“藥片雖小，注意事項可不少”之甲氨蝶呤

齊紅艷，北京市密云區鼓樓社區衛生服務中心主任藥師，執業中、西藥師，MTM藥師；在中心負責藥事質控、藥師課堂、用藥宣教等。中國中西醫結合學會腦心同治專業委員會鄉鎮專家組成員，北京市社區藥事管理委員會委員，密云區藥事質控專家組成員。

類風濕關節炎是一種以侵蝕性關節炎癥為主要臨床表現的自身免疫病，可發生于任何年齡。其病程漫長、病情反復、致殘率高，給患者帶來巨大的痛苦，嚴重影響患者的身心健康和生活質量。

病因病理研究顯示，類風濕關節炎是在易感基因的基礎上，由于環境致病因素（如感染）啟動了T細胞活化和自身免疫反應，使得炎性細胞因子、自身抗體和氧自由基大量增多，引起關節組織的炎癥損傷、滑膜增生、骨和軟骨的結構破壞等，最終導致關節畸形和功能喪失，可能同時并發肺部疾病、心血管疾病、惡性腫瘤、骨折及抑郁癥等。

目前，類風濕關節炎以藥物治療為主，典型的如抗風濕藥。抗風濕藥可有效控制或延緩疾病的發展，是治療類風濕關節炎最關鍵的藥物。近20年來，類風濕關節炎治療藥物的研發突飛猛進，不僅給患者帶來了更多的選擇，而且顯著提高了臨床療效，使得類風濕關節炎的治療“柳暗花明”，越來越多的患者能夠達到治療目標，極大地改善了患者的預后。

抗風濕藥包括四大類藥物：傳統合成抗風濕藥、靶向合成抗風濕藥、生物原研抗風濕藥及生物類似藥抗風濕藥。其中，傳統合成抗風濕藥是類風濕關節炎治療的一線用藥；甲氨蝶呤作為基石藥物，首選推薦單藥治療。甲氨蝶呤不僅是一種有效的傳統合成抗風濕藥，而且也是聯合治療的基礎，可以與糖皮質激素或其他抗風濕藥一起使用。甲氨蝶呤的優勢明顯：①作為類風濕關節炎的錨定藥物，療效確切，在減輕關節炎癥狀、減少致殘及延緩影像學結構破壞等方面優于其他傳統合成抗風濕藥；②長期應用耐受性好，約2/3的類風濕關節炎患者單用甲氨蝶呤或與其他傳統合成抗風濕藥聯用，可以達到類風濕關節炎達標治療的要求。

那么，在服用甲氨蝶呤這種經典藥物期間，都有哪些注意事項呢？本期，我們簡單地了解一下。

注意一：每周固定時間服

甲氨蝶呤用于治療類風濕關節炎時，通常每周1次口服，每次7.5～25 mg。起始口服劑量通常為7.5～15 mg，醫生會根據患者病情及治療反應逐漸增加劑量，最大劑量為20～30 mg。需要強調的是，甲氨蝶呤的服用頻率為每周1次，患者不要誤用為每日1次，導致藥物過量而中毒。

甲氨蝶呤為二氫葉酸還原酶抑制劑，可使細胞內葉酸缺乏，干擾核蛋白合成，從而抑制淋巴細胞增殖及炎癥反應，達到控制滑膜炎及預防關節破壞的目的。甲氨蝶呤具有長效的藥理作用，單次攝入就能夠維持較長的時間。因此，“每周1次”的給藥頻率可以保證持續的藥效。但是，“長效”是一把雙刃劍，甲氨蝶呤的不良反應也較大：患者服用后，可能會出現惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀；對肝功能也會造成一定的損害，還會引起肺部受損的癥狀，出現發熱、咳嗽、呼吸困難等。

注意二：定期監測不可少

甲氨蝶呤的不良反應主要來自其藥理作用和低選擇性。比如，對于口腔和腸黏膜、骨髓細胞、胚胎細胞等增殖較活躍的組織，甲氨蝶呤會影響其細胞合成，從而造成胃腸道的不良反應，以及產生骨髓抑制和影響胚胎發育。惡心和厭食是甲氨蝶呤常見的胃腸道不良反應；其具有劑量依賴性，睡前服藥或與食物同服以及補充葉酸，可以減少此類癥狀的發生。除此之外，還有4種不良反應需要重點關注。

1.骨髓抑制

骨髓抑制是甲氨蝶呤最危險的不良反應，主要表現為白細胞減少、血小板減少、大細胞性貧血及全血細胞減少。為及時發現骨髓抑制，患者需要了解：黏膜炎和皮膚潰瘍一般出現在血細胞減少之前，若使用甲氨蝶呤后（尤其是最初使用）出現口腔潰瘍及發熱，須警惕骨髓抑制的可能，應盡早就診，進行血常規檢查。甲氨蝶呤導致骨髓抑制具有可確定的危險因素，常見為高齡、聯合用藥及肝腎功能不全等。

