白藜蘆醇對肌纖維類型轉化的影響及調控機制研究進展

摘 要：白藜蘆醇作為一種來自于葡萄和其他植物的天然多酚化合物，具有抗氧化、抗癌抗腫瘤、保護心血管等作用，一直是多領域的研究熱點。骨骼肌主要由肌纖維構成，肌纖維類型和組成是影響肉品質的關鍵因素。近年來，越來越多研究開始關注白藜蘆醇對于骨骼肌纖維類型的轉化，同時其具體的調控機制和相關信號通路分子逐漸被確定。本文綜合國內外的相關研究報道，總結白藜蘆醇對骨骼肌肌纖維類型的影響，綜述microRNA、

AMPK/SIRT1/PGC-1α、脂聯(lián)素及FoxO1信號通路在調控肌纖維類型轉化方面的作用，以期為今后靶向調控肌纖維類型轉化提供理論參考。

關鍵詞：白藜蘆醇；肌纖維類型轉化；信號通路；AMPK/SIRT1/PGC-1α信號通路；FoxO1信號通路

Effect and Regulatory Mechanism of Resveratrol on Muscle Fiber Type Conversion： A Review

CHEN Qian， ZHANG Jingyue， LIU Yunge， ZUO Huixin， LIANG Rongrong， MAO Yanwei， ZHANG Yimin，

YANG Xiaoyin， LUO Xin， ZHU Lixian*

（College of Food Science and Engineering， Shandong Agricultural University， Tai’an 271018， China）

Abstract： As a natural polyphenol compound derived from grapes and other plants， resveratrol has antioxidant， anticancer， antitumor， and cardiovascular protective effects， and has been a research hotspot in many fields. Skeletal muscle is mainly composed of muscle fibers， and the type and composition of muscle fibers are the key factors affecting meat quality. In recent years， more and more studies have begun to focus on the effect of resveratrol on the type transformation of skeletal muscle， and its regulatory mechanism and related signaling pathways have been gradually determined. This paper summarizes recent research on the effects of resveratrol on skeletal muscle fiber type， and reviews the roles of the microRNA， AMPK/SIRT1/PGC-1α， adiponectin and FoxO1 signaling pathways in the regulation of myofiber type conversion. This review is expected to provide theoretical reference for future targeted regulation of muscle fiber type transformation.

Keywords： resveratrol; muscle fiber type conversion; signaling pathway; AMPK/SIRT1/PGC-1α signaling pathway; FoxO1 signaling pathway

DOI：10.7506/rlyj1001-8123-20240329-067

中圖分類號：TS251.1" " " " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標志碼：A 文章編號：1001-8123（2024）05-0052-09

引文格式：

陳倩， 張靜月， 劉昀閣， 等. 白藜蘆醇對肌纖維類型轉化的影響及調控機制研究進展[J]. 肉類研究， 2024， 38（5）： 52-60. DOI：10.7506/rlyj1001-8123-20240329-067." " http：//www.rlyj.net.cn

CHEN Qian， ZHANG Jingyue， LIU Yunge， et al. Effect and regulatory mechanism of resveratrol on muscle fiber type conversion： a review[J]. Meat Research， 2024， 38（5）： 52-60. （in Chinese with English abstract） DOI：10.7506/rlyj1001-8123-20240329-067." " http：//www.rlyj.net.cn

