KCNMA1基因變異相關(guān)兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病表型譜研究

［摘要］"目的

總結(jié)KCNMA1基因變異患兒的臨床表型和基因變異特點(diǎn)。

方法"回顧性分析2013年3月—2023年5月在北京大學(xué)第一醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心就診的10例KCNMA1基因雜合變異患兒的臨床資料，總結(jié)并分析其臨床表現(xiàn)及顱腦影像學(xué)、腦電圖特點(diǎn)。

結(jié)果"10例KCNMA1變異患兒中，男8例，女2例。共發(fā)現(xiàn)9個(gè)不同的KCNMA1變異位點(diǎn)，其中錯(cuò)義變異5個(gè)，移碼變異3個(gè)，剪切位點(diǎn)變異1個(gè)。7個(gè)變異位點(diǎn)為新發(fā)變異，2個(gè)變異位點(diǎn)為遺傳性變異。10例KCNMA1變異患兒中，6例僅表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，3例表現(xiàn)為癲癇發(fā)作合并陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，1例僅表現(xiàn)為陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。9例有癲癇發(fā)作的患兒起病年齡為3日齡～1歲8月齡（中位起病年齡為8月齡），癲癇發(fā)作類型包括局灶性發(fā)作6例，癲癇性痙攣4例，肌陣攣發(fā)作2例，不典型失神發(fā)作2例，全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作2例，肌陣攣失張力發(fā)作1例，失張力發(fā)作1例，5例患兒有多種發(fā)作類型。符合癲癇綜合征診斷的患兒中診斷為嬰兒癲癇性痙攣綜合征1例，肌陣攣失張力癲癇1例。4例運(yùn)動(dòng)障礙患兒起病年齡為15日齡～1歲6月齡，運(yùn)動(dòng)障礙主要表現(xiàn)為陣發(fā)性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的肌張力障礙，其中1例陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙合并眼球運(yùn)動(dòng)異常。10例KCNMA1變異患兒中，4例有顱腦MRI異常，其中腦室增寬3例，蛛網(wǎng)膜下腔增寬2例，胼胝體發(fā)育不良2例，腦白質(zhì)髓鞘化落后1例。腦電圖背景活動(dòng)減慢5例；10例發(fā)作間期均監(jiān)測(cè)到癲癇樣放電，表現(xiàn)為局灶性放電、多灶性放電或廣泛性放電，其中4例可見高峰失律，1例存在睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)；4例監(jiān)測(cè)到癲癇發(fā)作，其中癲癇性痙攣3例，不典型失神發(fā)作1例。10例患兒均有發(fā)育落后。

結(jié)論"KCNMA1基因變異相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)表型主要包括癲癇、陣發(fā)性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙和發(fā)育落后。癲癇多在2歲以內(nèi)起病，具有多種發(fā)作類型，以局灶性發(fā)作常見。陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙主要表現(xiàn)為陣發(fā)性肌張力障礙。

［關(guān)鍵詞］"KCNMA1；大電導(dǎo)鈣激活鉀通道α亞基；突變；癲癇；運(yùn)動(dòng)障礙；發(fā)育障礙；遺傳關(guān)聯(lián)研究

［中圖分類號(hào)］"R742.1;R394

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］"A

Phenotypic spectrum of nervous system diseases in children associated with KCNMA1 gene mutations

LIU Changhao， YANG Xiaoling， CHENG Miaomiao， WANG Ting， TAN Quanzhen， YANG Ying， LIU Wenwei， ZHANG Yuehua

（Pediatric Medical Center， Peking University First Hospital， Beijing 102699， China）

［ABSTRACT］Objective To summarize the clinical phenotypes and genetic mutations of children with KCNMA1 gene mutations.

Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of ten children with heterozygous KCNMA1 gene mutations who attended Pediatric Medical Center of Peking University First Hospital from March 2013 to May 2023， and their cli-

nical manifestations， cranial radiological features， and electroencephalogram （EEG） features were summarized.

