發育性癲癇性腦病研究進展

［摘要］

發育性癲癇性腦病（developmental and epileptic encephalopathy，DEE）是一組以耐藥性癲癇和神經發育遲緩為特征的異質性疾病，可阻礙患兒大腦發育，導致嚴重的認知、行為和運動障礙。DEE患兒多數在嬰幼兒期起病，主要由遺傳因素導致，總體預后較差。本文對DEE的概念、相關癲癇綜合征、遺傳學病因以及精準治療等方面的研究進行述評。

［關鍵詞］"神經發育障礙；癲癇綜合征；遺傳學；基因；治療學；述評

［中圖分類號］"R742.1;R749.93

［文獻標志碼］"A

Research progress on developmental and epileptic encephalopathy

NIU Xueyang， ZHANG Yuehua

（Department of Pediatrics， Peking University First Hospital， Beijing 100034， China）

［ABSTRACT］ Developmental and epileptic encephalopathy （DEE） is a group of heterogeneous disorders characterized by drug-resistant seizures and neurodevelopmental delay， which can hinder brain development and lead to severe cognitive， behavioral， and motor impairments. DEE is mainly driven by genetic factors， typically with an onset in infancy or early childhood and generally with an overall poor prognosis. This article provides a review of the definition， epilepsy syndromes， genetic etiology， and precision treatment of DEE.

［KEY WORDS］ Neurodevelopmental disorders; Epileptic syndromes; Genetics; Genes; Therapeutics; Editorial

張月華，教授，北京大學第一醫院兒童醫學中心主任醫師、二級教授、博士生導師，現任北京抗癲癇協會副會長，中國抗癲癇協會常務理事兼共患病委員會副主任委員，國際抗癲癇聯盟系統化醫學命名工作組成員，中華醫學會兒科學分會罕見病學組副組長，北京神經科學學會腦功能性疾病與認知發育專委會副主任委員。癲癇雜志、中國實用兒科雜志編委，中華兒科雜志特約編委。

主要從事兒童神經系統疾病的診治，學術方向為遺傳性癲癇、陣發性運動障礙等發作性疾病的分子遺傳學研究。獲國家自然科學基金、國家重點研發計劃項目基金、北京市自然科學基金和北京大學“985”項目基金等資助。以第一作者或通訊作者在國內外刊物發表論文200余篇。曾獲教育部科技進步獎、中華醫學獎以及宋慶齡兒科醫學獎。共同主編《兒童神經病學》，參與編寫《臨床兒科學》《神經病學》《產前遺傳病診斷》等多部醫學專著。

兒童癲癇發病率為41/10萬～187/10萬，高峰起病年齡為1歲前［1］。發育性癲癇性腦病（deve-

lopmental and epileptic encephalopathy，DEE）相對罕見，但總體上每年每2 000例活產嬰兒中就有1例［2］。隨著二代測序技術的廣泛應用，越來越多的癲癇相關致病基因被發現，并且已發現的致病基因更多的是DEE的致病基因，超過50%的DEE患兒通過二代測序技術可發現遺傳性病因［3］。本文對DEE相關研究進展進行述評。

1"DEE的概念和相關癲癇綜合征分類

2010年國際抗癲癇聯盟（ILAE）提出了癲癇性腦病的概念。癲癇性腦病是指癲癇活動本身（包括頻繁的、嚴重的癲癇發作和持續的或頻發的發作間期腦部異常放電）導致的患者嚴重的認知和行為障礙［4］。發育性腦病是指潛在病因導致發育遲緩或智力障礙，發育遲緩的程度可能隨著年齡的增長而變得更加明顯［4］。同一個基因導致的認知障礙和癲癇是兩個獨立的結果，一些患者癲癇發作前即有發育遲緩，甚至在癲癇完全控制期間，認知功能仍有進行性惡化。因此，2017年ILAE癲癇分類修訂方案中提出“DEE”的概念，包括一組以耐藥性癲癇和腦電圖異常為特征的異質性疾病，其阻礙了大腦發育，并導致嚴重的認知、行為和（或）運動障礙［5］。DEE既可以表現為有潛在病因直接引起的發育性腦病，同時另一方面，癲癇活動本身還可以引起或者進一步加重神經認知功能障礙。2022年ILAE將癲癇綜合征與DEE和伴有進行性神經功能退化的癲癇綜合征合并，根據患者癲癇起病年齡將DEE相關癲癇綜合征進行分類。