隨著生活水平的提高，人們對于肉質的要求越來越高，通過運用遺傳育種和營養(yǎng)調控等手段使動物的生長性能顯著提高，但依然存在肉品質量差的問題，因此提高肉品質成為亟待解決的問題[1]。骨骼肌在機體中起著調節(jié)全身能量代謝的作用，骨骼肌主要由肌纖維組成，肌纖維具有很強的可塑性，為了適應機體不同的生理狀態(tài)，肌纖維的類型組成會發(fā)生改變。肌纖維的數(shù)量在動物出生后基本不會發(fā)生變化，肌纖維類型的轉化會伴隨動物整個生長發(fā)育期。肌纖維類型是影響肉品質的關鍵因素之一，氧化型肌纖維所占比例越高，肉品質越好，糖酵解型肌纖維所占比例越高，肉品質越差，肌纖維類型的轉化受遺傳、年齡、性別、營養(yǎng)、運動、溫度等多種因素的影響[2-3]。白藜蘆醇是一種非黃酮類天然多酚化合物，是植物響應傷害或在植物受到病原體（如細菌或真菌）感染時產生的植物抗毒素。食物中白藜蘆醇的來源包括葡萄、藍莓、覆盆子、桑葚皮和花生皮等[4]。白藜蘆醇具有廣泛的生物活性，一直是多領域的研究熱點，研究表明，白藜蘆醇能夠調節(jié)骨骼肌的新陳代謝、發(fā)育及肌纖維類型的轉化[4]。白藜蘆醇作為一種綠色飼料添加劑可以起到改善肉質的作用，將其添加到雞飼料中能顯著降低雞肉的滴水損失，改善雞肉品質，預防因熱應激受損的肉品質[5]；將其添加到鴨飼料中可以顯著降低鴨肉的滴水損失和蒸煮損失，抑制氧化應激，增強抗氧化能力，改善肉品質[6]；將其添加到豬飼料中不僅能夠提高豬的生長性能，促進肌纖維類型由快肌向慢肌轉化，還能夠提高肉的抗氧化能力[7]。在畜牧生產中將白藜蘆醇作為一種飼料添加劑可以發(fā)揮其潛在的價值。此外，在體外研究中發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇也能夠調節(jié)肌纖維類型轉化。Wen Wanxue等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在C2C12肌管細胞中添加白藜蘆醇可以提高慢肌纖維的比例；Zhang Jingyue等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在牛肌管細胞中添加白藜蘆醇促進了快肌到慢肌的轉化。本文綜合國內外的相關研究報道，總結白藜蘆醇對肌纖維類型的影響及調控機制研究進展，為改善畜禽肉品質提供理論基礎。

1 肌纖維的分類

肌肉的主要組成部分是肌細胞，經過分化后的肌細胞呈纖維狀，因此又叫肌纖維。骨骼肌是一種多功能組織，參與各種生物過程，由不同類型的肌纖維組成。肌肉纖維占肌肉的75%～90%，是影響肌肉特性的主要因素。根據(jù)所含肌球蛋白重鏈（myosin heavy chains，MyHC）類型的不同，將肌纖維分為4 類：慢速氧化型（MyHC I）、快速氧化型（MyHC IIa）、快速糖酵解型（MyHC IIb）和中間型（MyHC IIx）。不同的肌纖維類型具有不同的生理生化特性。I型肌纖維又叫紅肌纖維，肉色紅，含有豐富的肌紅蛋白和線粒體，有利于脂肪酸氧化，比無氧糖酵解產生ATP的效率高，蘋果酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶等有氧代謝酶活性較高，主要依賴有氧代謝提供能量，肌肉收縮慢且持久。II型肌纖維又叫白肌纖維，肉色白，含有少量的肌紅蛋白。IIa是快速氧化型肌纖維，含有肌紅蛋白和線粒體，能量來源可以是糖酵解也可以是線粒體氧化。IIb是快速糖酵解型肌纖維，含有的線粒體和肌紅蛋白少，糖酵解酶（如乳酸脫氫酶）和ATP酶活性高，幾乎全部從糖酵解途徑獲取能量，肌纖維收縮快但耐性差。IIx是中間型肌纖維，生理生化特征介于IIa和IIb之間[7-12]。

在動物出生之后，肌纖維的數(shù)量不再發(fā)生變化，后期的生長發(fā)育主要體現(xiàn)在肌纖維直徑的增大和肌纖維類型之間的轉化[1]。肌纖維類型的轉化會伴隨動物整個生長發(fā)育期，肌纖維類型一般按照MyHC I?MyHC IIa?MyHC IIx?MyHC IIb的順序進行轉化[3]。每種肌纖維類型具有不同的生化生理特征，例如，收縮速率、氧化或糖酵解代謝特征、代謝物含量、遺傳、運動、營養(yǎng)、激素水平、溫度和年齡等因素都會影響肌纖維類型的轉化。氧化型肌纖維所占的比例與肥胖和II型糖尿病呈負相關，而糖酵解型肌纖維所占的比例與肥胖和II型糖尿病呈正相關[13]，因此肌纖維類型轉化的調節(jié)不僅在動物肌肉轉化為肉類方面廣受關注，而且在人類骨骼肌健康和運動醫(yī)學方面也具有重要意義。

