基于真實患者頭顱模型的腫瘤電場療效影響因素理論仿真研究

【摘要】 目的 通過仿真分析，深入探討各種因素對腫瘤電場治療（TTFields）效果的影響，優化電場在腫瘤區域的有效強度，從而為TTFields提供更精準的指導，優化治療方案，提升患者的臨床治療效果。方法基于低頻電磁場和有限元理論，利用真實患者三維頭顱模型，仿真實際TTFields條件下的電場分布。對不同電極貼片位置、尺寸、數量，以及腫瘤的大小、位置、形狀等參數進行了仿真分析，探討這些因素對電場分布的影響。結果 仿真驗證了本文采用算法的正確性和準確性。統計學分析得出，皮膚電導率和致密骨電導率對腫瘤區域電場強度影響最顯著。此外，電極貼片和腦脊液的電導率也對電場分布有一定影響。通過優化參數，確保腫瘤切除后的殘留區域90%以上組織得到有效治療電場，從而降低腫瘤復發風險，為優化TTFields的治療效果提供有效指導。結論 本研究為腦膠質瘤患者的臨床治療提供了有價值的參考，實現更好的治療效果。

【關鍵詞】 腫瘤電場治療；真實患者頭顱模型；理論仿真；療效影響因素

【中圖分類號】 R651 【文獻標志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2024）05-0510-08

Theoretical simulation study on the factors affecting tumor-treating fields efficacy based on real patient skull models ZHANG Yingxue， LI Changyou， ZHENG Jianmin. Department of Electronic Engineering， Northwestern Polytechnical University， Xi’an 710000， China

Corresponding author： LI Changyou

Abstract： Objective To investigate the impact of various factors on the effectiveness of tumor-treating fields（TTFields） therapy， aiming to optimize the electric field strength in tumor regions and improve clinical outcomes. Methods A 3D skull model of a real patient， based on low-frequency electromagnetic fields and finite element method， was utilized to simulate the electric field distribution under actual treatment conditions， analyzing the effects of different electrode positions， sizes， quantities and tumor characteristics on the electric field distribution. ResultsThe simulation validated the accuracy of the algorithm. Statistical analysis revealed that skin and dense bone conductivity significantly impacted the electric field intensity in the tumor region. Electrode placement and cerebrospinal fluid conductivity also affected the distribution. It ensured that more than 90% of the residual area after tumor resection received effective treatment by optimizing parameters. Therefore， the risk of tumor recurrence was reduced， and it provided effective guidance for optimizing TTFields therapy. Conclusions This study provides valuable guidance for the clinical treatment of glioblastoma patients and helps achieve better therapeutic outcomes.

Key words： tumor-treating field； real patient head model； theoretical simulation； factors affecting efficacy

基金項目：國家自然科學基金項目（62171376）

作者單位：710000 西安，西北工業大學電子工程系（李長侑，張瑩雪）；空軍軍醫大學第一附屬醫院放射診斷科（鄭建民）

通信作者：李長侑

腦膠質瘤是成人中樞神經系統最常見的原發性惡性腫瘤，年發病率為36.4/10萬人^［1］，在中樞神經系統惡性腫瘤中居首位，且5年生存率僅為9%^［2］。腫瘤電場治療（tumor-treating fields，TTFields）是一種通過頭皮貼片產生低強度、中頻交變電場的便攜式無創技術，目前已用于腦膠質瘤的臨床治療^［3］。TTFields的最佳治療頻率為200 kHz，作用場強的有效范圍為1.0～3.0 V/cm，當場強超過1 V/cm時，有絲分裂開始受到抑制，超過2.5 V/cm時受到完全抑制^［4］。由于大腦不同組織的介電常數和電導率差異，導致大腦中的電場分布不均勻，而這取決于電場貼片相對于腫瘤的位置、方向及腦組織的介電特性^［5］。因此，在使用TTFields治療時，通過電場仿真優化電極布局及參數，確保腫瘤中心及周圍約20 mm范圍內達到所需的電場強度。本研究基于修正的泊松方程^［6］，利用有限元理論對真實患者實測核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）數據所構建三維高精度頭顱模型進行腫瘤電場仿真，分析電極貼片位置、尺寸以及電極貼片、人體健康組織和腫瘤組織介電常數和電導率等參數對人腦內部真實腫瘤區域電場分布的影響，討論腫瘤大小、位置、形狀等因素對腫瘤治療電場的影響，為TTFields應用于腦膠質瘤患者提供一定的臨床指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 為了進行準確、可靠的數值仿真，需要使用高精度的人腦頭顱模型。該模型是通過處理某患者的真實MRI數據獲得，該MRI數據包括T1和T2序列的圖像，兩種序列都由252張切片組成。對MRI數據進行圖像分割和網格化建模，獲得頭顱的有限元離散模型。本研究中，模型最小網格尺寸為0.1 mm，最大為1.5 mm。組織所包含的節點和單元數量越多，就代表該組織在模型中所占據的體積越大。