1.1"新生兒和嬰兒期（2歲以下）起病的DEE相關癲癇綜合征

①嬰兒早期DEE（early infantile DEE， EIDEE），包括既往命名的大田原綜合征（Ohtahara綜合征）和早期肌陣攣腦病；②嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作（epilepsy of infancy with migrating focal seizures， EIMFS）；③嬰兒癲癇性痙攣綜合征（infantile epileptic spasms syndrome， IESS），既往稱為嬰兒痙攣癥，又稱West綜合征；④Dravet 綜合征（Dravet syndrome， DS）［6］。

1.2"兒童期起病的DEE相關癲癇綜合征

①肌陣攣失張力癲癇（epilepsy with myoclonic atonic seizures， EMAtS）；②Lennox-Gastaut 綜合征（LGS）；③癲癇性腦病/DEE伴睡眠期棘慢波激活（EE/DEE with spike-and-wave activation in sleep， DEE-SWAS）；④熱性感染相關性癲癇綜合征（febrile infection-related epilepsy syndrome， FIRES）；⑤偏側驚厥-偏癱-癲癇綜合征（hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome， HHES）［7］。

1.3"起病年齡可變的DEE相關癲癇綜合征

進行性肌陣攣癲癇（progressive myoclonus epilepsy，PME），其病因包括一組神經遺傳病，還有通過基因檢測逐漸被發現的基因突變引起的各種癲癇綜合征。

2"DEE遺傳學病因

隨著二代測序技術的臨床應用，越來越多的癲癇相關致病基因被發現。SHEIDLEY等［8］對癲癇患者的診斷結果（經常用的基因檢測方法診斷）進行了薈萃分析，結果顯示比較基因組雜交/染色體微陣列（CGH/CMA）診斷率為9%，多基因包（MGP）診斷率為19%，全外顯子組測序（WES）診斷率為24%，全基因組測序（WGS）診斷率為48%，并且表型為DEE的診斷率明顯提高。近年來，對于DEE的遺傳機制研究逐漸深入，越來越多新的遺傳因素被發現，包括嵌合現象、毒外顯子、寡基因及多基因風險評分（PRS）。

2.1"單基因遺傳模式

2.1.1"孟德爾遺傳"DEE通常被認為是單基因疾病，多數為符合常染色體顯性遺傳的新發變異，少數為常染色體隱性遺傳變異以及X連鎖遺傳變異［9］。2013年EPI4K協作組通過對264個表型為嬰兒痙攣癥和LGS的家系進行外顯子組測序，發現癲癇性腦病相關致病基因包括GABRB3、ALG13、CACNA1A、CHD2、FLNA、GABRA1、GRIN1、GRIN2B、HNRNPU、IQSEC2、MTOR和NEDD4L，揭示了顯性新生變異是癲癇性腦病的主要病因［10］。基因檢測技術及臨床表型不同可導致相應的致病基因檢出率有所差異。一項小型隊列研究表明，13%的DEE可歸因于非近親群體中的常染色體隱性遺傳變異，這些變異大多數遵循復合雜合遺傳模式［11］。近些年來，越來越多的常染色體隱性遺傳的基因被認定為DEE的致病基因，例如WWOX、UBA5、UGDH、GAD1以及DMXL2等基因［12-16］。CDKL5、ARX以及PCDH19是目前臨床最常見的X連鎖遺傳的DEE致病基因［17］。截止至2024年3月，人類在線孟德爾遺傳數據庫（OMIM）中已經收錄了112種DEE相關的致病基因，命名為DEE1型～DEE112型。詳見表1。

