學第三醫院），馬岳峰（浙江大學醫學院附屬第二醫院），毛恩強（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院），穆葉賽·尼加提（新疆維吾爾自治區人民醫院），潘龍飛（西安交通大學第二附屬醫院），潘曙明（上海交通大學醫學院附屬新華醫院），潘新亭（青島大學附屬醫院），裴俏（《中國急救醫學》編輯部），裴紅紅（西安交通大學第二附屬醫院），錢克儉（南昌大學第一附屬醫院），秦歷杰（河南省人民醫院），宋振舉（復旦大學附屬中山醫院），童智慧〔金陵醫院（東部戰區總醫院）〕，謝苗榮（首都醫科大學附屬北京友誼醫院），邢吉紅（吉林大學第一醫院），徐平（自貢市第四人民醫院），姚詠明（中國人民解放軍總醫院轉化醫學研究中心），詹紅（中山大學附屬第一醫院），張斌（青海省人民醫院），張國強（中日友好醫院），張抗懷（西安交通大學第二附屬醫院），張斯龍（《中華急診醫學雜志》編輯部），張新超（北京醫院），趙會民（廣西醫科大學第二附屬醫院），朱華棟（中國醫學科學院北京協和醫院），朱繼紅（北京大學人民醫院），朱建軍（蘇州大學附屬第二醫院）

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（收稿日期：2023-03-27；修回日期：2023-05-12）

（本文編輯：鹿飛飛）