2 肌纖維類型對肉品質的影響

骨骼肌由不同類型的肌纖維組成，其分子、結構、收縮和代謝特性不同，這導致它們功能和肉質量的差異，骨骼肌具有可塑性，在外部刺激下可以在不同類型的肌纖維之間進行轉換。肌纖維類型會影響肉的保水性、肉色、質地等品質性狀，I型肌纖維所占比例與嫩度呈正相關，I型肌纖維比例越高，肌肉的剪切力越小，肉的嫩度提高，品質越好[1-3]；IIb型肌纖維所占比例與嫩度呈負相關，IIb型肌纖維比例越高，肌肉的剪切力越大，肉的嫩度降低，品質下降。更多的I型和IIa型肌纖維與改善肉嫩度有關，并提供對于胰島素抵抗和代謝失調的保護[10-12]。Lu Xiao等[14]研究中國魯西黃牛和秦川牛肌纖維特性與肉質的關系，研究發(fā)現(xiàn)，牛肉中肌纖維類型與肉品質密切相關，I型肌纖維所占的比例與剪切力呈負相關，與肌節(jié)長度和蒸煮損失率呈正相關，可以通過提高I型肌纖維的數(shù)量改善秦川牛和魯西牛的肉嫩度。I和IIx型肌纖維所占比例與肉質性狀顯著相關，Chaosap等[15]研究不同泰國本地牛肌肉的肉質特性和MyHC亞型，發(fā)現(xiàn)MyHC I與不溶性膠原蛋白、總膠原蛋白、pH值、肉色（紅度值、黃度值）和水分含量呈正相關，而與亮度值（L*）、剪切力、蛋白質和灰分呈負相關；MyHC IIx則與之相反。由于I型肌纖維和IIa型肌纖維的脂質含量較高，因此會影響肌肉中的脂肪沉積。在巴馬香豬中，敖秋梔[12]研究發(fā)現(xiàn)，MyHC I基因表達與剪切力呈負相關，與肌內脂肪含量呈正相關；MyHC IIb表達與肌內脂肪含量呈負相關。肉色的深淺取決于所含肌紅蛋白的多少，氧化型肌纖維中所含肌紅蛋白的含量高，所以當氧化型肌纖維含量高時，肉色更加鮮紅，當酵解型肌纖維含量高時，肉色則顯得蒼白。Ryu等[16]報道，白肌比例過高導致PSE（pale， soft and exudative）豬肉的出現(xiàn)，I型肌纖維與滴水損失和L*呈負相關，而II型肌纖維與滴水損失呈正相關，且對系水力有直接影響。動物宰殺后，肌肉代謝方式由有氧呼吸變?yōu)闊o氧酵解，導致乳酸積累，肉的pH值下降，雖然宰后肌肉pH值很大程度上由肌糖原含量決定，但肉中含快速酵解型纖維比例高時，肉的pH值會快速下降導致PSE肉的產生。呼紅梅等[17]研究發(fā)現(xiàn)，萊蕪豬和杜洛克豬的MyHC I、IIa、IIx的表達量與宰后pH值顯著正相關，其表達量越高，肉的pH值越高。綜上所述，MyHC 4 種亞型的表達與肉的品質性狀顯著相關。

3 白藜蘆醇對肌纖維類型轉化的影響及機制

肌纖維的數(shù)量在動物出生后就不會發(fā)生改變，為了適應不同的環(huán)境條件，肌肉通過改變肌纖維的類型來改變其功能特性，肌纖維類型可以由慢肌轉化為快肌，也可以由快肌轉化為慢肌。白藜蘆醇具有廣泛的生物活性，具有抗炎癥和抗氧化作用，預防早期動脈粥樣硬化事件，治療肥胖和糖尿病[18]。在鋸腹脂鯉的飼料中添加白藜蘆醇，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以提高較大直徑（40～60、＞60 μm）的肌纖維數(shù)量[19]。白藜蘆醇在肌纖維類型的調節(jié)中起著重要作用，通過調節(jié)肌纖維的類型來改善肉品質。Zhang Cheng等[7]在育肥豬的飼糧中添加白藜蘆醇，發(fā)現(xiàn)可以提高豬肉的抗氧化能力，增加豬肉的紅潤度，降低背最長肌的滴水損失和剪切力，改善豬肉品質。表1總結了近些年來體內外實驗關于白藜蘆醇對于肌纖維類型的影響，這些結果表明，白藜蘆醇可以調控肌纖維類型的轉化。白藜蘆醇可以調控肌纖維的類型由糖酵解型轉化為氧化型，但可能由于添加量及物種之間的差異等原因造成實驗結果差異，以及不同物種的胃腸道中存在的相關代謝反應的酶可能不同，從而影響白藜蘆醇的生物利用度。肌纖維類型的轉化是信號分子之間相互作用的結果，這些復雜而龐大的調控通路和信號分子感知外界環(huán)境的變化，從而調節(jié)肌纖維類型的轉化，圖1總結了近年來白藜蘆醇影響肌纖維類型轉化的可能機制。