仿真使用的頭顱模型的網格截面圖見圖1。該模型包含9種組織和1個腫瘤，表1標明了各組織在不同區域所對應的顏色。其中紫色部分為腫瘤，其他腦部各組織分別為白質、灰質、脊液質、皮膚、眼睛、致密骨、海綿骨、血液和肌肉。圖中使用醫學影像學中描述圖像方向的術語來代表模型的空間位置，包括A（Anterior，前側）、P（Posterior，后側）、L（Left，左側）、R（Right，右側）、S（Superior，上側）和I（Inferior，下側）。表1列出頻率為200 kHz，溫度為25 ℃情況下，人腦各組織的電磁參數，并給出腫瘤的電磁參數范圍^［7-9］。

1.2 方法 對腦部電場進行求解的具體方法參考Zhang等^［6］的研究。該方法基于準靜態場理論推導獲取復數形式的泊松方程，并基于有限元法進行仿真求解^［10］。本研究在此基礎上編寫了C⁺⁺代碼，對以上頭顱模型進行數值求解和分析，以獲取不同參數下的電勢及電場分布結果。

1.3 參數影響討論 為研究各參數對腫瘤區域電場強度的影響，設置電極電導率σ=2.0 S/m，介電常數εr=200，腫瘤電導率σ=0.5 S/m，設置電壓為±25 V。在研究某一參數的影響時，其他各參數保持不變，僅對該參數的變化進行討論。為更直觀地比較人腦內部電場強度的數值差異，定義電場模‖E‖=E²x+E²y+E²z。其中，電場定義為E=-u=（Ex，Ey，Ez），單位為V/cm。本研究的討論主要集中在分析腫瘤區域內的關鍵電場參數：（1）腫瘤區域內節點電場模‖E‖的最小值‖E‖min和平均值‖E‖aver；（2）有效治療比例ηeffect=（Neffect/Ntumor）×100%。其中，Neffect表示腫瘤電場模在1～3 V/cm區間內的節點數，Ntumor表示頭顱模型的腫瘤區域總節點數，ηeffect是衡量TTFields治療效果的重要參數，其范圍滿足0≤ηeffect≤1。

1.3.1 電極參數研究 確定電極片的位置是建立人腦仿真模型前的重要步驟，每側設置一個直徑為5 cm，厚度為0.3 cm的圓柱狀電極片。如圖2所示，兩種不同中心位置放置電極片方式分別為默認位置方式和特殊偏向位置方式。設置如表2所示的4種情況，控制放置電極位置和施加電壓位置兩個變量，其中，“默認”是默認位置方式，“特殊”是特殊偏向位置方式。

為討論電極貼片尺寸對腫瘤區域電場強度的影響，采用特殊偏向位置方式，設置如圖3所示的兩種電極貼片。貼片1：矩形電極片長8.0 cm，寬為4.0 cm，厚度為0.3 cm。貼片2：3×3排列型電極片的尺寸為直徑1.5 cm，厚度0.3 cm的圓柱狀，橫向方向上間距4.6 cm，縱向方向上間距2.15 cm。為研究電極貼片電磁參數對腫瘤區域電場分布的影響，對貼片2類型的頭顱模型討論的電極電導率范圍為0.01～3.0 S/m。討論的相對介電常數范圍為200～2 000。

1.3.2 腫瘤參數研究 為討論不同尺寸腫瘤對腫瘤區域電場分布的影響，采用特殊偏向位置方式，添加3×3排列的9個電極陣列，設置四種不同體積的腫瘤在相同參數設置下求解電場分布（圖4）。已有研究表明不同腫瘤類型之間的電導率存在差異，差異范圍為周圍腦組織值的40%～330%^［11］，并可以根據其不同的電導率分辨腫瘤類別，腫瘤電導率討論范圍取0.15～1.5 S/m。

