經顱磁刺激對帕金森病患者神經炎癥影響的研究進展

［摘要］

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）主要的病理特征是基底神經節多巴胺能神經元丟失和路易體形成，但確切病因目前尚未明確，大量研究表明神經炎癥與PD的發生發展密切相關，對炎癥相關機制的研究，有助于為預防和控制PD提供新的靶點，尋找新的治療策略。重復經顱磁刺激（rTMS）可有效改善PD患者的臨床癥狀，減輕患者神經炎癥反應，但其具體機制還需要進一步深入研究。本文總結概括了神經炎癥與PD發生發展的相關性，以及rTMS對PD神經炎癥的治療作用，并對將來的研究方向進行展望。

［關鍵詞］"帕金森病；炎癥；經顱磁刺激；小神經膠質細胞；星形細胞；炎性體；適應性免疫；綜述

［中圖分類號］"R742.5

［文獻標志碼］"A

Research advances in the effect of transcranial magnetic stimulation on neuroinflammation in patients with Parkinson’s disease

HAN Chao， WANG Qiang， MENG Pingping， ZHANG Yongxiang， BAI Guangtao， SUN Hui， XIE Anmu

（Department of Neurology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

［ABSTRACT］ The main pathological features of Parkinson’s disease （PD） are the loss of dopaminergic neurons and the formation of Lewy bodies in the basal ganglia， but its exact etiology remained unknown. A large number of studies have shown that neuroinflammation is closely associated with the development and progression of PD， and the research on inflammation-related mechanisms may help to provide new targets for the prevention and control of PD and search for new treatment strategies. Repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） can effectively improve the symptoms of PD patients and alleviate neuroinflammation， but further studies are needed to clarify its detailed mechanism. This article summarizes the association of neuroinflammation with the development and progression of PD， analyzes the role of rTMS in the treatment of neuroinflammation in PD， and proposes the future research directions.

［KEY WORDS］ Parkinson’s disease; Inflammation; Transcranial magnetic stimulation; Microglia; Astrocytes; Inflammasomes; Adaptive immunity; Review

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的神經退行性疾病，以基底神經節多巴胺能神經元逐步丟失，導致運動控制異常為特征，患者主要癥狀為運動遲緩、肌肉僵硬、靜止性震顫和體位性低血壓等，基底神經節多巴胺能神經元丟失和路易體形成是PD主要的病理特征［1］。目前PD的確切病因不明，不到10%的PD患者發病原因與遺傳因素有關（家族性PD），如編碼α-突觸核蛋白的α-突觸核蛋白基因突變，其他90%的PD患者發病原因均不清楚（也稱之為特發性PD）［2］。越來越多的證據表明神經炎癥可能在PD的病理過程中發揮重要作用，免疫系統的功能障礙加劇了基因變異和環境因素對PD的影響［3］。

近年來研究顯示，重復經顱磁刺激（rTMS）可明顯改善PD患者的臨床癥狀［4］，但確切機制尚不明確。有研究顯示，rTMS在治療PD過程中具有減輕神經炎癥的作用［5］。本文在概括神經炎癥與PD發生發展的相關性，以及rTMS對PD神經炎癥治療作用基礎上，對將來研究方向進行展望。

1"PD與神經炎癥的相關性

神經炎癥是指由腦和（或）血液中的免疫細胞所釋放的分子物質引起的中樞神經系統的炎癥［2］。多種刺激可以激活中樞神經系統由膠質細胞啟動的免疫反應［6］。如果刺激持續存在或炎癥不能完全終止，則可能會產生慢性炎癥［7］。活化的星形膠質細胞和小膠質細胞釋放大量致病性細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-1β（IL-1β），可致多巴胺能神經元的持續變性［8］。恢復中樞神經系統中多巴胺水平的治療方法并不能預防或延緩PD的神經退行性變過程，而緩解神經炎癥可以減少多巴胺能神經元的損傷，因此神經炎癥有望成為一個新的PD治療靶點。

1.1"小膠質細胞在PD發生發展中的作用

小膠質細胞是中樞神經系統固有免疫的主要參與者，在正常情況下小膠質細胞處于靜息狀態，對周圍區域神經元胞體或突觸損傷以及異常聚集的蛋白（如α-突觸核蛋白）進行監測，維持穩態；當受到刺激時，小膠質細胞的形態發生顯著變化，發揮清除免疫原或死亡細胞的作用［9-10］。小膠質細胞活化是神經退行性疾病的典型病理特征［11］。小膠質細胞可以被各種外部或內部因素激活，已發現在神經炎癥過程中轉錄因子如核轉錄因子-κB（NF-κB）、信號傳導及轉錄激活因子1（STAT1）、STAT3及SMAD7表達上調，小膠質細胞被激活，通過多巴胺能神經元自噬等途徑加重了PD癥狀［12］。