CaM.鈣調素（calmodulin）；CaN.鈣調神經磷酸酶（calcineurin）；NFAT.活化T細胞核因子（nuclear factor of activated T cells）；MEF2.肌細胞特異性增強結合因子2（myocyte-specific enhancer- binding factor 2）；LKB1.肝激酶B1（liver kinase B1）；NAD＋.煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide）；FoxO.叉頭框轉錄因子O（forkhead box O）；Akt.蛋白激酶B（protein kinase B）；PPARs.過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors）；NRF-1.核呼吸因子1（nuclear respiratory"factor 1）；TFAM.線粒體轉錄因子A（mitochondrial transcription factor A）。

3.1 microRNA（miRNA）與肌纖維類型轉化

miRNA是一類長度約22 個核苷酸、廣泛存在于真核生物中的成熟非編碼RNA，通過與靶mRNA的3’非翻譯區(qū)結合抑制靶miRNA或降解靶miRNA[29]。大多數(shù)miRNA的靶標和相互作用在很大程度上是未知的，但越來越多的證據(jù)表明它們能夠調節(jié)骨骼肌細胞增殖分化和肌纖維類型轉化等一系列生物學過程。miRNA在骨骼肌分化和發(fā)育中發(fā)揮重要作用，miRNA分為肌肉特異性miRNA和非肌肉特異性miRNA，肌肉特異性miRNA是指優(yōu)先或只在肌肉中表達的miRNA，如miR-1、miR-206、mi-27a、miR-351h和miR-199a等[30]。

在神經突和脂肪細胞中miR-129-5p具有抑制分化的作用[31-32]，細胞環(huán)境不同，其對細胞分化的影響也不同，向C2C12細胞中轉染miR-129-5p模擬物，結果發(fā)現(xiàn)，I型肌纖維的mRNA和蛋白水平的表達被顯著抑制，說明在C2C12細胞成肌分化過程中miR-129-5p影響I型肌纖維的形成[33]。在水產動物的肌纖維生長發(fā)育中miRNA也具有重要的調控作用，張方亮[34]通過比較鱖魚的慢肌和快肌，發(fā)現(xiàn)32 個顯著上調的miRNAs和27 個顯著下調的miRNAs，其中miR-103和miR-144分別作用于快肌和慢肌中的靶基因SymD1a和SymD1b，從而影響鱖魚骨骼肌纖維的生長分化。肌球蛋白重鏈蛋白是骨骼肌細胞收縮的主要決定因素。肌球蛋白基因Myh7b的內含子編碼miR-499。豬骨骼肌衛(wèi)星細胞中轉染miR-499-5p模擬物，I型肌纖維和IIa型肌纖維的mRNA表達量顯著提高，當細胞內miR-499-5p含量增加時，豬Sox6 mRNA的表達會明顯下調，反之亦然，由此證明，miR-499-5p促進豬骨骼肌慢肌纖維的表達通過抑制Sox6的表達實現(xiàn)[35]。以C2C12細胞為模型，miR-22-3p抑制I型、IIa型肌纖維的表達，促進IIb型肌纖維的表達，而miR-22-3p抑制劑得到相反的結果[36]。在豬成肌細胞中加入精氨酸后促進了肌纖維類型由快肌向慢肌的轉化，當過表達miR-27a時抑制了肌纖維類型的轉化，表明miR-27a參與亮氨酸誘導的豬成肌細胞肌纖維類型的轉化[30]。Wen Wanxue等[8]報道，白藜蘆醇通過抑制miR-22-3p促進C2C12肌管肌纖維類型從快肌轉化為慢肌。綜上所述，miRNAs在不同程度上參與肌纖維類型的轉化，目前對于miRNA的研究已受到關注，但是miRNA的下游靶基因之間的相互作用存在多種可能性，未來需要更多的研究去驗證其下游靶基因的具體作用機制和相關信號通路，白藜蘆醇通過哪些miRNA調控肌纖維類型轉化有待進一步研究。

3.2 AMPK/SIRT1/PGC-1α信號通路與肌纖維類型轉化

線粒體的主要功能是能量代謝，肌纖維類型轉化與線粒體密切相關，因此，細胞能量代謝調節(jié)肌纖維類型轉化[36]。AMPK、SIRT1、PGC-1α均為細胞能量感受器，形成AMPK/SIRT1/PGC-1α能量感應網(wǎng)絡，在肌纖維類型轉化過程中發(fā)揮重要作用[37]。

