2-取代苯并惡唑衍生物的合成及其在藥物合成中的應用

摘要：" "2-取代苯并惡唑是一類重要的雜環(huán)骨架，其在藥物合成中受到廣泛關注與運用。本文以廉價易得的鄰氨基苯酚和芳香醛為原料，通過一鍋兩步法優(yōu)化第一步與第二步反應條件，確定第一步二氧六環(huán)為溶劑，室溫空氣氣氛反應5h；第二步2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌為氧化劑，室溫空氣氣氛反應1h，氧化環(huán)化合成一系列2-取代苯并惡唑衍生物，同時將該方法運用于藥物Tafamidis的合成中。目標化合物結構經1H-NMR、13C-NMR和HRMS確證。該方法條件溫和、操作簡便、底物普適性廣以及具有一定的實用性，為2-取代苯并惡唑化合物合成提供了一種新的思路。

關鍵詞：" "一鍋兩步法；合成；2-取代苯并惡唑；他法米迪；工藝；應用

中圖分類號：R978.1" " " " "文獻標志碼：A" " " " "文章編號：1001-8751（2024）01-0061-10

Synthesis of 2-Substituted Benzoxazole Derivatives and their Application in Pharmaceutical Synthesis

Abstract：" 2-Substituted benzoxazoles are a kind of important heterocyclic skeleton， which have been widely considered and applied in drug synthesis. In this work， the first and second steps of the reaction were optimized by a one-pot two-step method using inexpensive and readily available o-aminophenol and aromatic aldehyde as raw materials. The first step involved the use of dioxane as a solvent， and the reaction was conducted at room temperature under an air atmosphere for five hours. The second step involved the use of 2， 3-dichloro-5， 6-dicyanobenzoquinone as an oxidant， and the reaction was carried out at room temperature under an air atmosphere for one hour. This resulted in the synthesis of a number of 2-substituted benzoxazole derivatives through oxidative cyclization. Meanwhile， the approach was applied to the synthesis of the medicine Tafamidis. The structure of the target compound was confirmed by 1H-NMR， 13C-NMR， and HRMS. The method has mild conditions， simple and convenient operation， wide substrate universality， and certain practicability， which provides a new idea for the synthesis of the 2-substituted benzoxazole compound.

Key words：" one-pot two-step method;" "synthesis;" "2-substituted benzoxazoles;" "tafamidis;" "technology; application

惡唑是一類具有顯著生物活性的雜環(huán)結構[1-2]。其中，2-取代的苯并惡唑化合物是一種含氮和氧原子的芳香雜環(huán)類化合物，其在材料、染料和藥物等領域具有廣泛的應用[3]。特別在藥物化學領域，2-取代苯并惡唑類化合物具有顯著的抗癌、抗病毒、抗菌、抗炎和鎮(zhèn)痛等藥理作用[4-6]，例如抗生素卡波霉素（Caboxamycin，圖1）、消炎鎮(zhèn)痛藥苯惡洛芬（Benoxaprofen，圖1）、及2019年被批準上市用于治療家族性淀粉樣蛋白多發(fā)性神經病變的罕見病藥物他法米迪（Tafamidis，圖1）。因此，2-取代苯并惡唑的合成引起了廣泛的關注。

近年來，人們將各種有機金屬催從化運用于2-取代苯并惡唑的合成[7]。例如，Fan等[8]報道了RuCl3催化2-氨基苯酚和苯甲醛在空氣中串聯氧化合成2-取代苯并惡唑；Liu等[9]介紹了一種新型銅催化氧化C-H/O-H交叉偶聯合成2-取代苯并惡唑；Hu等[10]發(fā)現了一種銅鐵催化C-H/C-B鍵，活化苯并惡唑與芳基硼酸芳基化合成2-取代苯并惡唑的新方法。然而金屬催化方法仍存在局限性，如反應條件較為苛刻，底物不穩(wěn)定以及需要使用價格昂貴的金屬試劑等。

值得關注的是，Chang等[11]利用一鍋兩步法，將鄰氨基苯酚與苯甲醛縮合形成中間體亞胺后，再加入2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌（DDQ）氧化環(huán)化亞胺合成2-取代苯并惡唑。可是在該合成方法中，由于兩步反應體系溶劑不同，需更換第二步反應溶劑，操作繁瑣；底物普適性窄，部分底物合成需加熱；分離方法會吸附產物，導致產率降低；未能在藥物分子中合成應用。基于上述背景，本文設計了以鄰氨基苯酚和芳香醛為原料，利用一鍋兩步法，在最優(yōu)條件下，DDQ氧化環(huán)化合成結構多樣的2-取代苯并惡唑衍生物，并將該法運用于淀粉樣變心肌病藥物Tafamidis的合成中。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