Results Among the ten children with KCNMA1 mutations， there were eight boys and two girls. Nine different KCNMA1 gene mutations were identified， including five missense mutations， three frame-shifting mutations， and one splice site mutation， among which there were seven de novo mutations and two inheritable mutations. Among the ten children with KCNMA1 mutation， six presented with seizures alone， three presented with seizures and paroxysmal movement disorders， and one presented with paroxysmal movement disorders alone. For the nine children with seizures， the age of onset ranged from 3 days to 1 year and 8 months， with a median age of onset of 8 months， and the types of seizures included focal seizures （six children）， epileptic spasm （four children）， myoclonic seizures （two children）， atypical absence seizures （two children）， generalized tonic-clonic seizures （two children）， myoclonic-ato-

nic seizures （one child）， and atonic seizures （one child）， with multiple types of seizures in five children. For the children who met the diagnostic criteria for epilepsy syndrome， one child was diagnosed with infantile epileptic spasms， and one was diagnosed with myoclonic-atonic epilepsy. For the four children with movement disorders， the age of onset ranged from 15 days to 1 year and 6 months， and movement disorders mainly manifested as paroxysmal non-kinesigenic dystonia， with paroxysmal movement disorders comorbid with abnormal eye movement in one child. Among the ten children with KCNMA1 mutation， there were four children with abnormal cranial MRI findings， including ventriculomegaly （three children）， subarachnoid space widening （two children）， dysgenesis of corpus callosum （two children）， and delayed white matter myelination （one child）. EEG showed slow background activity in five children， and epileptiform discharges were observed in all ten children during the interictal period， manifesting as focal discharges， multifocal discharges， or generalized discharges， with hypsarrhythmia in four children and electrical status epilepticus during sleep in one child. Seizure were observed in four children， among whom three had epileptic spasms and one had atypical absence seizures. All 10 children had developmental delay.

Conclusion The phenotypic spectrum of nervous system diseases in children with KCNMA1 gene mutations mainly include epilepsy， paroxysmal non-kinesigenic dystonia， and developmental delay. Epilepsy usually occurs before the age of 2 years and has multiple seizure types， with focal seizures as the most common type. Paroxysmal movement disorders mainly manifest as paroxysmal dystonia.

［KEY WORDS］ KCNMA1; Large-conductance calcium-activated potassium channel alpha subunits; Mutation; Epilepsy; Motor disorders; Developmental disabilities; Genetic association studies

2005年DU等［1］首次報(bào)道了一個(gè)KCNMA1基因變異導(dǎo)致全面性癲癇發(fā)作伴陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的家系，該家系包含了16例受累成員（其中男10例，女6例）。隨著二代測(cè)序技術(shù)在臨床上的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的KCNMA1變異相關(guān)癲癇伴陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的病例被報(bào)道。KCNMA1定位于人類染色體10q22，包含46個(gè)外顯子，編碼大電導(dǎo)鈣敏感鉀離子通道（BK通道）α亞基。BK通道以其“大量鉀離子”電導(dǎo)（＞100 pS）命名［1］，是電壓門控鉀離子通道家族的成員。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，BK通道在皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、海馬體、丘腦和小腦中高表達(dá)［1］，介導(dǎo)可興奮細(xì)胞及不可興奮細(xì)胞的鉀離子外排［2］，通過(guò)介導(dǎo)復(fù)極化和后超極化相位來(lái)塑造動(dòng)作電位波形，在增加細(xì)胞內(nèi)Ca2＋水平、影響細(xì)胞膜去極化、影響神經(jīng)元興奮性及突觸前末端神經(jīng)遞質(zhì)釋放中起重要作用［2］。患有KCNMA1變異相關(guān)的離子通道疾病的患者臨床表現(xiàn)尚未全面定義，但主要特征為癲癇發(fā)作和運(yùn)動(dòng)障礙，符合常染色體顯性遺傳模式，可為新發(fā)變異導(dǎo)致［2］。本研究收集北京大學(xué)第一醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心2013年3月—2023年5月KCNMA1變異相關(guān)患兒資料，對(duì)其臨床表型特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。

1"資料與方法

本研究收集2013年3月—2023年5月在北京大學(xué)第一醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心就診的KCNMA1變異相關(guān)癲癇和（或）運(yùn)動(dòng)障礙患兒的臨床資料，包括患兒姓名、性別、出生日期、起病年齡、發(fā)作類型、圍生期情況、個(gè)人史、家族史、輔助檢查結(jié)果（包括腦電圖、顱腦MRI檢查和基因檢測(cè)結(jié)果）及治療情況。對(duì)每例患者進(jìn)行門診復(fù)診或電話隨訪。