干擾素-γ（IFN-γ）和脂多糖可誘導小膠質細胞增殖并聚

集在受損的腦組織周圍，使小膠質細胞成為激活狀態，稱為

M1型，可以引發炎癥反應。小膠質細胞激活的另一種類型（即M2型）具有抗炎作用，M2型又分為M2a、M2b和M2c 3個亞型。M2a型可被IL-4或IL-13激活，有助于細胞修復和再生，M2b型被IL-1β激活后生成免疫調節復合物，M2c型被IL-10、糖皮質激素或轉化生長因子-β（TGF-β）激活后可參與組織重塑［10，13］。有報道稱在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘導的PD模型中M1型小膠質細胞數量增加，M2型小膠質細胞數量減少，因此對小膠質細胞不同表型進行調整可能會成為預防或延緩PD神經變性的一種新型治療手段［10］。

1.2"星形膠質細胞在PD發生發展中的作用

有研究表明，星形膠質細胞在PD發生中具有重要作用［12］。神經元發生損傷后，在病變部位星形膠質細胞開始增殖并活化為兩種類型，即A1型和A2型［14］。A1型星形膠質細胞能夠上調TNF-α、IL-1β和活性氧等促炎因子的水平［14］。研究還發現，脂多糖激活的小膠質細胞誘導的A1型星形膠質細胞不會促進神經元突觸形成，而是釋放導致神經細胞損傷的毒性因子［15］。而A2型星形膠質細胞有營養神經的作用，在缺血或急性創傷后，可以促進神經元存活及神經元生長所需的神經營養因子的表達，并促進突觸修復［16］。由此可以推測，A2型星形膠質細胞對中樞神經系統發揮著有益作用，A1型星形膠質細胞對中樞神經系統發揮著有害作用，因此在PD中，需要明確星形膠質細胞被激活后會發展成哪種類型，以及兩種類型星形膠質細胞的變化情況［10］。

1.3"炎性小體在PD發生發展中的作用

炎性小體是一種多蛋白寡聚體，存在于小膠質細胞、樹突狀細胞和其他免疫細胞中，調控蛋白水解酶半胱天冬酶-1的活化。炎性小體由模式識別受體（為傳感分子）、受體蛋白和酶三種成分組成，最常見的炎性小體是NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3），與多種疾病的發生發展密切相關，特別是PD［11，17］。研究表明NLRP3參與了中樞神經系統多種疾病的發病過程，并可促進6-羥基多巴胺（6-OHDA）大鼠模型中多巴胺神經元的變性［17-18］。在PD發病過程中，中樞神經系統產生的α-突觸核蛋白激活小膠質細胞，同時激活NLRP3，促進半胱天冬酶-1、IL-1及IL-18的生成，形成對神經元有害的微環境，進一步加劇了神經退行性病變的發展。因此，研究免疫調節的治療策略可能對改善多巴胺能神經元的存活有益，NLRP3可能是PD治療的重要靶點之一［11，19-20］。

1.4"適應性免疫

適應性免疫在許多神經退行性疾病的發病機制中發揮著重要作用。血-腦屏障的變化使外周血中淋巴細胞可進入中樞神經系統，可能會參與到PD的發病過程中。與健康對照組相比，PD患者的活化淋巴細胞、易凋亡的淋巴細胞、中央記憶T細胞以及調節性T和B細胞顯著升高［21］。另一項研究顯示，與健康對照組相比，PD患者幼稚CD8+ T細胞減少，處于分化晚期的CD4+ T細胞增加，CD8+ T細胞和晚期分化CD4+ T細胞的變化可用于PD風險的評估預測［22］。研究顯示，PD中B淋巴細胞總量的減少，可能是由調節性B淋巴細胞亞群的減少引起的，調節性B淋巴細胞在PD中具有保護作用，下一步可對PD中B淋巴細胞隨時間的變化及其是否可以作為治療靶點進行更深入的研究［23］。