ZF-7A手提紫外檢測燈（上海光豪分析儀器有限公司）；SGWX-4型熔點儀（上海精密科學儀器有限公司）；Agilent-400MHz DDZ型核磁共振儀、Agilent Accurate-Mass-Q-TOF-MS 6520型高分辨質譜儀（美國安捷倫公司），Waters e2695型高效液相色譜儀（沃特世科技有限公司）。

鄰氨基苯酚、對氟苯甲醛、氟苯、二氧六環(huán)（Dioxane）（上海麥克林生化科技股份有限公司）；4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯、3，5-二氯苯甲醛（上海畢得醫(yī)藥科技股份有限公司）；2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌（安徽澤升科技有限公司）；四氫呋喃（THF）、甲醇（MeOH）、乙酸（CH3COOH）（南寧上科試劑儀器有限公司）；氫氧化鋰（LiOH）（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 2-取代苯并惡唑衍生物的合成

向10 mL裝有磁力攪拌棒的Schlenk管中依次加入鄰氨基苯酚1a （39 mg， 0.36 mmoL）和對氟苯甲醛2a （32 μL， 0.3 mmoL）溶解于Dioxane （2 mL），將混合物置于室溫空氣下，攪拌反應5 h，待薄層色譜法（TLC）監(jiān)測反應情況，生成中間體2-（4-氟芐亞甲基氨基）苯酚3a。然后向Schlenk管中加入DDQ（122 mg， 0.54 mmoL），在室溫空氣下，攪拌反應1 h，待TLC監(jiān)測反應情況。反應結束后，將反應物混合物減壓濃縮，殘余物經過硅膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 40/1）分離純化，得到2-（4-氟苯基）苯并惡唑4a （56 mg）。其余底物拓展及克級實驗參照此操作步驟進行。

2-（4-氟芐亞甲基氨基）苯酚3a[12]：黃色固體，產率91%，熔點（m.p.） 84～85 ℃。1H-NMR （DMSO-d6， 400 MHz）， δ： 9.01 （s， 1H）， 8.70 （s， 1H）， 8.10 （dd， J = 8.6， 5.9 Hz， 2H）， 7.35 （t， J = 8.9 Hz， 2H）， 7.20 （dd， J = 7.8， 1.6 Hz， 1H）， 7.11～7.05 （m， 1H）， 6.89 （dd， J = 8.1， 1.4 Hz， 1H）， 6.83 （td， J = 7.5， 1.4 Hz， 1H）; 13C-NMR （DMSO-d6， 100 MHz）， δ： 165.6， 163.1， 158.3， 151.7， 138.1， 133.5 （d， J = 2.8 Hz）， 131.6 （d， J = 8.8 Hz）， 127.9， 119.9， 119.5， 116.4， 116.2 （d， J = 21.9 Hz）; 19F-NMR （DMSO-d6， 376 MHz）， δ： -108.4 （s，1F）。

2-（4-氟苯基）苯并惡唑4a[13]：白色固體，產率88%，m.p. 100～101℃。1H-NMR （DMSO-d6， 400 MHz）， δ： 8.21 （dd， J = 8.7， 5.5 Hz， 2H）， 7.76 （ddd， J = 13.1， 6.9， 3.2 Hz， 2H）， 7.45～7.36 （m， 4H）; 13C-NMR （DMSO-d6， 100 MHz）， δ： 165.9， 163.4， 161.8， 150.7， 141.9， 130.3 （d， J = 9.2 Hz）， 125.9， 125.3， 123.5 （d， J = 3.1 Hz）， 120.2， 117.0 （d， J = 22.4 Hz）， 111.3; 19F-NMR （DMSO-d6， 376 MHz）， δ： -107.1 （s， 1F）; HRMS （ESI） m/z： 計算值C13H9FNO [M + H]+ 214.0662， 測試值214.0670。

