血清陷窩蛋白-1水平與急性缺血性腦卒中阿替普酶靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系

［摘要］"目的

探討血清陷窩蛋白-1（Caveolin-1）水平與急性缺血性腦卒中（AIS）患者阿替普酶靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化（HT）的關(guān)系。

方法"選擇2020年6月—2021年11月我院124例行阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS患者，根據(jù)其是否發(fā)生HT分為HT組（19例）和非HT組（105例），另外選擇本院同期健康體檢者40例為對照組。收集并比較各組受試者的血清Caveolin-1水平，進一步比較HT組及非HT組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、心房顫動史、入院時血壓、入院時隨機靜脈血糖、入院時血清低密度脂蛋白、TOAST分型及基線NIHSS評分等其他臨床指標，以logistic回歸模型分析AIS患者阿替普酶靜脈溶栓后發(fā)生HT的相關(guān)影響因素。

結(jié)果"HT組、非HT組患者的入院時血清Caveolin-1水平均顯著高于對照組受試者（t=10.937、7.873，P＜0.05），且HT組患者入院時血清Caveolin-1水平顯著高于非HT組（t=6.356，P＜0.05）；HT組、非HT組患者的年齡、糖尿病史、心房顫動史、入院時隨機靜脈血糖水平、基線NIHSS評分及TOAST分型患者構(gòu)成比等指標差異顯著（t=2.868、5.721，Z=12.546，P＜0.05）。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，患者入院時血清Caveolin-1水平和基線NIHSS評分增高都是阿替普酶靜脈溶栓治療后發(fā)生HT的獨立危險因素（P＜0.05）。

結(jié)論"入院時血清Caveolin-1水平增高是AIS患者阿替普酶靜脈溶栓治療后出現(xiàn)HT的危險因素，其對溶栓后HT的發(fā)生具有一定預(yù)測價值。

［關(guān)鍵詞］"窖蛋白1；缺血性卒中；組織型纖溶酶原激活物；血栓溶解療法；手術(shù)后并發(fā)癥；出血轉(zhuǎn)化

［中圖分類號］"R743.3

［文獻標志碼］"A

Association between serum Caveolin-1 level and hemorrhagic transformation in patients with acute ischemic stroke after intravenous thrombolysis with alteplase

YANG Jiangsheng， ZHU Zufu， SHEN Liping， LU Rulan

（Department of Neurology， Jiangyin Hospital Affiliated to Nantong University， Jiangyin 214400， China）

［ABSTRACT］Objective To investigate the association between serum Caveolin-1 level and hemorrhagic transformation （HT） in patients with acute ischemic stroke （AIS） after intravenous thrombolysis with alteplase.

Methods A total of 124 patients with AIS who underwent intravenous thrombolysis with alteplase in our hospital from June 2020 to November 2021 were enrolled as subjects， and according to the presence or absence of HT， they were divided into HT group with 19 patients and non-HT group with 105 patients. A total of 40 individuals who underwent physical examination during the same period of time were enrolled as control group. Serum Caveolin-1 level was measured and compared between groups， and the HT group and the non-HT group were compared in terms of the clinical indices including sex， age， body mass index， smoking history， hypertension history， diabetes history， coronary heart disease history， atrial fibrillation history， blood pressure on admission， random venous blood glucose on admission， serum low-density lipoprotein on admission， TOAST classification， and baseline NIHSS score. A logistic regression analysis was used to investigate the influencing factors for HT in AIS patients after intravenous thrombolysis with alteplase.

Results The HT group and the non-HT group had a significantly higher serum level of Caveolin-1 than the control group on admission （t=10.937，7.873，Plt;0.05）， and compared with the non-HT group， the HT group had a significantly higher serum Caveolin-1 level on admission （t=6.356，Plt;0.05）. There were significant differences between the HT group and the non-HT group in age， diabetes history， atrial fibrillation history， random venous blood glucose on admission， baseline NIHSS score， and the composition ratio of patients with different TOAST classifications （t=2.868，5.721，Z=12.546，Plt;0.05）. The logistic regression analysis showed that the increases in serum Caveolin-1 level on admission and baseline NHISS score were independent risk factors for HT after intravenous thrombolysis with alteplase in AIS patients （Plt;0.05）.

Conclusion The increase in serum Caveolin-1 level on admission is a risk factor for the onset of HT in AIS patients after intravenous thrombolytic with alteplase， which has a certain va-

lue in predicting HT after thrombolytic therapy.