采用靶向捕獲二代測(cè)序（NGS）癲癇基因檢測(cè)包或家系全外顯子組測(cè)序（WES）的方法，對(duì)發(fā)現(xiàn)攜帶KCNMA1變異的患兒進(jìn)一步采用Sanger測(cè)序，驗(yàn)證相關(guān)變異位點(diǎn)并明確變異來(lái)源，并在患兒家系中進(jìn)行共分離分析。

采用Mutation Taster（http：//www.mutationtaster.org/）、SIFT（http：//sift.jcvi.org/）、Polyphen-2（http：//genetics.bwh.harvard.edu / pph2/）以及Human Splicing Finder（http：//www.umd. be / HSF3 / HSF.shtml）進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞和疾病誘發(fā)可能性的分析。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）指南評(píng)估變異的致病性。

2"結(jié)""果

2.1"基本情況

本研究共收集到10例KCNMA1變異相關(guān)癲癇和（或）運(yùn)動(dòng)障礙患兒，其中男8例，女2例。6例僅表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，3例表現(xiàn)為癲癇合并陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，1例僅表現(xiàn)為陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（見表1）。3例患兒有癲癇家族史，例2舅舅學(xué)齡前期曾有癲癇發(fā)作，未用藥自行緩解，智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，目前32歲無(wú)發(fā)作；例9母親幼時(shí)曾有癲癇發(fā)作，具體不詳。

2.2"KCNMA1變異檢測(cè)結(jié)果

10例KCNMA1變異患兒中，共發(fā)現(xiàn)9個(gè)不同的變異位點(diǎn)，其中包括錯(cuò)義變異5個(gè)，移碼變異3個(gè)，剪切位點(diǎn)變異1個(gè)。7個(gè)變異位點(diǎn)（c.34A＞G/p.Ser12Gly、c.153_155delGAA/p.Lys52del、c.548_551del/p.Gly183fs、c.1054A＞T/p.Thr352Ser、c.2714C＞T/p.Thr905Met、c.2984A＞G/p.Asn995Ser、c.2485G＞A/p.Ala1253Cys）為新發(fā)變異，2個(gè)變異位點(diǎn)（c.2433＋1G＞T、c.501delG/p.Arg167fs）為遺傳性變異。1個(gè)變異位點(diǎn)（c.2984A＞G/p.Asn995-Ser）

見于2例患兒，且已有文獻(xiàn)報(bào)道，其余8個(gè)變異位點(diǎn)尚未見報(bào)道。

2.3"臨床表現(xiàn)

①癲癇發(fā)作表現(xiàn)：9例有癲癇發(fā)作的患兒，3例表現(xiàn)為癲癇合并陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，6例僅表現(xiàn)為癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)作起病年齡為生后3日齡～1歲8月齡，中位起病年齡為8月齡。癲癇發(fā)作類型包括局灶性發(fā)作6例，癲癇性痙攣4例，全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作（GTCS）2例，肌陣攣發(fā)作2例，不典型失神發(fā)作2例，肌陣攣失張力發(fā)作1例，失張力發(fā)作1例，強(qiáng)直發(fā)作1例，5例患兒病程中有多種發(fā)作類型，1例患兒病程中曾出現(xiàn)GTCS持續(xù)狀態(tài)（例2），發(fā)作持續(xù)時(shí)間30 min。②運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：4例患兒有陣發(fā)性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，其中3例合并癲癇發(fā)作，1例僅表現(xiàn)為陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)障礙起病年齡為生后15日齡～1歲6月齡（中位起病年齡8月齡），主要表現(xiàn)為陣發(fā)性肌張力障礙導(dǎo)致的姿勢(shì)異常，其中1例陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患兒合并陣發(fā)性眼球運(yùn)動(dòng)異常，眼球運(yùn)動(dòng)異常表現(xiàn)為發(fā)作性斜視或眼球震顫。③智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后：10例患兒均有全面發(fā)育落后，其中9例起病前發(fā)育落后于同齡兒，1例在起病后出現(xiàn)發(fā)育落后。詳見表1。

2.4"輔助檢查

2.4.1"腦電圖"10例患兒中，5例腦電圖示背景活動(dòng)減慢；10例發(fā)作間期監(jiān)測(cè)到癲癇樣放電，其中局灶性放電5例，多灶性放電5例，廣泛性放電5例，高峰失律4例。1例患兒（例4）存在睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)（ESES），非快速眼動(dòng)睡眠期（NREM）放電指數(shù)65%～90%（2歲2月～3歲2月）；4例患兒監(jiān)測(cè)到癲癇發(fā)作，其中癲癇性痙攣3例，不典型失神發(fā)作1例。