2-（3，5-二氯苯基）苯并惡唑4b [14]：白色固體，產率75%，m.p. 141～142 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 8.14 （d， J = 1.9 Hz， 2H）， 7.81 ～ 7.76 （m， 1H）， 7.62～7.57 （m， 1H）， 7.51 （t， J = 1.9 Hz， 1H）， 7.43 ～ 7.36 （m， 2H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 160.4， 150.8， 141.7， 135.8， 131.2， 129.8， 126.0， 125.8， 125.0， 120.4， 110.8; HRMS （ESI） m/z： 計算值C13H8Cl2NO [M + H]+ 263.9977， 測試值263.9978。

2-（2，4，6-三甲基苯基）苯并惡唑4c[15]：黃色固體，產率84%，m.p. 63～64 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 7.86～7.81 （m， 1H）， 7.62～7.57（m， 1H）， 7.41 ～7.36 （m， 2H）， 6.98 （s， 2H）， 2.36 （s， 3H）， 2.30 （s， 6H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 163.3， 150.6， 141.6， 140.3， 138.5， 128.6， 124.9， 124.9， 124.2， 120.1， 110.6， 21.3， 20.4; HRMS （ESI） m/z： 計算值C16H16NO [M + H]+ 238.1226， 測試值238.1236。

2-（4-甲氧基苯基）苯并惡唑4d[14]：白色固體，產率88%，m.p. 99～100 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 8.21～8.17 （m， 2H）， 7.75～7.72 （m， 1H）， 7.56～7.52 （m， 1H）， 7.35～7.28 （m， 2H）， 7.03～6.99 （m， 2H）， 3.86 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 163.1， 162.3， 150.6， 142.2， 129.4， 124.6， 124.4， 119.6， 119.6， 114.3， 110.4， 55.4; HRMS （ESI） m/z： 計算值C14H12NO2 [M + H]+ 226.0862， 測試值226.0869。

2-（2-甲氧基苯基）苯并惡唑4e[14]：黃色固體，產率79%，m.p. 56～57 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 8.15 （dd， J = 7.8， 1.8 Hz， 1H）， 7.86～7.81 （m， 1H）， 7.62～7.57 （m， 1H）， 7.54～7.49 （m， 1H）， 7.37～7.32 （m， 2H）， 7.11 （ddd， J = 9.5， 7.9， 1.5 Hz， 2H）， 4.03 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 161.5， 158.6， 150.2， 142.0， 132.8， 131.3， 125.0， 124.3， 120.7， 120.2， 116.0， 12.0， 110.4， 56.2; HRMS （ESI） m/z： 計算值C14H12NO2 [M + H]+ 226.0862， 測試值226.0886。

2-（4-聯苯基）苯并惡唑4f[14]：白色固體，產率76%，m.p. 136～138 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 8.33 （d， J = 8.4 Hz， 2H）， 7.83～7.74 （m， 3H）， 7.69～ 7.65 （m， 2H）， 7.62～7.58 （m， 1H）， 7.49 （t， J = 7.5 Hz， 2H）， 7.43～7.34 （m， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 162.9， 150.8， 44.2， 142.2， 140.0， 129.0， 128.1， 127.6， 127.2， 125.9， 125.1， 124.6， 120.0， 110.6; HRMS （ESI） m/z： 計算值C19H14NO [M + H]+ 272.1069， 測試值272.1073。

2-（1-萘基）苯并惡唑4g[14]：白色固體，產率70%，m.p. 102～103 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 9.48 （d， J = 10.0 Hz， 1H）， 8.45 （d， J = 7.2 Hz， 1H）， 8.04 （d， J = 8.6 Hz， 1H）， 7.97～7.88 （m， 2H）， 7.75～7.69 （m， 1H）， 7.68～7.57 （m， 3H）， 7.41 （dd， J = 5.9， 3.3 Hz， 2H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 162.8， 150.1， 142.2， 133.9， 132.4， 130.7， 129.4， 128.7， 128.0， 126.5， 126.2， 125.3， 125.0， 124.5， 123.5， 120.3， 110.5; HRMS （ESI） m/z： 計算值C17H12NO [M + H]+ 246.0913， 測試值246.0919。

2-苯乙烯基苯并惡唑4h[15]：淡黃色固體，產率74%，m.p. 78～79 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 7.80 （d， J = 16.3 Hz， 1H）， 7.75～7.70 （m， 1H）， 7.62～7.58 （m， 2H）， 7.55～7.51 （m， 1H）， 7.45～7.37 （m， 3H）， 7.37 ～7.32 （m， 2H）， 7.09 （d， J = 16.3 Hz， 1H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 162.8， 150.4， 142.1， 139.5， 135.1， 129.8， 129.0， 127.6， 125.2， 124.5， 119.9， 113.9， 110.3; HRMS （ESI） m/z： 計算值C15H12NO [M + H]+ 222.0913， 測試值222.0917。