［KEY WORDS］ Caveolin 1; Ischemic stroke; Tissue plasminogen activator; Thrombolytic therapy; Postoperative complications; Hemorrhagic transformation

循證醫(yī)學(xué)證實，早期阿替普酶靜脈溶栓是治療急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）的有效治療方法之一［1］，但其會增加溶栓后出血轉(zhuǎn)化（HT）發(fā)生的風(fēng)險。HT即AIS后腦缺血區(qū)血管恢復(fù)血流灌注造成的顱內(nèi)出血，可以發(fā)生在梗死灶內(nèi)，也可以發(fā)生在顱內(nèi)遠隔部位。HT可以作為AIS進展中的自然過程，在生理再灌注后自發(fā)發(fā)生，也可以在溶栓治療和（或）機械取栓治療后發(fā)生。在AIS的溶栓治療中，HT屬于常見且最嚴重的一種并發(fā)癥，會極大影響到溶栓的療效與安全性，并影響患者預(yù)后。相關(guān)研究顯示，溶栓后HT發(fā)生的最主要原因在于血腦屏障（BBB）的完整性破壞和通透性增加［2-3］。血清陷窩蛋白-1（Caveolin-1）是一種膜內(nèi)在蛋白，在BBB血管內(nèi)皮細胞上廣泛表達，在調(diào)節(jié)血腦屏障功能方面起到重要作用［4-5］。本研究通過探究AIS患者阿替普酶靜脈溶栓前血清Caveolin-1表達水平和溶栓后HT發(fā)生的關(guān)系，為HT的早期預(yù)防提供理論基礎(chǔ)。

1"對象與方法

1.1"研究對象

選擇2020年6月—2021年11月我院卒中病房收治的行阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS患者124例?；颊呒{入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］中AIS相關(guān)診斷標準者；②AIS發(fā)病時間窗在3～4.5 h；③符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］中阿替普酶靜脈溶栓適應(yīng)證者；④嚴格遵循AIS靜脈溶栓流程行阿替普酶溶栓治療者

（阿替普酶用量0.9 mg/kg，最高劑量90 mg，10%劑量在1 min內(nèi)快速靜推，90%劑量1 h內(nèi)微量泵泵入）。排除標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］中阿替普酶靜脈溶栓禁忌證者；②患各系統(tǒng)腫瘤、感染、腦脊髓外傷等本身可能影響血清Caveolin-1水平等疾病者。根據(jù)溶栓后是否發(fā)生HT（溶栓后24 h復(fù)查顱腦CT顯示存在急性腦出血），將患者分為HT組（19例）和非HT組（105例）。另選取本院同期健康體檢者40例作為對照組。

1.2"指標收集

收集對照組受試者的血清Caveolin-1水平，收集HT組及非HT組受試者的一般資料及臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史、高血壓史、心房顫動史、冠心病史、糖尿病史、入院時血壓、入院時隨機靜脈血糖水平、入院時血清低密度脂蛋白水平、入院時血清Caveolin-1水平、TOAST分型及基線NIHSS評分等指標。

1.3"統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t法；兩組間直接比較采用獨立樣本t檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和U檢驗。計數(shù)資料以例（率）表示，組間比較采用χ2檢驗或者Fisher確切概率法。采用多因素logistic回歸模型分析AIS患者阿替普酶靜脈溶栓治療后發(fā)生HT的危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2"結(jié)""果

2.1"三組受試者血清Caveolin-1水平比較

HT組、非HT組、對照組受試者的血清Caveolin-1水平分別為（31.02±9.98）、（20.35±6.98）以及（10.50±3.36）μg/L，三組受試者血清Caveolin-1水平差異顯著（F=64.190，P＜0.05），其中HT組、非HT組受試者血清Caveolin-1水平顯著性高于照組（t=10.937、7.873，P＜0.05），HT組受試者血清Caveolin-1水平顯著高于非HT組（t=6.356，P＜0.05）。

2.2"HT組與非HT組患者的臨床資料比較

兩組患者的年齡、糖尿病史、心房顫動史、入院時隨機靜脈血糖水平、基線NIHSS評分及TOAST分型患者構(gòu)成比等指標差異顯著（t=2.868、5.721，Z=12.546，P＜0.05）。見表1。

2.3"多因素logistic回歸模型分析AIS患者阿替普酶靜脈溶栓后HT發(fā)生的影響因素

將HT（發(fā)生HT=1而非HT=0）作為因變量，以年齡（定量）、糖尿病史（有=1而無=0）、心房顫動史（有=1而無=0）、入院時隨機靜脈血糖水平（定量）、入院時血清Caveolin-1水平（定量）、基線NIHSS評分（定量）、TOAST分型作為自變量，通過逐步選擇法進行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示AIS患者阿替普酶靜脈溶栓后發(fā)生HT的危險因素為入院時血清Caveolin-1水平升高和基線NIHSS評分增加。見表2。

3"討""論

AIS是最常見的腦卒中類型，占我國新發(fā)腦卒中的69.6%～72.8%［7］，其不僅發(fā)病率和致殘率高，復(fù)發(fā)率及死亡率也同樣顯著，對我國居民的健康構(gòu)

成了嚴重威脅。AIS發(fā)病4.5 h內(nèi)給予靜脈阿替普酶溶栓治療，通過早期恢復(fù)腦血流灌注實現(xiàn)缺血半暗帶的挽救，可以改善患者預(yù)后［8］。然而，溶栓被認為是治療AIS的一把“雙刃劍”，HT發(fā)生為AIS靜脈溶栓治療后最主要的并發(fā)癥。靜脈溶栓后HT發(fā)生的病理生理機制多樣且相互關(guān)聯(lián)，包括BBB破壞、缺血再灌注損傷、凝血纖溶系統(tǒng)失衡、閉塞血管再通、側(cè)支循環(huán)建立等，因此HI的具體發(fā)生機制非常復(fù)雜，并且目前尚未明確。BBB損傷學(xué)說被認為與AIS靜脈溶栓后HT的發(fā)生密切相關(guān)，很多研究報道也證實BBB通透性增高及完整性破壞是溶栓后HT發(fā)生的主要原因［2-3］。