2.1.2"嵌合現象"嵌合現象分為生殖細胞嵌合、體細胞嵌合和同時發生在生殖細胞和體細胞的嵌合。XU等［18］采用微滴數字PCR（ddPCR）以及PASM（PGM amplicon sequencing of mosaicism）方法對174例SCN1A變異的Dravet綜合征患兒家系進行外周血嵌合突變檢測，發現有20例患兒的父母一方為嵌合突變，SCN1A基因外周血嵌合突變比率為11.5%（20/174），突變等位基因比例（MAF）值為1.1%～32.6%。YANG等［19］采用ddPCR方法對56例Dravet綜合征患兒父親的精子進行SCN1A基因嵌合突變檢測，發現17.9%（10/56）為嵌合突變，MAF值為0.03%～39.04%，明顯高于外周血MAF值。LIU等［20］對42例PCDH19變異家系進行嵌合體檢測，發現PCDH19嵌合突變發生率為11.9%（5/42）。MYERS等［21］研究發現，DEE患兒相關致病基因SCN1A、SCN8A、GNB1、SLC6A1、DNM1、KCNT1、CACNA1A和KCNQ2在患兒父母可存在嵌合現象，癲癇性腦病患兒自身也可由STXBP1、PCDH19和GNAO1嵌合突變導致臨床表型。CHEN等［22］對264例致病基因明確的癲癇患兒核心家系采用基于擴增子的深度測序進行嵌合變異檢測，發現20例先證者及11例父母一方為癲癇致病基因嵌合體，總體嵌合變異發生率11.7%，涉及到致病基因總共17種，包括SCN1A、SCN2A、SCN8A、STXBP1、PCDH19、GABRB3、CDKL5、FGF13、KCNQ2、CACNA1A、COL4A1、KCNB1、CSNK2B、KCNT1、KCNA2、SLC1A2及WDR45。

2.1.3"毒外顯子"毒外顯子或稱無義介導mRNA降解外顯子，是指一小段外顯子區域，當被剪接進入RNA轉錄本時，會生成未成熟的截短蛋白［23］。在CARVILL等［23］的研究中，通過對640例DEE患者的SCN1A基因上未被WES檢測覆蓋的保守區域或者功能研究具有增強子或啟動子的11個非編碼區域，用Sanger測序進行有針對性的重測序，發現4例深度內含子變異，同時在1例患者全基因組測序數據中挖掘到了篩選區域的深度內含子變異。5例深度內含子變異位于20號內含子的一段保守性極高的序列區域。對大鼠SCN1A基因表達的分析確定了一個長度為64 bp的高度保守的DNA，并導致SCN1A基因翻譯的提前終止，“有毒外顯子”在該研究中被稱為20 N（N=nonsense）。該研究鑒定的5處內含子變異所在的高度保守區域含20 N，因此假設這5處變異可能形成20 N外顯子，導致無義介導的mRNA降解。

2.2"拷貝數變異（CNVs）

DEE可以由新發的CNVs導致。BOUTRY-KRYZA等［24］研究表明6.7%的嬰兒痙攣癥患者攜帶致病性CNVs，包括2q24.3、5q14.3、9q34微缺失和2q24.3、Xq28微重復。EPI4K協作組通過WES數據分析發現，3%的嬰兒痙攣癥或者Lennox-Gastaut綜合征表型患者發現CNVs［25］。EPIK25協作組對10 712例歐洲癲癇患者的多中心大樣本研究表明，遺傳性全面性癲癇患者CNVs風險最高，其變異熱點區域為15q13.31和6p13.11缺失，其次是DEE，但DEE相關CNVs無熱點區域，多為罕見CNVs，部分患者有15q11.2-q13.1重復［26］。