3.2.1 AMPK對肌纖維類型轉化的影響

AMPK是一個由3 種蛋白質組成的異源三聚體復合體（α1、α2、β1、β2、γ1、γ2和γ3），AMPKα亞基的Thr172位點的磷酸化導致其激活，這種磷酸化受鈣/鈣調蛋白依賴性激酶2（calmodulin dependent protein kinase kinase 2，CaMKK2）和LKB1的調節(jié)[38]。AMPK是一個重要的能量感受器，在機體能量代謝過程中起著重要作用，AMPK可以通過升高的5’-腺苷酸（5’-adenosine monophosphate，AMP）濃度對運動和肌肉收縮作出反應而被激活[39]。AMPK是白藜蘆醇的一個關鍵靶點，白藜蘆醇激活AMPK的最可能機制依賴于白藜蘆醇及其他多酚（如苦皮酚和槲皮素）直接結合和抑制線粒體F1F0-ATP酶/ATP合成酶（復合體V）的能力，導致AMP/ATP比值升高，從而激活AMPK[40]。

AMPK在肌纖維類型轉化中發(fā)揮重要調控作用，AMPK調節(jié)肌纖維的類型是通過調節(jié)糖脂代謝進行，激活的AMPK通過上調葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter type 4，Glut4）來改善胰島素敏感性，并增加線粒體生物合成，將快速糖酵解型肌纖維轉變?yōu)檠趸图±w維[41]。AMPK具有組織表達特異性，AMPKα2是骨骼肌細胞中主要表達形式。運動誘導小鼠肌肉中IIb型肌纖維向IIa和IIx型肌纖維轉化，而在AMPKα2突變小鼠中這種轉化明顯減弱[42]。豬骨骼肌衛(wèi)星細胞中加入精氨酸同時轉染AMPKα2-siRNA抑制AMPK活性，結果表明，精氨酸顯著抑制了磷酸化的AMPK及精氨酸誘導的I型肌纖維表達上調[43]。AMPK的激活可以促進肌纖維向氧化型的轉化，柚皮苷可以激活AMPK的磷酸化，促進其下游基因PGC-1α的表達，進而促進骨骼肌纖維從II型向I型轉化[44]。5-氨基-4甲酰胺咪唑核糖核苷酸（5-aminoimidazol-4-formamide ribonucleotide，AICAR）被認為是AMP的類似物，可以激活AMPK，然后上調線粒體氧化代謝酶的活性。通過給大鼠注射AICAR激活AMPK，促進氧化型肌纖維轉換，AICAR處理不僅增加了I型肌纖維的數(shù)量比例，還增加了I型肌纖維的面積比例，降低了IIb型肌纖維的數(shù)量比例[45]。6-[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]-3-（4-吡啶基）吡唑并[1，5-A]嘧啶是一種常見的AMPK抑制劑，在C2C12細胞中加入AMPK抑制劑抑制I和IIa型肌纖維的表達，促進IIb型肌纖維的表達[36]。上述研究團隊成員Zhang Jingyue等[9]研究表明，10 μmol/L白藜蘆醇可通過激活AMPK提高牛肌管細胞氧化型肌纖維（MyHC I和MyHC IIa）mRNA表達增加，同時提高慢肌纖維蛋白的表達。

3.2.2 SIRT1對肌纖維類型轉化的影響

SIRT是一類高度保守、NAD＋依賴的去乙酰化酶家族蛋白，具有去乙酰化酶活性。哺乳動物中一共有7 個成員（SIRT1～7），其中SIRT1和SIRT2在胞質和細胞核中都有定位，SIRT6和SIRT7主要定位于細胞核中，SIRT3、SIRT4、SIRT5則主要定位于線粒體中[40]。SIRT1的研究最為廣泛，SIRT1是一種組蛋白脫乙酰化酶，需要SIRT1的磷酸化才能提高脫乙酰酶活性，SIRT1的底物種類繁多，其中包括線粒體呼吸、脂質代謝和衰老過程的關鍵調節(jié)因子。