Caveolin-1為細胞膜上直徑50～100 nm的“燒瓶樣”凹陷區(qū)域——胞膜窖的主要組成部分和功能蛋白，其在BBB血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元細胞以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞中有廣泛表達，能夠在胞膜窖的組成與功能實現(xiàn)中起關(guān)鍵作用［9］。Caveolin-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的生物學(xué)功能包括參與氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元再生與修復(fù)、調(diào)控BBB功能等［10-11］。關(guān)于Caveolin-1對BBB功能的具體影響有不同的研究報道，有學(xué)者認為Caveolin-1可以降低BBB通透性，也有研究顯示Caveolin-1反而可以增加BBB通透性，目前主流觀點仍停留在Caveolin-1可通過多種機制調(diào)節(jié)BBB通透性［4-5，12］。在腦缺血急性期，Caveolin-1能夠通過抑制活性氮類釋放、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）活性、促進密封蛋白-5重新分布、減少緊密連接蛋白（TJs）降解，從而發(fā)揮保護缺血腦組織BBB的功能［13-14］。

研究發(fā)現(xiàn)，AIS患者血液中Caveolin-1的水平較高［15-19］。本研究中HT組及非HT組患者的入院時血液中Caveolin-1水平均顯著高于對照組受試者，與上述研究結(jié)果相符。血液中Caveolin-1水平在腦梗死急性期升高，通過受損的BBB進入血液循環(huán)系統(tǒng)中，因此Caveolin-1可以側(cè)面反映BBB損傷程度且與腦梗死預(yù)后相關(guān)［16，20-23］。盧轉(zhuǎn)雄等［24］研究發(fā)現(xiàn)重度顱腦損傷患者BBB的完整性被破壞，其血清Caveolin-1水平也明顯升高，且提示預(yù)后不良。本研究中HT組患者血清Caveolin-1水平高于非HT組，這與錢華［25］的研究結(jié)果相似，考慮發(fā)生HT者BBB損傷程度及腦水腫較未發(fā)生HT者嚴重，推測血清中異常升高的Caveolin-1可能與BBB內(nèi)皮細胞破壞后的Caveolin-1大量釋放有關(guān)，也可能與BBB損傷后Caveolin-1代償性分泌增多有關(guān)。

本研究單因素分析結(jié)果提示，除血液中Caveolin-1水平外，HT組與非HT組患者的年齡、糖尿病史、心房顫動史、入院時隨機靜脈血糖水平、基線NIHSS評分、TOAST分型患者構(gòu)成比等指標均差異顯著。進一步logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，AIS患者靜脈阿替普酶溶栓后發(fā)生HT的危險因素分別為入院時血清Caveolin-1水平升高和基線NIHSS評分增加?？紤]其原因如下：①基線NIHSS評分越高，意味著患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴重，這通常代表了腦梗死面積大、BBB破壞嚴重，因此患者溶栓后更易發(fā)生HT。②Caveolin-1是血管內(nèi)皮細胞上的重要因子，對于維持BBB的完整性至關(guān)重要；高表達的Caveolin-1能夠通過維持TJs完整性和抑制MMPs表達等途徑修復(fù)BBB，但大面積腦梗死發(fā)生時BBB被破壞，通透性增加，導(dǎo)致更多Caveolin-1滲漏至外周血液循環(huán)中，因此患者血清Caveolin-1水平越高，往往說明BBB受損可能越嚴重，進而增加了患者HT發(fā)生率。然而2018年CASTELLANOS等［26］的一項研究則認為，血液中Caveolin-1水平降低或與AIS阿替普酶溶栓后的嚴重HT相關(guān)。

本文結(jié)果與上述研究不符，考慮與本研究未根據(jù)影像學(xué)標準（海德堡出血分型）對HT進行分型，且HT組樣本量偏小等有關(guān)。

綜上所述，AIS患者阿替普酶靜脈溶栓后出現(xiàn)HT的危險因素包括入院時血清Caveolin-1水平及基線NIHSS評分增高，血清Caveolin-1有望成為AIS靜脈溶栓后早期預(yù)測HT發(fā)生的重要生物學(xué)標志物。

倫理批準和知情同意：本研究各項試驗都通過了南通大學(xué)附屬江陰醫(yī)院倫委會審核批準（文件號［2019］倫審研第021號），各環(huán)節(jié)過程都嚴格遵守《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的國際倫理準則》，且受試對象或其親屬對知情同意書進行簽署。

作者聲明：每個作者均參與了研究設(shè)計；楊江勝、朱祖福參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯"范睿心"厲建強）