2.3"寡基因模式

寡基因模式定義為需要多個等位基因來影響遺傳風險的遺傳模式。這些模式包括修飾基因或上位性基因，其中相關的兩個變異都不會單獨導致遺傳風險，相反，這兩種變異同時存在是改變遺傳風險所必需的［17］。SCN8A基因修飾效應已經在化學誘導的SCN1A雜合敲除小鼠癲癇模型中得到證實，SCN1A和SCN8A雙雜合變異小鼠比SCN1A單基因雜合變異的小鼠更易發生氟甲基誘導的癲癇發作，同時SCN8A等位基因能夠挽救SCN1A基因雜合變異的小鼠過早死亡［27］。這些結果表明，遺傳相互作用可以改變癲癇發作的嚴重程度，并支持修飾基因可部分解釋疾病的臨床變異性。TAKATA等［28］通過對743例DEE患者和2 366例對照組進行外顯子測序，并分析常見變異和罕見變異，重點分析了極罕見變異（URVs），結果顯示，與對照組相比，DEE患者中致病性URVs（dURVs）的數量更多，同時，在116例已經明確DEE致病基因的患兒中發現了dURVs的富集。這些發現表明，這些患者實際上至少有一個寡基因結構的DEE，而不是簡單的孟德爾遺傳。同樣，如果沒有主效基因，這些額外的dURVs可能不會導致疾病的發生。這些額外的變異可能被認為是修飾基因，可能影響患者的表型譜、治療反應和預后。

2.4"PRS

PRS即風險等位基因的風險加權累計值，通常通過大樣本的全基因組關聯分析（GWAS）研究獲取大量等位基因及其加權效應。PRS的潛在用途包括預測個體患者的疾病風險、估計遺傳效應以便確定疾病的遺傳復雜性以及利用孟德爾隨機化進行因果調查［29］。癲癇PRS研究尚處于起步階段。ILAE報告了一項涉及15 212例癲癇患者和29 677例對照組的全基因組分析，發現了16個顯著變異位點，其中11個位點是新發變異［30］。使用不同的優先級標準，在這些位點上確定了21個最有可能的癲癇基因，多數為遺傳性全面性癲癇。這些基因具有多種生物學功能，包括編碼離子通道亞基、轉錄因子和維生素B6代謝酶。

3"DEE的精準治療

DEE總體預后較差，死亡率相對較高。及時識別和治療可改善患者的神經認知功能。近年來研究主要集中在了解DEE潛在的病理生理機制方面，旨在為開發精準治療方法，預防或改善患者神經認知倒退。精準治療包括精準藥物治療和基因治療。

3.1"SCN1A相關癲癇精準藥物治療

司替戊醇（Stiripentol）是一種可以調節γ-氨基丁酸-A（GABA-A）受體功能的抗癲癇藥物［31］。多數研究將其與丙戊酸和氯巴占聯合使用。ROSATI等［32］回顧性分析了司替戊醇輔助治療不同類型頑固性癲癇患者132例，其中Dravet綜合征30例，29例（22%）接受了兩種以上的抗癲癇藥物治療，50%患者癲癇發作頻率減少＞50%，9.8%無癲癇發作，司替戊醇有效率在遺傳病因組較高（57%），特別是在Dravet綜合征組（18/30，60%）。芬氟拉明（Fenfluramine）是一種增加細胞外血清素的藥物。研究表明低劑量芬氟拉明治療對Dravet綜合征有長期療效［33］。大麻二酚（Cannabidiol）是一種備受推崇和爭議的癲癇治療藥物，其作用機制尚不明確。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，發現大麻二酚對癲癇發作有43%的應答率（定義為減少50%癲癇發作），而安慰劑的應答率為27%［34］。

目前有幾種用于治療Dravet綜合征的藥物正在研發中，包括Soticlestat、維拉帕米、克立咪唑和氯卡色林等［35］。Soticlestat（TAK-935）介導膽固醇24-羥化酶（CH24H）的抑制，CH24H是N-甲基-D-天冬氨酸受體的正變構調節劑，可導致神經元過度興奮，大腦中CH24H水平降低可能導致神經元過度興奮性降低和癲癇易感性降低。Ⅱ期臨床試驗結果示Dravet綜合征患兒12周Soticlestat維持治療后，經安慰劑校正的癲癇發作頻率減少50%［36］。