2-（4-氟苯基）-6-甲基苯并惡唑4i[13]：白色固體，產率90%，m.p. 115～116 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 8.26～8.20 （m， 2H）， 7.63 （d， J = 8.1 Hz， 1H）， 7.37 （s， 1H）， 7.19 （q， J = 7.8， 7.0 Hz， 3H）， 2.50 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 165.9， 163.4， 161.7， 151.0， 139.7， 135.6， 129.6 （d， J = 8.8 Hz）， 125.9， 123.6 （d， J = 3.2 Hz）， 119.2， 116.1 （d， J = 22.3 Hz）， 110.7， 21.8; 19F-NMR （CDCl3， 376 MHz）， δ： -107.8 （s， 1F）; HRMS （ESI） m/z： 計算值C14H11FNO [M + H]+ 228.0819， 測試值228.0823。

2-（4-氯苯基）-6-甲基苯并惡唑4j [16]：白色固體，產率72%，m.p. 154～156 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 8.13 （d， J = 8.6 Hz， 2H）， 7.61 （d， J = 8.1 Hz， 1H）， 7.46 （d， J = 8.6 Hz， 2H）， 7.34 （s， 1H）， 7.15 （d， J = 8.1 Hz， 1H）， 2.49 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 161.5， 151.0， 139.7， 137.4， 135.8， 129.2， 128.6， 126.0， 125.8， 119.4， 110.8， 21.8; HRMS （ESI） m/z： 計算值C14H11ClNO [M + H]+ 244.0523， 測試值244.0527。

2-（3-氯苯基）-6-甲基苯并惡唑4k：白色固體，產率80%，m.p. 95～96 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 8.20 （t， J = 1.8 Hz， 1H）， 8.08 （dt， J = 7.4， 1.5 Hz， 1H）， 7.62 （d， J = 8.1 Hz， 1H）， 7.48～7.39 （m， 2H）， 7.35 （s， 1H）， 7.16 （d， J = 8.5 Hz， 1H）， 2.49 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 161.1，151.0， 139.7， 136.1， 135.0， 131.2， 130.1， 129.0， 127.4， 126.0， 125.4， 119.5， 110.8， 21.8; HRMS （ESI） m/z： 計算值C14H11ClNO [M + H]+ 244.0523， 測試值244.0528。

2-（3-硝基苯基）-6-甲基苯并惡唑4l [16]：淡黃色固體，產率76%，m.p. 151～152 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 8.94 （t， J = 1.9 Hz， 1H）， 8.46 （dt， J = 7.8， 1.3 Hz， 1H）， 8.28 （ddd， J = 8.2， 2.3， 1.1 Hz， 1H）， 7.67 ～ 7.58 （m， 2H）， 7.34 （s， 1H）， 7.16 （d， J = 8.2 Hz， 1H）， 2.48 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 159.9， 151.0， 148.5， 139.4， 136.7， 132.7， 130.0， 128.9， 126.4， 125.4， 122.1， 119.7， 110.9， 21.9; HRMS （ESI） m/z： 計算值C14H11N2O3 [M + H]+ 255.0764， 測試值255.0767。

2-（4-硝基苯基）-6-甲基苯并惡唑4m[17]：淡黃色固體，產率90%，m.p. 202～203 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 8.37～8.28 （m， 4H）， 7.65 （d， J = 8.2 Hz， 1H）， 7.38 （s， 1H）， 7.20 （d， J = 8.2 Hz， 1H）， 2.51 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 160.0， 151.2， 149.1， 139.7， 137.1， 132.8， 128.1， 126.5， 124.1， 119.9， 111.0， 21.9; HRMS （ESI） m/z： 計算值C14H11N2O3 [M + H]+ 255.0764， 測試值255.0766。

2-（4-甲基苯基）-6-甲基苯并惡唑4n[17]：白色固體，產率74%，m.p. 109～110 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 8.12 （d， J = 8.3 Hz， 2H）， 7.62 （d， J = 8.1 Hz， 1H）， 7.36 （s， 1H）， 7.31 （d， J = 8.0 Hz， 2H）， 7.15 （d， J = 8.2 Hz， 1H）， 2.49 （s， 3H）， 2.42 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 162.8， 150.9， 141.8， 139.9， 135.3， 129.6， 127.4， 125.7， 124.5， 119.1， 110.7， 21.8， 21.6; HRMS （ESI） m/z： 計算值C15H14NO [M + H]+ 224.1069， 測試值224.1076。

