國產兩性霉素B脂質體不同加量方案在艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌感染患者中的安全性

摘要：目的 探索國產兩性霉素B脂質體臨床應用中不同加量方案的安全性、常見不良反應及其影響因素。方法 收集2017年1月—2022年12月我院收治的使用國產兩性霉素B脂質體的艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌感染的病例，收集患者的基本資料、對比兩性霉素B脂質體不同加量方案對血常規、肝腎功能及低鉀血癥的影響，統計發生的藥品不良反應并使用多重線性回歸法對用藥后鉀離子濃度的影響因素進行分析。結果 共納入50例患者，快速加量法（n=23， ≤4 d）與慢速加量法（n=27，＞4 d）對血常規、肝腎功能及鉀離子濃度的影響均差異無統計學意義（P＞0.05）。低鉀血癥（76.0%）是兩性霉素B脂質體最常見不良反應，多重線性回歸分析顯示用藥前鉀離子濃度（P=0.008）是用藥后鉀離子濃度的重要影響因素。結論 國產兩性霉素B脂質體可安全使用快速加量法以盡快達到治療劑量，該藥臨床應用中最常見不良反應為低鉀血癥，用藥前鉀離子濃度是用藥后鉀離子濃度的重要影響因素。

關鍵詞：兩性霉素B脂質體；加量；艾滋病；馬爾尼菲籃狀菌；藥品不良反應

中圖分類號：R978.1" " " " "文獻標志碼：A" " " " "文章編號：1001-8751（2024）01-0056-05

The Safety of Domestic Amphotericin B Liposome with Different Dosage Regimens in Patients with AIDS Combined with" Talaromyces marneffei Infection

Abstract：" Objective" To explore the safety of different dosage regimens of domestic amphotericin B liposomes in clinical application， as well as the common adverse drug reactions and their influencing factors. Methods" Between January 2017 and December 2022， information about patients with AIDS and Talaromyces marneffei infections at our hospital was gathered. The fundamental data， the impacts of various amphotericin B liposome dose regimens on the blood system， liver and kidney function， potassium concentration， and the factors influencing potassium concentration were examined. Results" A total of 50 patients were included. There was no statistically significant difference between the effects of rapid dosing （n=23， ≤4d） and slow dosing （n=27， gt;4d） on haematology， hepatic and renal function， and potassium ion concentration （Pgt;0.05）. Hypokalemia （76.0%） was the most common adverse reaction. There were no significant differences between the different dosage regimens on the blood system， liver and kidney function and potassium concentration（Pgt;0.05）. Multiple linear regression analysis showed that potassium concentration before administration （P=0.008） was an important factor affecting hypokalemia induced by amphotericin B liposome.Conclusion" For domestic amphotericin B liposomes， a rapid dosage regimen can be employed safely to get the therapeutic dose as quickly as possible. The most common adverse reaction is hypokalemia. Potassium concentration before medication is an important factor affecting hypokalemia.

Key words：" amphotericin B liposome;" "dosage regimen;" "AIDS;" "Talaromyces marneffei;" "adverse drug reactions

兩性霉素B是多烯類抗真菌藥物，體外對多種真菌具有高度抗菌活性，由于嚴重的不良反應，臨床主要用于診斷明確的深部真菌感染，也是馬爾尼菲籃狀菌病誘導治療的首選方案。抗真菌藥物臨床應用中存在諸多不良反應[1-2]。兩性霉素B普通制劑由于明顯的腎毒性，臨床應用受到很大限制，國內外研發了兩性霉素B脂質體，其耐受性大大提高。但進口兩性霉素B脂質體價格昂貴，而國產兩性霉素B脂質體相比于普通制劑安全性提高，同時價格較進口脂質體低廉，臨床應用不斷增多。本文針對國產兩性霉素B脂質體臨床應用中的加量方案、不良反應及其影響因素進行分析，為促進其臨床合理應用提供數據支撐。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2017年1月—2022年12月我院收治的使用國產兩性霉素B脂質體（鋒克松）的艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌感染的病例，排除兩性霉素B脂質體用藥＜7 d的病例。分析患者的基本資料、兩性霉素B脂質體的加量方案、維持劑量、累積劑量、用藥療程及藥品不良反應。

1.2 分組

每位患者初始劑量、加量劑量及頻次和加量間隔不完全一致，初始劑量大部分患者為5 mg，少數患者為1 mg，加量劑量以每日5～20 mg遞增，直至維持劑量。根據不同的加量方案將患者分為2組，當每日增量≥10 mg時，大部分患者能在4 d內達到維持劑量；當每日增量＜10 mg時，患者基本上需要超過4 d才能達到維持劑量。快速加量組為從試驗劑量到維持劑量的增量過程≤4 d的病例，慢速加量組為增量過程＞4 d的病例。對比兩種加量方案用藥前、用藥中（開始給予維持劑量時）及用藥后（停藥后）患者血常規、肝腎功能、血鉀濃度的差異。

1.3 兩性霉素B脂質體藥品不良反應評價

根據國家藥品不良反應監測中心所采用的因果關系評定標準，將判定為肯定的藥品不良反應納入本研究。

1.4 數據分析

數據采用SPSS 25.0軟件進行統計分析。連續變量的比較采用t檢驗；分類變量的比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法；鉀離子濃度的影響因素分析采用多重線性回歸。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