2.4.2"顱腦MRI檢查"10例患兒中，顱腦MRI檢查4例存在異常（例2、例5、例6、例7），包括腦室增寬3例，蛛網(wǎng)膜下腔增寬2例，胼胝體發(fā)育不良2例，腦白質(zhì)髓鞘化落后1例。其余6例顱腦MRI檢查未見異常。

2.5"癲癇綜合征診斷

本研究9例有癲癇發(fā)作的患兒中，結(jié)合患兒起病年齡、發(fā)作類型及腦電圖特點(diǎn)，符合嬰兒癲癇性痙攣綜合征1例（例1），肌陣攣失張力癲癇1例（例2），其余7例不能分類為特異性癲癇綜合征。

2.6"治療和隨訪

10例患兒末次隨訪年齡為7月齡～5歲（中位年齡2歲6月齡）。10例患兒病程中均使用2種以上抗癲癇發(fā)作藥（ASM），僅2例患兒發(fā)作完全控制，其中1例使用丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪癲癇發(fā)作已控制2年5個(gè)月余（例4），1例使用丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪、氯硝西泮發(fā)作已控制5年余（例2）；8例發(fā)作未控制的患兒已嘗試應(yīng)用3～9種ASM治療，其中1例患兒曾嘗試生酮飲食（例6），發(fā)作未控制。

3"討""論

KCNMA1變異可增加BK通道開放頻率和開放時(shí)間，加速細(xì)胞復(fù)極化，縮短不應(yīng)期，提高神經(jīng)元細(xì)胞興奮性，從而導(dǎo)致癲癇和（或）陣發(fā)性非運(yùn)動(dòng)性運(yùn)動(dòng)障礙（PNKD3）等神經(jīng)系統(tǒng)疾病［2-3］。

癲癇是KCNMA1變異相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要表型，文獻(xiàn)報(bào)道約半數(shù)患兒（35/69，50.7%）出現(xiàn)癲癇發(fā)作，癲癇發(fā)作多在嬰兒期開始，最早可在新生兒期發(fā)作，最大起病年齡9歲［4］。發(fā)作類型主要包括GTCS、強(qiáng)直發(fā)作、失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作等全面性發(fā)作，其中以失神發(fā)作、GTCS最常見，癲癇持續(xù)狀態(tài)較少見［2，5-6］。除全面性發(fā)作外，部分患兒可出現(xiàn)局灶性發(fā)作［7］。KCNMA1相關(guān)癲癇出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)少見，文獻(xiàn)中報(bào)道的癲癇持續(xù)狀態(tài)類型包括GTCS持續(xù)狀態(tài)［8］。本組患兒癲癇起病年齡為3日齡～1歲8月齡（中位起病年齡8月齡），1例病程中曾出現(xiàn)GTCS持續(xù)狀態(tài)，與文獻(xiàn)報(bào)道相同。本組患兒癲癇發(fā)作類型以局灶性發(fā)作（6/9，66.7%）及癲癇性痙攣（4/9，44.4%）為主，其他發(fā)作類型包括癲癇性痙攣、GTCS、肌陣攣發(fā)作、肌陣攣失張力發(fā)作、不典型失神和失張力發(fā)作，1例可診斷為嬰兒癲癇性痙攣綜合征，1例診斷為肌陣攣失張力癲癇。

文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)作間期腦電圖可表現(xiàn)多樣，包括背景節(jié)律減慢、廣泛性癇樣放電，或者類似Lennox-Gastaut綜合征腦電圖表現(xiàn)［9］。本組患兒腦電圖半數(shù)背景活動(dòng)減慢（5/10，50%），10例患兒發(fā)作間期監(jiān)測(cè)到癲癇樣放電，局灶性放電（5/10，50%）、多灶性放電（5/10，50%）、廣泛性放電均有出現(xiàn)，4例患兒監(jiān)測(cè)到高峰失律。1例患兒（例4）存在ESES，NREM期放電指數(shù)最高90%，既往文獻(xiàn)未報(bào)道。4例患兒監(jiān)測(cè)到癲癇發(fā)作，其中癲癇性痙攣3例，不典型失神發(fā)作1例。