2-（3-甲基苯基）-6-甲基苯并惡唑4o[17]：白色固體，產率70%，m.p. 77～78 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 8.07 （s， 1H）， 8.03 （d， J = 7.8 Hz， 1H）， 7.64 （d， J = 8.1 Hz， 1H）， 7.43～7.30 （m， 3H）， 7.16 （d， J = 8.1 Hz， 1H）， 2.50 （s，3H）， 2.45 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 162.7， 151.0， 139.9， 138.7， 135.5， 132.1， 128.8， 128.0， 127.1， 125.8， 124.6， 119.2， 110.7， 21.8， 21.4; HRMS （ESI） m/z： 計算值C15H14NO [M + H]+ 224.1069， 測試值224.1080。

2-（2，4，6-三甲基苯基）-6-甲基苯并惡唑4p：黃色固體，產率81%，m.p. 76～77 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 7.69 （d， J = 8.1 Hz， 1H）， 7.41～7.39 （m， 1H）， 7.20 （dd， J = 8.1， 0.8 Hz， 1H）， 6.97 （s， 2H）， 2.52 （s， 3H）， 2.35 （s， 3H）， 2.28 （s， 6H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 162.7， 150.9， 140.2， 139.3， 138.4， 135.3， 128.6， 125.4， 125.0， 119.4， 110.8， 21.8， 21.3， 20.3; HRMS （ESI） m/z： 計算值C17H18NO [M + H]+ 252.1382， 測試值252.1385。

2-（4-甲氧基苯基）-6-甲基苯并惡唑4q[16]：淡黃色固體，產率71%，m.p. 86～87 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 8.16 （d， J = 8.9 Hz， 2H）， 7.60 （d， J = 8.1 Hz， 1H）， 7.34 （s， 1H）， 7.13 （d， J = 8.0 Hz， 1H）， 7.00 （d， J = 8.9 Hz， 2H）， 3.86 （s， H）， 2.48 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 162.7， 162.1， 150.9， 139.9， 135.0， 129.2， 125.6， 119.8， 118.9， 114.3， 110.6， 55.4， 21.8; HRMS （ESI） m/z： 計算值C15H14NO2 [M + H]+ 240.1019， 測試值240.1025。

2-（3，4，5-三甲氧基苯基）-6-甲基-苯并惡唑4r[18]：淡黃色固體，產率90%，m.p. 133～134 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 7.61 （d， J = 8.1 Hz， 1H）， 7.45 （s， 2H）， 7.35 （s， 1H）， 7.15 （d， J = 8.1 Hz， 1H）， 3.97 （s， 6H）， 3.92 （s， 3H）， 2.49 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 162.35， 153.47， 150.94， 140.70， 139.75， 135.52， 125.85， 122.40， 119.09， 110.67， 104.39， 61.01， 56.28， 21.82; HRMS （ESI） m/z： 計算值C17H18NO4 [M + H]+ 300.1230， 測試值300.1231。

2-（4-聯苯基）-6-甲基苯并惡唑4s：白色固體，產率76%，m.p. 165～166 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 8.30 （d， J = 8.4 Hz， 2H）， 7.74 （d， J = 8.4 Hz， 2H）， 7.69～7.63 （m， 3H）， 7.48 （t， J = 7.5 Hz， 2H）， 7.43～ 7.36 （m， 2H）， 7.18 （d， J = 8.9 Hz， 1H）， 2.51 （s， 3H）; 13C -NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 162.4， 151.0， 143.9， 140.0， 135.6， 128.9， 128.0， 127.9， 127.5， 127.1， 126.1， 125.8， 119.3， 110.8， 21.9; HRMS （ESI） m/z： 計算值C20H16NO [M + H]+ 286.1226， 測試值286.1228。