2017年1月—2022年12月我院共收治使用國產兩性霉素B脂質體的艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌感染的患者50例，47例居住地為福建泉州，1例為福建龍巖，1例為重慶，1例為四川達州。50例患者均未累及神經系統，其中播散型感染17例，局限型感染33例（25例為血流感染，8例為其他感染）。48例CD4+T淋巴細胞計數小于100 /μL，2例大于100 /μL，分別為105.14 /μL、202.94 /μL，G試驗和GM試驗均陽性患者18例，G試驗陽性患者8例，GM試驗陽性患者13例。馬爾尼菲籃狀菌感染類型分布如表1所示。

50例患者中，快速加量組23例，慢速加量組27例，兩組在性別、年齡、身高、體重、維持劑量、治療療程、CD4+淋巴細胞計數、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）中的差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。兩組在是否加用激素方面存在統計學差異（P=0.03），50例患者中，4例患者出現輸液反應，2例在快速加量組，均未加用激素，2例在慢速加量組，1例加用激素，1例未加用激素。快速加量組和慢速加量組中兩性霉素B脂質體誘導治療的療程分別為14.35±5.73 d及14.07±3.27 d，誘導治療后均改為口服伊曲康唑或伏立康唑進行鞏固治療，兩性霉素B脂質體誘導治療期間，大多數患者未復查血培養。兩組基線數據對比見表2。

2.2 兩性霉素B脂質體與安全性

50例患者中，41例（82.0%）出現兩性霉素B脂質體藥物不良反應，其中低鉀血癥38例（76.0%）、輸液反應4例（8.0%，3例同時合并低鉀血癥）、骨髓抑制6例（12.0%，5例同時合并低鉀血癥）及皮疹1例（2.0%，同時合并低鉀血癥）、口炎1例（2.0%）。快速加量組與慢速加量組不良反應發生率分別為73.9%和88.9%，兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

兩性霉素B脂質體不同加量法的兩組患者血常規、肝腎功能及鉀離子濃度在用藥前均差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥時及用藥后也均差異無統計學意義（P＞0.05），具體數據見表3和表4。

2.3 兩性霉素B脂質體用藥后鉀離子濃度影響因素分析

低鉀血癥為國產兩性霉素B脂質體臨床應用中最常見的不良反應，為了研究兩性霉素B脂質體用藥后鉀離子濃度與性別、年齡、體重、加量方法、維持劑量、累計劑量、治療療程、用藥前鉀離子濃度、是否加用激素、腎功能和肝功能的關系，采用逐步回歸法進行多重線性回歸分析，結果提示用藥前鉀離子濃度（P=0.008）對兩性霉素B脂質體用藥后鉀離子濃度影響最大，最終模型的主要結果見表5。

回歸模型中，用藥后患者的最低鉀離子濃度作為因變量，其他影響因素作為自變量（包括用藥前的鉀離子濃度）。結果提示用藥前鉀離子濃度作為自變量是一個重要變量，即用藥前鉀離子濃度越低，則用藥后鉀離子的濃度也越低。

3 討論

馬爾尼菲籃狀菌是地方性條件致病菌，主要流行于東南亞國家和我國南方地區[3-6]，好發于免疫功能嚴重低下的晚期艾滋病患者，兩性霉素B或兩性霉素B脂質體是馬爾尼菲籃狀菌病誘導治療的首選方案[7-8]，指南對兩性霉素B或兩性霉素B脂質體的劑量進行了推薦，而國產兩性霉素B脂質體（鋒克松）經結構及質量分析，其形態偏似膠束，沒有形成雙分子層狀的脂質體[9]，且處方中使用大量的表面活性劑去氧膽酸鈉，其用法用量尚不能參考進口兩性霉素B脂質體的推薦。目前國產兩性霉素B脂質體的使用方法尚缺乏統一標準，臨床應用中，其使用劑量及加量方法各不統一[10-11]。本研究選取艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌感染的病例，探討國產兩性霉素B脂質體的臨床合理應用。

兩性霉素B增量的過程比較繁瑣，增量過程中容易耽誤治療，近年來有一些針對兩性霉素B快速加量療法的研究[12-13]，為兩性霉素B的優化使用提供了新思路。進口兩性霉素B脂質體由于較好的耐受性不需要增量過程，而國產兩性霉素B脂質體的增量方法各不統一，目前尚未見不同增量方案的對比研究，本文比較了快速加量療法與慢速加量療法用藥時及用藥后血常規、肝腎功能及鉀離子濃度的差異，結果顯示兩者的差異無統計學意義（P＞0.05）。因此，研究提示國產兩性霉素B脂質體可采用快速加量療法，縮短增量過程，快速達到治療劑量。

兩性霉素B常見不良反應為低鉀血癥、肝腎功能損害、血液系統不良反應及靜脈輸液反應。與普通制劑相比，兩性霉素B脂質體對腎功能的損害大大減少，而低鉀血癥成為其臨床應用中最常見的不良反應[14-15]，本研究中50例患者，48例用藥前血鉀正常，僅2例低血鉀，用藥后患者大部分出現低鉀血癥，低鉀血癥發生率為76.0%，通過多重線性回歸分析法對用藥后的鉀離子濃度水平影響因素進行分析，結果顯示，與用藥前的鉀離子濃度水平有關。因此兩性霉素B用藥前患者的鉀離子濃度水平是影響用藥后鉀離子濃度的重要因素。

綜上所述，國產兩性霉素B脂質體可安全使用快速加量療法以盡快達到治療劑量，其臨床應用中最常見的不良反應為低鉀血癥，而用藥前鉀離子濃度水平是用藥后鉀離子濃度的重要影響因素，用藥后最低血鉀濃度的水平受患者用藥前血鉀濃度水平的影響。然而由于納入的病例數較少，研究結果存在一定局限性，未來需要擴大樣本進一步分析。

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