2.肝毒性

甲氨蝶呤可能引起肝纖維化和肝硬化。患者可能出現血清谷草轉氨酶（AST）和（或）谷丙轉氨酶（ALT）值升高，但通常較輕微，而且具有自限性。研究顯示，約5%的患者會出現高于正常值上限2倍的升高，但是這些異常可以隨著劑量的改變或停用而消失，甚至有些患者在不改變劑量的情況下，轉氨酶異常的情況也會改善。甲氨蝶呤對肝臟的影響與累積劑量有關：當用藥總劑量超過1.5～2.0 g時，注意定期監測肝功能。

3.腎毒性

甲氨蝶呤主要由腎臟排出，其間在腎小球中濾過，并在腎小管中活躍分泌和重吸收。因此，患者的腎功能影響甲氨蝶呤不良反應的發生風險，腎功能惡化與藥物毒性的增加有關；用藥前，必須首先明確有無潛在的腎臟疾病。這點對于老年人而言尤為重要，因為老年人隨著年齡增長腎功能會下降，導致甲氨蝶呤在體內蓄積，即使正常劑量也會增加腎臟毒性。所以，臨床治療中，醫生會根據用藥前患者腎功能的分級對甲氨蝶呤的劑量進行評估。

4.肺毒性

甲氨蝶呤誘導的間質性肺炎是低劑量甲氨蝶呤治療的一種嚴重的并發癥，發病率大約為3%～7%。癥狀為非特異性的，通常表現為急性咳嗽、發熱、呼吸短促以及其他呼吸道的癥狀和體征，可以出現在甲氨蝶呤治療的不同時期。

針對上述4種不良反應，患者在服用甲氨蝶呤期間注意定期監測。監測項目和方法見表1。

注意三：補充葉酸降毒性

甲氨蝶呤與二氫葉酸還原酶結合的親和力遠大于葉酸，與葉酸呈競爭性結合二氫葉酸還原酶的作用，使四氫葉酸產生減少。這時加用葉酸，可直接向細胞提供四氫葉酸輔酶，避開甲氨蝶呤的抑制途徑，從而減輕其細胞毒作用。

因此，推薦在甲氨蝶呤治療期間補充葉酸，不僅可以減少胃腸道不良反應、黏膜炎癥、血象異常和肝功能損害等，而且不會降低甲氨蝶呤的療效。一般在服用甲氨喋呤后的第2天口服葉酸5～10 mg，每周1次。

注意四：圍手術期繼續用

研究顯示，在關節手術的圍手術期，患者繼續服用甲氨蝶呤并不會增加感染及術后并發癥的發生率，且對傷口愈合無不良影響；相反，停用甲氨蝶呤患者疾病的復發率更高。因此，對于需要進行髖關節置換和全膝關節置換的患者，在圍手術期可以繼續使用當前劑量的甲氨蝶呤。

注意五：相互作用查這里

（1）甲氨蝶呤可以引起血液中尿酸的水平升高，對于尿酸控制不佳的痛風或高尿酸血癥患者，應增加別嘌呤醇等藥物的劑量。

（2）甲氨蝶呤會增加抗凝血的作用，甚至可能引起肝臟凝血因子缺少和（或）血小板減少癥，因此與其他抗凝藥物同用時須謹慎。

（3）口服卡那霉素會增加甲氨蝶呤的吸收，而口服新生霉素鈉可減少其吸收。

（4）氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等藥物均有拮抗葉酸的作用，與甲氨蝶呤同用，可能導致毒副作用進一步增加。

（5）與氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用甲氨蝶呤，均會產生拮抗作用；但是，如果先用甲氨蝶呤，間隔4～6小時后再用氟尿嘧啶，則可產生協同作用。

其他與甲氨蝶呤之間存在相互作用，可能導致毒性增加的藥物見表2。

注意六：這些情況是禁忌

（1）嚴重的血液學和淋巴學疾病，如骨髓增生癥、再生障礙性貧血、純紅細胞增生癥、最近5年內的淋巴增生性疾病，以及嚴重的白細胞或血小板減少癥[白細胞計數＜3.0×109/L和（或）血小板計數＜50×109/L]。

（2）肝臟疾病，如急性或慢性活動性乙型或丙型病毒性肝炎，以及肝硬化。

（3）嚴重的腎臟疾病，如需要進行透析的終末期腎臟疾病。

（4）嚴重的呼吸系統疾病，如使用肺功能測試估計的生命容量百分比小于80%，或胸部X光片上看到嚴重肺纖維化。

（5）甲氨蝶呤有一定的胚胎毒性和明確的致畸性。甲氨蝶呤可能導致胎兒心臟、骨骼、神經系統畸形，接受甲氨蝶呤治療的女性應停藥至少3個月后再妊娠或哺乳；同期，男性患者也要予以配合。受孕前3個月內接受低劑量甲氨蝶呤治療的女性，在整個妊娠期都要口服葉酸5 mg/d治療；懷孕期間接觸甲氨蝶呤可能導致甲氨蝶呤相關的胚胎病，包括中樞神經系統畸形、顱骨畸形、四肢發育不良、腭裂等。哺乳期禁用甲氨蝶呤，因為在人的乳汁中可以檢測到甲氨蝶呤。

最后，不知道細心的朋友可曾發現：把每一段的標題連在一起就是一首幫您記憶的順口溜哦！

每周固定時間服，

定期監測不可少。

補充葉酸降毒性，

圍手術期繼續用。

相互作用查這里，

這些情況是禁忌。

（本系列待續）