2-（1-萘基）-6-甲基苯并惡唑4t：白色固體，產率71%，m.p. 118～119 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 9.49 （d， J = 8.7 Hz， 1H）， 8.41 （dd， J = 7.3， 1.2 Hz， 1H）， 8.02 （d， J = 8.0 Hz， 1H）， 7.94 （d， J = 8.1 Hz， 1H）， 7.78～7.69 （m， 2H）， 7.63～7.57 （m， 2H）， 7.44 （s， 1H）， 7.22 （d， J = 8.1 Hz， 1H）， 2.54 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 162.3， 150.4， 140.1， 135.8， 133.9， 132.1， 130.6， 129.1， 128.7， 127.9， 126.4， 126.3， 125.8， 125.0， 123.7， 119.6， 110.7， 21.9; HRMS （ESI） m/z： 計算值C18H14NO [M + H]+ 260.1069， 測試值260.1074。

2-苯乙烯基-6-甲基苯并惡唑4u[16]：淡黃色固體，產率80%，m.p. 64～65 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 7.74 （d， J = 16.4 Hz， 1H）， 7.58 （dd， J = 7.4， 2.4 Hz， 3H）， 7.44 ～ 7.33 （m， 3H）， 7.31 （s， 1H）， 7.14 （d， J = 8.1 Hz， 1H）， 7.05 （d， J = 16.3 Hz， 1H）， 2.48 （s， 3H）; 13C -NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 162.3， 150.7， 140.0， 138.8， 135.7， 135.2， 129.6， 128.9， 127.5， 125.7， 119.2， 114.0， 110.5， 21.8; HRMS （ESI） m/z： 計算值C16H14NO [M + H]+ 236.1069， 測試值236.1073。

2-（2-呋喃基）-6-甲基苯并惡唑4v[16]：淡黃色固體，產率70%，m.p. 51～52 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 7.63 （dd， J = 1.8， 0.8 Hz， 1H）， 7.60 （d， J = 8.1 Hz， 1H）， 7.32 （s， 1H）， 7.21 （dd， J = 3.5， 0.8 Hz， 1H）， 7.14（d， J = 8.1 Hz， 1H）， 6.58 （dd， J = 3.5， 1.8 Hz， 1H）， 2.46 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 154.8， 150.4， 145.5， 142.7， 139.3， 135.8， 126.1， 119.4， 113.8， 112.2， 110.7， 21.8; HRMS （ESI） m/z： 計算值C12H10NO2 [M + H]+ 200.0706， 測試值200.0715。

2-（4-吡啶基）-6-甲基苯并惡唑4w：淡黃色固體，產率84%，m.p. 125～126 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 8.79～8.75 （m， 2H）， 8.03～8.00 （m， 2H）， 7.65 （d， J = 8.2 Hz， 1H）， 7.37 （s， 1H）， 7.18 （d， J = 8.2 Hz， 1H）， 2.49 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 160.0， 151.1， 150.6， 139.5， 137.0， 134.4， 126.4， 120.8， 119.9， 111.0， 21.9; HRMS （ESI） m/z： 計算值C13H11N2O [M + H]+ 211.0865， 測試值211.0876。

1.2.2 Tafamidais的合成

向10 mL裝有磁力攪拌棒的Schlenk管中依次加入4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯5 （60 mg， 0.36 mmoL），3，5-二氯苯甲醛6 （52 mg， 0.3 mmoL）溶解于Dioxane （2 mL）和CH3COOH （0.8 mL），將混合物置于室溫空氣下，攪拌反應5 h后，待TLC監(jiān)測。然后向Schlenk管中加入DDQ （122 mg， 0.54 mmoL），室溫空氣攪拌反應1 h后，待TLC監(jiān)測。反應結束后，將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL×3）洗滌，乙酸乙酯（10 mL×3）萃取水相。無水硫酸鈉干燥有機相，過濾，減壓濃縮，殘余物經過硅膠柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 40/1）分離純化，得到2-（3，5-二氯苯基）苯并惡唑-6-甲酸甲酯7 （79 mg）。克級實驗按照此操作步驟進行。

2-（3，5-二氯苯基）苯并惡唑-6-羧酸甲酯7[19]：白色固體，產率82%，m.p. 174～175 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz）， δ： 8.23 （s， 1H）， 8.09 （dd， J = 10.3， 1.7 Hz， 3H）， 7.76 （d， J = 8.4 Hz， 1H）， 7.51 （t， J = 1.9 Hz， 1H）， 3.96 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz）， δ： 166.3， 162.7， 150.4， 145.4， 135.9， 131.8， 129.2， 127.9， 126.7， 126.1， 120.0， 112.4， 52.5; HRMS （ESI） m/z： 計算值C15H10Cl2NO3 [M + H]+ 322.0032， 測試值322.0030。