SIRT1在肌纖維類型轉化代謝網(wǎng)絡中發(fā)揮重要作用。Dugdale等[4]在C2C12小鼠成肌細胞中添加不同劑量的白藜蘆醇和EX-527（SIRT1抑制劑），在正常葡萄糖條件下，添加白藜蘆醇誘導與慢肌纖維形成相關的基因增加，而EX-527的應用導致與中間型肌纖維形成相關的基因表達降低。白藜蘆醇是SIRT1的天然激活劑，肌營養(yǎng)不良癥模型小鼠接受6 周的白藜蘆醇治療后，與對照組相比，治療組中比目魚肌和趾長伸肌中I型肌纖維的表達增加，白藜蘆醇治療后可以抵抗對于肌營養(yǎng)不良的病理變化[46]。AMPK通過增加細胞NAD＋水平來增強SIRT1的活性，從而導致下游SIRT1靶標的去乙酰化和活性調節(jié)，這些靶標包括PGC-1α和FoxO1和FoxO3a[47]。SIRT1能夠調控肌纖維類型的轉化與其下游轉錄因子PGC-1α相關。Chen Xiaoling等[48]以C2C12細胞為模型研究阿魏酸對肌纖維類型的影響，結果表明，阿魏酸可以誘導慢肌纖維的表達，加入SIRT1抑制劑EX527減弱了阿魏酸誘導的慢肌纖維和PGC-1α蛋白的表達。在飼喂白藜蘆醇的斷奶仔豬中同樣揭示了該機制，與正常組相比，飼喂白藜蘆醇的斷奶仔豬的背最長肌中I型肌纖維和PGC-1α的表達量顯著增加，而II型肌纖維的表達量下降[22]。在骨骼肌組織的能量代謝過程中SIRT1調節(jié)PGC-1α活性發(fā)揮重要作用，SIRT1介導下游靶點PGC-1α去乙酰化而被激活，從而促進肌纖維類型向I型肌纖維方向轉化。

3.2.3 PGC-1α對肌纖維類型轉化的影響

PGC-1α被認為是線粒體生物發(fā)生的主要調節(jié)因子，可誘導線粒體編碼基因的轉錄，這些基因負責線粒體的生物發(fā)生，并在肌纖維類型和線粒體功能方面起到重要的調節(jié)作用[49]。PGC-1α蛋白具有轉錄激活區(qū)和LXXLL結構域，NRF、肌細胞增強因子2C（myocyte enhancer factor 2C，MEF2C）和PPARγ相互作用[50]。PGC-1α基因可能通過PGC-1α/MEF2、PGC-1α/缺氧誘導因子2α、PGC-1α/PPARδ調控肌纖維類型的轉化。PGC-1α主要在線粒體豐富的組織中表達，如心臟、棕色脂肪組織、骨骼肌、腎臟和肝臟，需要翻譯后修飾（乙酰化和磷酸化）才具有活性，在骨骼肌萎縮和慢肌纖維發(fā)育過程中起重要作用[51]。

從線粒體含量來說，肌纖維類型組成的形成和PGC-1α密切相關，PGC-1α在I型肌纖維中含量較多，而II型肌纖維則相反。AMPK下游的PGC-1α被認為部分參與了AMPK對肌肉纖維轉化的影響，PGC-1α通過上調氧化肌纖維特異性基因的表達，促進糖酵解肌纖維轉化為氧化型肌纖維[52]。在人體中，PGC1-α的表達與氧化肌纖維（I型）呈正相關，與糖酵解肌纖維（IIb型）呈負相關[53]。小鼠實驗表明，肌肉特異性過表達PGC-1α表現(xiàn)為線粒體數(shù)量和功能的增加，以及I型氧化纖維的相對數(shù)量更高；相反，肌肉特異性缺失PGC-1α的小鼠表現(xiàn)為葡萄糖穩(wěn)態(tài)異常，I型氧化纖維數(shù)量適度減少、耐力下降和線粒體基因表達降低[54]，證明PGC-1α是肌肉線粒體生物發(fā)生的關鍵調節(jié)因子。PGC-1α在調節(jié)肌纖維類型轉變方面發(fā)揮重要作用，利用慢病毒轉染在雞原代成肌細胞中過表達PGC-1α基因，上調了慢肌的表達，同時下調了雞成肌細胞中快肌的表達[55]。眾所周知，線粒體是調節(jié)全身所需能量產生的細胞器，Chen Xiaoling等[56]將線粒體復合體I抑制劑魚藤酮添加到斷奶仔豬飼料中，魚藤酮抑制線粒體電子傳遞鏈，下調了線粒體生物發(fā)生的主要調節(jié)因子PGC-1α的表達，并使精氨酸誘導的I型肌纖維形成無效，驗證了PGC-1α是線粒體生物發(fā)生的主要調節(jié)因子。PGC-1α通過促進線粒體呼吸，在快速糖酵解型肌纖維轉化為慢速氧化型肌纖維的過程中發(fā)揮重要作用。作者團隊成員Zhang Jingyue等[9]也證明了白藜蘆醇可以通過激活AMPK進而激活PGC-1α誘導牛肌管肌纖維類型由快肌向慢肌的轉化。