1.3.3 水腫參數研究 研究表明腫瘤區域內組織的異質性也會對腫瘤內電場分布產生重要影響^［12］，且血管源性腫瘤周圍水腫是在建模研究中極容易被忽略的一個組織類別。為研究有/無水腫對腫瘤電場的影響大小，將腫瘤及周邊水腫區分頭顱模型與無水腫頭顱模型進行對比。圖5分別是含/不含水腫的模型截面，設置水腫σ=1.185 S/m，εr=110。為研究水腫電磁參數對腫瘤區域電場強度的影響。討論的水腫σ范圍為0.15 S/m～1.5 S/m，設置εr=110。

1.3.4 人腦其他組織參數研究 由于電極直接接觸人腦頭部皮膚，頭部皮膚的電磁參數也對腫瘤區域電場分布有一定影響。研究皮膚的電導率對腫瘤電場的影響，討論的皮膚σ的范圍為0.1～0.5 S/m。緊挨頭皮的人腦組織是致密骨，致密骨σ的討論范圍為0.003～0.08 S/m。討論腦脊液電導率范圍為1.5～2.00 S/m。

1.4 統計學分析 使用SPSS 26.0軟件進行統計分析。為分析各組織電導率和相對介電常數對腫瘤區域電場強度的影響，進行多元線性回歸分析，回歸分析中計算了未標準化系數（B）、標準錯誤、標準化系數（Beta）、t值和顯著性（P值）來評估各自變量的影響。同時為了檢查自變量之間的多重共線性問題，計算容差（Tolerance）和方差膨脹因子（VIF）。

1.5 切除腫瘤后的治療 切除腫瘤之后，進行TTFields也是一項關鍵的步驟，可以通過TTFields來進一步影響殘余癌細胞，提高治療的全面性和徹底性。這種治療方法能夠針對腫瘤區域進行精準定位，盡可能地減少復發。圖6為腫瘤區域切除后的殘留水腫模型，壞死核已被去除，剩下部分水腫殘留。設置殘留水腫的電導率σ=1.0 S/m，相對介電常數εr=110，由于電極的材料選取較為廣泛，因此對電極貼片的電壓、電導率、相對介電常數進行參數優化，使得水腫殘留部分的有效治療比例ηeffect達到理想情況，即有效治療比例ηeffect盡可能達到最大。

2 結 果

2.1 數值仿真正確性驗證 使用上述算法在僅考慮電導率的情況下，對頭顱模型的電場分布進行數值代碼求解，并與商業仿真軟件COMSOL Multiphysics 6.0的仿真結果進行對比。見圖7。

2.2 各參數影響討論

2.2.1 電極貼片參數影響 為直觀比較兩種方式的差異，定義單側有效接觸面積為單側方向上與頭皮接觸的電極的面積總和，定義單側有效接觸周長為單側方向上與頭皮接觸的電極邊緣的總周長。見圖8-11，表3-4。

2.2.2 腫瘤參數研究 見表5，圖12-13。

2.2.4 人腦其他組織參數研究 見圖15-17。

2.3 統計學分析結果 見表7。

2.4 切除腫瘤后的治療 通過參數優化，得到電極片電導率σ=0.829 397 S/m，相對介電常數εr= 201.462，P側和R側電壓設置為29.609 5 V，A側和L側電壓設置為-29.609 5 V。圖18為參數優化得到的電場分布截面圖，圖中XOY截面和YOZ截面的殘留水腫區域內的‖E‖范圍均是1.0 V/cm≤‖E‖≤3.0 V/cm，滿足最佳治療的電場強度范圍要求，其中殘留水腫區域內‖E‖min=0.424 V/cm，‖E‖aver=2.160 V/cm，有效治療比例ηeffect=94.207%。

3 討 論

通過正確性驗證結果可知，本研究所采用的算法和COMSOL仿真求解得到的電勢、電場分布較為一致，驗證了該算法的正確性，為進一步的研究和討論提供了一定基礎。本研究所采用的算法在同時考慮了電導率的實部和虛部后，相對于傳統方法，能夠更準確地模擬電場分布情況，不僅加入了電勢虛部ui，還對電勢實部ur產生一定數值影響，這種影響使得腫瘤區域的‖E‖呈現出更為細致和真實的變化，從而使得結果更加接近實際情況，更趨準確。