向10 mL裝有磁力攪拌棒的Schlenk管中依次加入2-（3，5-二氯苯基）苯并惡唑-6-甲酸甲酯7 （32 mg， 0.1 mmoL），LiOH （7 mg， 0.3 mmoL），THF （1.5 mL），MeOH （0.5 mL）和H2O （0.5 mL），室溫下攪拌反應1 h后，待TLC監(jiān)測。反應結束后，將反應混合物減壓濃縮，用1 mol/L稀鹽酸調節(jié)pH = 2，析出白色固體，再用布氏漏斗抽濾，用少量純水洗滌濾餅，真空干燥濾餅，得到Tafamidis （28 mg）。純度97.79% [HPLC歸一化法：色譜柱Agilent Eclipse Plus C18柱（5 μm，4.6×150 mm）；流動相A：0.05%磷酸二氫鉀溶液，B：乙腈，梯度洗脫（0→20 min；流動相B：10%→40%）；檢測波長250 nm；流速1 mL/min；柱溫30 ℃；進樣量10 μL]。克級實驗按照此操作步驟進行。

2-（3，5-二氯苯基）苯并惡唑-6-羧酸Tafamidais[20]：白色固體，產率92%，m.p. 193～194 ℃。1H-NMR （DMSO-d6， 400 MHz）， δ： 13.25 （s， 1H）， 8.19 （s， 1H）， 8.00 （d， J = 24.5 Hz， 3H）， 7.84 （d， J = 8.5 Hz， 2H）; 13C -NMR （DMSO-d6， 100 MHz）， δ： 167.1， 162.3， 150.4， 145.0， 135.6， 132.1， 129.4， 129.1， 126.9， 126.2， 120.3， 112.6; HRMS （ESI） m/z： 計算值C14H8Cl2NO3 [M + H]+ 307.9875， 測試值307.9876。

2 結果與討論

2.1 條件優(yōu)化

以鄰氨基苯酚1a和對氟苯甲醛2a為底物，選擇乙腈作為溶劑，在室溫下反應6 h后，獲得3a氟譜產率為87%（表1，序號1）。而后對第一步反應常用的溶劑進行考察，研究結果發(fā)現二氧六環(huán)作為溶劑時，效果最佳，3a氟譜產率達到91%（表1，序號5）。

確定最優(yōu)溶劑后，對第一步反應時間進行優(yōu)化，結果表明當反應時間5 h時，3a氟譜產率可到達95%，分離產率88%（表2，序號4）。為了提高3a的產率，將1a的當量增加到1.2時，發(fā)現氟譜產率≥99%，分離產率91%（表2，序號6）。緊接著驗證了第一步當中空氣是否會對反應產率有影響，在氬氣條件下，3a氟譜產率≥99%，分離產率91%，表明空氣對第一步反應產率無影響（表2，序號6、7）。

篩選出第一步最優(yōu)條件后，對第二步反應所需的氧化劑進行考察。篩選常見的非金屬氧化劑，研究結果表明DDQ氧化環(huán)化效果較好，目標產物4a氟譜產率為79% （表3，序號1），而2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物和戴斯馬丁試劑有少量目標產物生成（表3，序號2、3），其他氧化劑無目標產物4a生成（表3，序號4～7）。

隨后對氧化劑DDQ反應所需的當量進行考察。結果表明，當DDQ的當量提高到1.8時，4a氟譜產率可到達92%，分離產率88%（表4，序號5）；當DDQ的當量提高至2.0時，4a的產率保持不變（表4，序號6）。為了進一步提高4a的產率，考察了氧化劑氧化時間對第二步反應的產率影響，結果發(fā)現隨著反應時間延長，目標產物4a的產率無明顯提高（表4，序號5與序號7、8），確認反應1 h為最優(yōu)氧化反應時間。同時還考察第二步反應是否受空氣的影響，結果在氬氣條件下，4a氟譜產率為79%（表4，序號9），與在空氣條件下相比（表4，序號5），4a產率降低，因此選擇第二步在空氣條件下反應。