3.2"SCN2A相關癲癇精準藥物治療

SCN2A變異功能與起病年齡相關，3月齡以內起病的SCN2A變異相關DEE患者表型比較嚴重，包括Ohtahara綜合征和EIMFS，其通常為SCN2A基因功能獲得（GOF）變異［37］。既往報道鈉通道阻斷劑包括苯妥英鈉、奧卡西平和拉莫三嗪等對此類患者有較好的治療效果。3月齡以后起病的DEE多為SCN2A基因功能缺失（LOF）變異，鈉通道阻斷劑往往會加重癲癇發作［38］。

3.3"SCN8A相關癲癇精準藥物治療

SCN8A變異相關表型譜較廣，包括表型較嚴重的DEE、癲癇伴輕至中度發育落后、良性嬰兒癲癇伴或不伴陣發性運動障礙以及僅有認知行為障礙或運動障礙。SCN8A基因GOF變異與重度癲癇性腦病相關，而LOF突變則會導致伴或者不伴發癲癇的智力障礙。鈉通道阻斷劑在不同程度上對治療GOF突變的癲癇有效。目前，針對GOF變異體的反義寡核苷酸療法正在臨床試驗中［39］。功能研究表明，SCN8A變異導致部分或完全的持續鈉電流升高，并最終導致離子通道的過度活躍，因此專門針對持續電流升高可能是一種有用的治療策略［40］。

3.4"KCNQ2相關癲癇精準藥物治療

KCNQ2變異相關DEE與功能缺失突變相關，可能有顯性負效應。鈉通道阻滯劑是控制癲癇發作最有效的藥物，應作為一線治療［41］。依佐加濱治療KCNQ2變異相關DEE患者，可有效減輕癲癇發作，發育落后情況有所改善，副作用較小［42］。

3.5"KCNT1相關癲癇精準藥物治療

KCNT1變異通常是GOF變異。該基因變異往往導致嬰兒期起病的DEE，多數表型為EIMFS，絕大多數為藥物難治性癲癇，目前傳統的抗癲癇藥物尚無明顯的治療效果［43］。奎尼丁是一種抗心律失常藥物，也是KCNT1基因的拮抗劑。FITZGE-

RALD等［44］研究發現20%的KCNT1變異患者經過奎尼丁治療后癲癇發作減少超過50%。

3.6"SYNGAP1相關癲癇精準藥物治療

SYNGAP1編碼突觸Ras鳥苷三磷酸酶（Ras-GTPase）激活蛋白1，是一種參與N-甲基-D-天冬氨酸和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸（AMPA）受體介導的興奮抑制的酶［45］。吡侖帕奈是一種通過抑制AMPA受體介導的興奮作用的抗癲癇藥物。SYNGAP1變異導致AMPA受體介導的興奮性增強，吡侖帕奈可考慮作為SYNGAP1相關DEE的治療選擇。一項真實世界研究表明，吡侖帕奈對局灶性發作、全面性強直陣攣發作、肌陣攣發作和失神發作均有緩解作用，對Lennox-Gastaut綜合征變異型（LGS）治療的有效率為66.7%［46］。

3.7"DEE相關基因治療

DEE相關基因治療的方法包括反義寡核苷酸（ASO）導入、CRISPR/Cas9和腺病毒載體（AAV）遞送等［47］。通過AAV將CRISPR構建體遞送到Dravet綜合征小鼠體內，可降低其熱敏感癲癇發作易感性。ASO治療可改善EIMFS患兒KCNT1變異相關癲癇癥狀［48］。這些基因治療都面臨著給藥方式和給藥時間窗選擇的問題。

綜上所述，隨著測序技術和計算機網絡的快速發展，越來越多的DEE相關遺傳機制被逐步揭示。新基因、非編碼區變異及嵌合現象可補充解釋部分遺傳機制。同時隨著大型國際合作的開展及對數據資源的整合分析，新的遺傳因素將會陸續被發現，包括表觀遺傳學、寡基因以及PRS等。明確DEE相關致病基因變異是個性化治療的先決條件，并有助于指導臨床、判斷預后及進行遺傳咨詢。

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（本文編輯"耿波）