2"rTMS對PD患者神經炎癥的治療作用

rTMS是目前臨床應用比較廣泛的一種無創、安全、無痛的治療手段，對多種神經系統疾病，如腦血管病、PD、神經病理性疼痛等具有治療作用［24］。薈萃分析結果顯示，rTMS可以明顯改善PD患者臨床癥狀［25］，但是其具體治療機制目前尚不明確。rTMS通過迅速變化的磁場產生電流，激活位于頭皮下方2～3 cm處的皮質神經元，根據刺激頻率或方式不同，促進或抑制皮質-皮質突觸連接，導致皮質興奮性增加或降低，引起神經可塑性變化，打破PD患者基底神經節與運動前和運動區之間抑制性和興奮性輸入的不平衡［26］。影像學研究顯示，伴有運動障礙的PD患者在低頻rTMS治療后，右側殼核的功能性連接增加［27］。另有研究顯示，PD動物模型或PD患者經rTMS治療后癥狀得以改善，推測可能與神經炎癥的減輕密切相關［24，28］。

2.1"基礎研究

乳胞素誘導的PD模型大鼠經0.5 Hz rTMS治療4周后，可顯著減少阿撲嗎啡誘導的旋轉試驗轉數，黑質和紋狀體多巴胺能神經元的丟失也顯著性減少，此外，環氧合酶-2、TNF-α及損傷黑質的凋亡蛋白（裂解的半胱天冬酶-3）的水平也顯著降低［24］，提示rTMS可通過抗細胞凋亡和抗炎機制發揮保護黑質多巴胺能神經元作用。KANG等［29］對高頻和低頻rTMS的治療效果和抗炎作用進行比較研究發現，對PD模型大鼠分別進行4周的高頻（10 Hz）、低頻（1 Hz）和假rTMS治療后，高頻組PD大鼠腦組織中內源性大麻素系統蛋白表達顯著升高，該蛋白與星形膠質細胞的激活有關，并發現高頻組PD大鼠腦組織中星形膠質細胞標志物的表達明顯低于假刺激組，提示高頻rTMS具有更強的抗炎和保護神經作用，這種作用也在該研究的細胞實驗中得以證實。另一項研究結果顯示，PD模型大鼠（前腦內側束注射6-OHDA 12 μg誘導）給予間歇性爆發刺激（刺激參數為10列50 Hz的爆發刺激，以5 Hz的頻率重復），結果顯示在θ爆發刺激80 min后紋狀體多巴胺水平明顯增高，星形膠質細胞和小膠質細胞水平明顯降低［30］。近期一項對PD模型小鼠的研究也顯示，經過3周的rTMS治療后，小鼠腦脊液中TNF-α、干擾素-γ和IL-6的水平較對照組出現明顯降低［31］。這些研究結果均提示rTMS在PD治療過程中發揮了抗炎的作用。

但是，由于人與實驗動物的腦與經顱磁刺激儀器的刺激線圈大小比例不同，導致刺激腦部的焦點不同，并且動物多為在麻醉狀態下或者被束縛于固定姿勢下進行rTMS，而患者是在清醒放松狀態下行rTMS，也可能會影響治療的效果［32］，因此細胞和動物實驗的研究結果還有待進一步的臨床研究驗證。

2.2"臨床研究

研究發現，對PD患者雙側運動皮質和左前額葉背外側皮質雙靶點rTMS治療（每天40 min，共20 d）以后，rTMS組相較對照組統一PD評定量表的評分明顯降低，并且血液中的炎性因子IFN-γ和IL-17A水平顯著下降［5］。另一項針對PD癡呆患者的研究結果顯示，治療組給予鹽酸普拉克索聯合高頻rTMS治療（大腦皮質的肢體運動區5 Hz高頻刺激，每周2次，持續6周）后，治療組臨床有效率、認知功能評分顯著高于僅應用鹽酸普拉克索的對照組，血清C反應蛋白、重組人PD蛋白7水平顯著低于對照組，因此推測rTMS的治療機制為抑制神經炎癥反應［29］。近年來，越來越多的研究結果也表明，rTMS也可以改善PD患者的認知功能障礙［33］、睡眠障礙［34］、精神癥狀［35］等非運動癥狀，但具體機制還有待進一步明確。

總之，目前大量研究表明，神經炎癥與PD的發生發展密切相關，對于炎癥相關機制的研究，有助于為預防和控制PD提供新的靶點，尋找新的治療策略。在rTMS治療PD患者相關機制的研究中發現，rTMS具有減輕患者神經炎癥、改善患者臨床癥狀的作用，但其具體機制還需要進一步研究探討。

作者聲明：韓超、謝安木參與了研究設計；韓超、謝安木、王強、孟萍萍、張永祥、柏廣濤、孫慧參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯"耿波）