確定第一步反應最優(yōu)條件為：1a （0.36 mmol），2a （0.3 mmol），Dioxane （2 mL），室溫空氣下反應5 h； 第二步反應最優(yōu)條件為：DDQ （0.54 mmol），室溫空氣下反應1 h。進一步考察了控制實驗對反應的影響。結果表明，當在最優(yōu)條件下，第二步不加入氧化劑DDQ，3a氟譜產率≥99%，分離產率90%，無目標產物4a生成（表5，序號1）；當在最優(yōu)條件下，第二步加入氧化劑DDQ，3a在氧化劑的作用下被氧化環(huán)化，生成4a氟譜產率為92%，分離產率88%（表5，序號2）；然而在最優(yōu)條件下，采用一鍋法將所有試劑同時加入到反應體系中，無中間體3a生成，有少量的目標產物4a生成。因此，控制實驗表明，該方法需采用一鍋兩步法進行反應，只有第一步充分生成中間體3a后，第二步反應加入DDQ氧化環(huán)化，才能順利生成目標產物4a。

2.2 底物拓展

在最優(yōu)條件下，對2-取代苯并惡唑衍生物進行底物普適性考察。首先選擇鄰氨基苯酚與不同芳香醛進行反應，結果發(fā)現目標產物4a～4h可獲得70%～88%良好的分離收率（表6）。值得關注的是，當選擇4a進行克級（1.5 g）放大實驗時，仍可以獲得77%的分離收率，說明該方法具有一定的可靠性和實用性。

為了考察2-取代苯并惡唑底物的多樣性，在鄰氨基苯酚的5位引入甲基，結果發(fā)現目標產物4i～4w都能獲得70%～90%優(yōu)良的收率（表6）。因此，研究結果發(fā)現該反應對芳香醛上吸電子基團氟、氯、硝基（表6，4a、4b、4i～4m），給電子基團甲基、甲氧基和共軛體系（表6，4c～4h和4n～4u），以及雜原子芳香醛呋喃與吡啶（表6，4v、4w）都具有良好的官能團耐受性和兼容性。

2.3 反應機理

根據以上研究與相關文獻的報道[20-22]，提出反應可能的機理（圖2）。首先，第一步鄰氨基苯酚1上氨基氮原子帶有孤對電子進攻芳香醛2上帶有正電荷的羰基碳原子，發(fā)生親核加成，再消除一分子水，生成席夫堿中間體3，由于中間體3不穩(wěn)定互變?yōu)榄h(huán)化的中間體3'；第二步加入DDQ后，中間體3'上一個氫負離子轉移到DDQ 上，形成中間體3\"，同時中間體4'氮上的氫質子迅速轉移到氫醌負離子上，最后芳構化脫氫生成目標產物4。

2.4 Tafamidis藥物合成運用

目前，Shi等[19]、Yamamoto等[23]、Wu等[24]、Liu等[25]、Zhang等[26]、Ferlin等[27]和Wu等[28]利用新的方法合成了Tafamidis。但這些合成路線中仍存在一定局限性：（1）過渡金屬鈀、銅、銥、鎳和鈷作為催化劑，價格昂貴且會產生金屬殘留；（2）需要使用的試劑、原料和催化劑不易得，有些試劑具有一定毒性和危險性；（3）部分合成路線條件較苛刻，操作流程復雜，副產物較多，產率較低，不利于實現工業(yè)化運用。

因此，為了進一步驗證本文一鍋兩步法氧化環(huán)化合成2-取代苯并惡唑方法的實用性，以廉價易得的4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯5與3，5-二氯苯甲醛6為原料，利用一鍋兩步法氧化環(huán)化合成藥物前體7，最后水解得到Tafamidis藥物（圖3）。實驗結果發(fā)現，毫克級合成前體7的分離產率達到82%，水解7的甲酯獲得Tafamidis，產率為92%（圖3，①Milligram level experiment）；隨后對該合成路線進行克級放大實驗，結果發(fā)現克級合成前體7的分離產率可達到75%，水解甲酯獲得Tafamidis的產率為93%（圖3，②Gram scale experiment）。與已報道的方法相比，該策略為Tafamidis的合成提供了一種經濟、綠色、高效、簡便的新合成方法。

3 結論

總之，本文發(fā)展了一種實用、經濟、高效的方法合成2-取代苯并惡唑衍生物。通過一鍋兩步法，利用DDQ氧化環(huán)化合成一系列產率良好的2-取代苯并惡唑類化合物。此外，還將該方法成功運用于罕見病藥物Tafamidis的合成中，實現了該藥物的克級合成。該法具有反應條件溫和、操作簡便、底物普適性廣和官能團兼容性良好等優(yōu)點，為2-取代苯并惡唑類藥物及重要中間體的合成提供了一種新途徑。

參 考 文 獻

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