只要L、R側和A、P側的電壓差一致，電壓施加位置對結果影響微弱。采用特殊偏向位置布置電極可使腫瘤區域的電場強度增加約0.2 V/cm，有效治療比例提高13.874%，因此這種方式對提升治療效果更顯著。如表4所示，貼片2的貼附方法通過增大有效接觸周長和減小有效接觸面積，在電極邊緣產生更高的電場強度，有助于增強內部電場分布，同時節省材料、減少皮膚接觸副作用，提高治療安全性。當電極電導率為0.01～1.0 S/m時，腫瘤區域內參數隨之增加，超過1.0 S/m后變化趨緩。在低頻情況下，電極片的相對介電常數對電場強度影響輕微。因此，在選擇電極材料時，可以靈活考慮電導率以外的因素，如成本、可用性和耐久性，以適應不同情況并提供更多選擇。

當腫瘤過大或形狀復雜時，腫瘤區域的電場強度會減弱，尤其在復雜形狀腫瘤中會出現低于0.8 V/cm的電場值。因此，需要根據每個患者腫瘤的尺寸和形狀，優化電極貼片的位置和尺寸，以提高治療效果。當腫瘤電導率在0.15～0.25 S/m時，電場強度隨電導率增加而增強；在0.25～1.5 S/m時，電場強度逐漸下降，治療效果最佳的電導率約為0.25 S/m。研究指出，腫瘤在生長前期的電導率σ范圍通常為0.15～0.5 S/m，壞死的細胞核的電導率范圍為0.5～1.5 S/m。因此可以得出結論，TTFields治療應該在患者腫瘤的生長前期應用，在這個階段治療效果最佳；隨著腫瘤逐漸病變為壞死細胞核，治療效果逐漸降低。同時，腫瘤相對介電常數對腫瘤區域電場強度的影響較小。由于腫瘤的類別不同，腫瘤的電磁參數也不同，從而使得有效治療比例ηeffect不同，在醫學診斷階段需要評估腫瘤類別，進而確定腫瘤電磁參數，設定專屬的電磁參數，制定治療方案。

腦水腫改變了腦部電場分布，因此實際治療時需考慮水腫對腫瘤區域電場強度的影響。當水腫電導率在0.15～0.5 S/m內，能獲得較理想的治療效果；但隨著電導率的增加，電場強度和有效治療比例逐漸降低。因此，應特別注意水腫組織和電導率對腫瘤內部電場分布的顯著影響，這一考慮將有助于確保治療的有效性。水腫的相對介電常數對腫瘤區域電場強度影響較小。綜合考慮腫瘤電導率σ的影響，更應強調早期發現和治療的重要性。早期治療能夠最大程度地利用腫瘤生長前期的特點，使得治療效果更好。

當皮膚電導率在0.1～0.5 S/m范圍內增加時，腫瘤區域內的電場強度及有效治療比例顯著提高，比例從60.838%增至78.726%，表明皮膚電導率對電場分布影響較顯著。低致密骨電導率限制電場穿透性，導致治療效果較差；隨著電導率增加，穿透性增強，治療效果提升，但超過一定閾值后穿透性反而減弱，降低有效治療比例。而腦脊液電導率增加會降低腫瘤區域電場強度，腫瘤區域內的‖E‖min、‖E‖aver和ηeffect都有所下降，使電場分布更為分散。

通過腫瘤區域電場強度平均值的回歸系數表可知，電極、皮膚、致密骨的電導率有顯著的正向影響，而其他變量的影響則不顯著。所有自變量的VIF均小于1.5，表明不存在嚴重的多重共線性問題。綜上所述，在優化電場治療參數時，需要關注皮膚和致密骨的電導率，以實現最佳的治療效果。相比而言，人體不同組織的參數對電場分布的影響更加復雜和敏感，因此需要更精準地預測和調整，從而提高電場治療的效率和效果，進而顯著改善患者的治療效果和整體健康狀況。

優化參數后，確保了殘留水腫區域內部有效治療比例ηeffect達到90%以上，以此實現對殘留病變的大部分根治，從而降低復發的可能性。這一步驟在TTFields中具有關鍵意義，可有效提高患者5年期生存率，為提高治療效果和患者康復質量提供了有力支持。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張瑩雪負責論文的撰寫、修改，相關仿真數據的獲取和處理；李長侑負責研究方向指導、研究內容梳理、相關研究理論和方法的提出與實現、論文審閱和修訂等；鄭建民負責真實患者人腦模型數據的提供及模型的建立等工作。

［參 考 文 獻］

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（收稿2024-04-02 修回2024-06-03）