3.3 脂聯(lián)素信號通路與肌纖維類型轉化

脂聯(lián)素最初被鑒定為脂肪組織分泌的蛋白質，但現(xiàn)在已知脂聯(lián)素在包括骨骼肌在內的多種組織中都有表達。脂聯(lián)素與其他典型的代謝激素（如胰島素、瘦素等）一起通過控制血糖和脂肪酸氧化幫助調節(jié)新陳代謝[57]。國內外對于脂聯(lián)素的研究主要集中在糖脂代謝方面，對于調控肌纖維類型方面有少量報道。脂聯(lián)素不僅可以調節(jié)脂肪沉積，在骨骼肌氧化代謝中也發(fā)揮重要調節(jié)作用，AdipoR1和AdipoR2是主要的AdipoR亞型，AdipoR1和AdipoR2在各組織中都可以表達，AdipoR1主要在骨骼肌中表達，AdipoR2主要在肝臟、脂肪中表達[58]。柚皮苷可以通過AdipoR1信號通路誘導骨骼肌纖維從快肌轉變?yōu)槁。ㄟ^沉默AdiopR1特異性抑制AdipoR1信號消除柚皮苷由快肌到慢肌的轉化[59]。張佳[60]將重組脂聯(lián)素添加到皖南花豬骨骼肌衛(wèi)星細胞中，結果表明，脂聯(lián)素可能與AdipoR1和AdipoR2結合后通過增加AMPK和PPARα這2 條信號通路調控肌纖維類型的轉化，發(fā)現(xiàn)MyHC I、MyHC IIa、MyHC IIx的基因表達量增加，MyHC IIb的基因表達量下降，皖南花豬的肉質得到改善。李維新等[61]給小鼠腹腔注射重組脂聯(lián)素，小鼠骨骼肌中IIa型肌纖維的表達量增加，IIx、IIb型肌纖維的表達量降低，體內實驗與體外實驗相結合證明了脂聯(lián)素具有調控肌纖維類型轉化的作用。黃艷娜[62]利用流體效應法使小鼠體內脂聯(lián)素超表達，脂聯(lián)素可能通過影響肌肉中的轉錄因子PGC-1α來調控肌纖維的比例，發(fā)現(xiàn)腓腸肌和趾長伸肌中氧化型肌纖維的比例增加。以肥育豬為研究對象，夏琴[25]發(fā)現(xiàn)，日糧中添加白藜蘆醇能夠提高血漿中AdipoQ水平，增加肌肉中AdipoR1，激活AMPK/PGC-1α途徑，促進肌纖維類型的轉化，氧化型肌纖維比例增加。綜上所述，脂聯(lián)素促進肌纖維類型從糖酵解型轉化為氧化型，從而影響肌纖維類型的轉化。

3.4 FoxO1與肌纖維類型轉化

Fox家族的O亞族主要包括FoxO1、FoxO3a、FoxO4和FoxO6，它們廣泛存在于生物體中，在無脊椎動物和哺乳動物中發(fā)揮重要作用，調節(jié)各種細胞功能，包括增殖、存活、細胞周期、代謝和肌肉萎縮[63]。FoxO1是肌肉生長、代謝、細胞增殖和分化的關鍵調節(jié)因子，與肌纖維類型密切相關，Shi等[64]研究發(fā)現(xiàn)，在豬骨骼肌中發(fā)現(xiàn)磷酸化FoxO1的表達與MyHC I的表達呈正相關，與MyHC IIx和MyHC IIb的表達呈負相關，F(xiàn)oxO1可能負向調節(jié)MyHC I，正向調節(jié)MyHC IIx和MyHC IIb。慢病毒轉染C2C12細胞使FoxO1過表達，阻斷內脂素誘導的I型肌纖維、IIa型肌纖維和IIb型肌纖維的上調[65]。FoxO1調節(jié)肌纖維類型與多種因素和信號傳導途徑相關聯(lián)，如PGC-1α、MEF2C、鈣調素依賴性蛋白激酶（calmodulin dependent protein kinase，CaMK）和CaN途徑[66]。