運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)是KCNMA1變異相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病另一重要表型（51/69，73.9%）［10］，多在嬰兒期或?qū)W齡前期起病，表現(xiàn)多樣，主要包括陣發(fā)性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙及共濟(jì)失調(diào)［2，10］。本組例5為陣發(fā)性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)為肢體或軀干肌張力障礙姿勢(shì)，伴雙眼凝視及口部不自主運(yùn)動(dòng)，發(fā)作時(shí)不伴有意識(shí)喪失，可以持續(xù)數(shù)秒至數(shù)十秒鐘。在KCNMA1變異患兒中，運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)可單獨(dú)出現(xiàn)或與癲癇同時(shí)存在［1］。本組患兒中例3癲癇發(fā)作主要表現(xiàn)為全面強(qiáng)直發(fā)作及局灶性發(fā)作，運(yùn)動(dòng)障礙主要表現(xiàn)為非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；例7癲癇發(fā)作主要表現(xiàn)為癲癇性痙攣及局灶性發(fā)作，運(yùn)動(dòng)障礙主要表現(xiàn)為非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。

KCNMA1變異相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒其他伴隨癥狀包括注意缺陷多動(dòng)障礙、孤獨(dú)癥譜系障礙、面部發(fā)育畸形（主要包括面容粗獷、一字眉、上唇薄、巨舌和多毛等）、內(nèi)臟畸形（如動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、腸旋轉(zhuǎn)不良等）、眼球運(yùn)動(dòng)異常、視力聽力異常［2，11-12］。本組患兒未發(fā)現(xiàn)外貌異常及內(nèi)臟畸形，僅1例患兒有陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙合并發(fā)作性眼球運(yùn)動(dòng)異常，眼球運(yùn)動(dòng)異常為KCNMA1變異患兒的少見臨床表現(xiàn)。

目前KCNMA1變異相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療多采用對(duì)癥治療。2017年田茂強(qiáng)等［7］報(bào)道了3例KCNMA1變異所致癲癇患兒發(fā)作較易控制，使用左乙拉西坦、丙戊酸、托吡酯等治療后有效；2022年AL-ATTAS等［8］報(bào)道1例KCNMA1變異致癲癇并癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒，經(jīng)左乙拉西坦、丙戊酸、托吡酯、乙酰唑胺、氯硝西泮、苯巴比妥、拉考沙胺治療發(fā)作未控制；2024年SHINH等［13］報(bào)道了1例KCNMA1變異所致癲癇患兒使用氯巴占、托吡酯治療后發(fā)作控制。既往文獻(xiàn)報(bào)道針對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙患者苯二氮類藥物尤其是氯硝西泮有效［8，10］。左乙拉西坦、奧卡西平、拉莫三嗪和丙戊酸等抗癲癇藥物對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙治療無(wú)效［10，14］。本研究中例4使用丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪癲癇發(fā)作控制2年5個(gè)月余，例2使用丙戊酸、拉莫三嗪聯(lián)合氯硝西泮癲癇發(fā)作控制5年余，其余8例病程中聯(lián)合應(yīng)用3種以上抗癲癇發(fā)作藥物，癲癇發(fā)作及運(yùn)動(dòng)障礙控制欠佳。

阻斷或抑制BK通道電流可為治療KCNMA1功能獲得相關(guān)性癲癇提供新的策略。研究報(bào)道，一系列有機(jī)小分子和肽可以抑制BK通道的活性，可能在KCNMA1相關(guān)癲癇的治療中發(fā)揮作用［6，15］。YANG等［16］發(fā)現(xiàn)馬丁毒素是BK通道的特異性抑制劑。文獻(xiàn)報(bào)道，唑尼沙胺激活BK通道，可能有助于治療KCNMA1功能喪失變異相關(guān)的癲癇［17］。本研究1例患兒曾用唑尼沙胺治療，效果不佳后停用（例6）。目前正在研發(fā)針對(duì)不同作用機(jī)制的新藥，未來(lái)可能根據(jù)KCNMA1變異患者不同的功能改變（增強(qiáng)或喪失）選擇不同的精準(zhǔn)治療方案［2］。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)2012［453］）。受試對(duì)象家屬均已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：所有作者均參與了研究設(shè)計(jì)；劉昌昊、張?jiān)氯A參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯"耿波）