PGC-1α是FoxO1的直接共激活因子，可協(xié)同激活肌肉中的PPARγ[13]，是氧化代謝、線粒體生物發(fā)生和慢肌纖維形成所需的代謝轉錄共激活因子。PGC-1α具有分化I型纖維和控制糖酵解向氧化纖維型轉換的潛能，F(xiàn)oxO1可能參與了這些過程。FoxO1和PGC-1α對慢肌纖維的影響比快肌纖維更有效，實驗小鼠通過后肢卸載處理，發(fā)現(xiàn)PGC-1α在比目魚肌中表達下調，但在足底肌中表達不下調，后肢卸載過程中，比目魚肌的氧化酶活性和I型纖維所占比例降低，糖酵解纖維所占比例增加，而足底肌中的氧化酶活性和I型纖維所占比例降低[67]。目前還沒有研究能夠證實FoxO1與骨骼肌中的PGC1-α可以直接相互作用。

MEF2C轉錄因子是肌肉發(fā)育的關鍵調節(jié)因子，在氧化性肌纖維中被優(yōu)先激活，轉基因小鼠中過表達活性形式MEF2C可以促進慢肌纖維的形成，并響應鈣依賴的信號通路，促進糖酵解型肌纖維轉化為氧化型肌纖維[68]。MEF2C是骨骼肌中肌纖維特性和肌鈣蛋白的必要上游轉錄激活因子，除此之外，鈣信號的下游分子CaMK參與鈣依賴信號的轉導，上調骨骼肌中I型纖維特異性基因的表達。CaN產生的信號增強了MEF2C的轉錄激活功能和I型纖維特異性基因的表達[69]。在骨骼肌特性的FoxO1轉基因小鼠骨骼肌中，I型肌纖維的數(shù)量明顯減少，MEF2C和CaMK mRNA水平顯著降低，F(xiàn)oxO1可能通過抑制MEF2C和CaMK基因的表達來降低I型纖維的基因表達[70]。

CaN是一種鈣依賴、鈣調蛋白依賴的蛋白磷酸酶，當細胞內Ca2＋濃度升高時被激活，CaN可以直接將鈣信號與蛋白質磷酸化狀態(tài)聯(lián)系起來，并在許多信號傳導過程中發(fā)揮重要作用[69]。CaN途徑是一條重要的代謝調控途徑，刺激慢肌纖維選擇性基因的表達和慢肌纖維形成。激活的CaN在體內誘導慢肌纖維基因的表達，給大鼠全身注射CaN抑制劑環(huán)孢素A會導致體內慢肌纖維的部分缺失[71]。CaN的過度表達抑制FoxO因子蛋白水平，并阻止肌管萎縮[72]。FoxO1和CaN之間的相互關系表明，F(xiàn)oxO1可能通過CaN途徑控制肌纖維轉化。Yuan Yuan等[73]

研究表明，具有結構性活性的FoxO1突變體導致內源性CaN活性顯著降低，CaN信號通路的下游靶基因MCIP1.4（調節(jié)性CaN相互作用蛋白外顯子4亞型）表達量也顯著下調，而加入白藜蘆醇后，細胞中MCIP1.4表達量顯著升高，表明抑制FoxO1可逆轉其對CaN途徑表達的負面影響。因此，F(xiàn)oxO1促進了慢肌纖維向快肌纖維的轉化，可能通過抑制CaN途徑實現(xiàn)。白藜蘆醇可以抵消過表達的FoxO1引起的由快肌纖維向慢肌纖維的轉變，但其具體調控機理和分子機制尚不明確，未來需要更多的體內與體外實驗來探索白藜蘆醇通過FoxO1調控肌纖維類型轉化的分子機理。

4 結 語

肌纖維是構成骨骼肌的基本單位，肌纖維類型與肉品品質密切相關。白藜蘆醇是具有廣泛生物活性的天然多酚物質，對肌纖維類型轉化具有重要調控作用。miRNAs、AMPK/SIRT1/PGC-1α、脂聯(lián)素及FoxO1信號通路在白藜蘆醇調控肌纖維類型轉化的過程中有著極其重要的作用。調控肌纖維轉化的信號通路復雜多樣，不同的信號通路對于肌纖維類型轉化的作用機理不同。近年來在miRNAs分子水平對于肌纖維類型的調控研究越來越深入，通過控制骨骼肌衛(wèi)星細胞的定向分化可以調控肌纖維類型轉化，未來應進一步深入研究白藜蘆醇可通過哪些miRNA調控肌纖維轉化及其機理，為靶向調控肌纖維類型以改善畜禽肉品質提供理論基礎。

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