苯磺酸克利加巴林膠囊 獲國家藥品監督管理局批準上市

賀飛，國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院副主任藥師，腫瘤專業臨床藥師。2005年畢業于北京大學醫學部。

2024年5月20日，國家藥品監督管理局官網宣布批準1類創新藥苯磺酸克利加巴林膠囊（以下簡稱克利加巴林）上市，用于治療成人糖尿病性周圍神經病理性疼痛（DPNP）。

克利加巴林是國內首個獲批DPNP適應證的藥物，屬于第三代中樞神經系統鈣離子通道調節劑。第一代和第二代中樞神經系統鈣離子通道調節劑已在國內上市，代表藥物分別是加巴噴丁和普瑞巴林。加巴噴丁和普瑞巴林作為一線治療藥物，被廣泛應用于DPNP的治療。所以，新上市的第三代藥物克利加巴林，將為我國DPNP成人患者提供新的治療手段。

一、DPNP及患病人群

DPNP是糖尿病和糖尿病前期人群常見的慢性并發癥，指長期高血糖導致的神經損傷。DPNP的臨床表現多為對稱性疼痛和感覺減退，以雙側對稱性肢體遠端疼痛為主，下肢重于上肢，遠端重于近端。部分患者的疼痛可持續數月甚至數年。

根據發病時間的不同，DPNP可分為急性和慢性兩類。

—急性DPNP在臨床上較為少見；預后較好，有自限性；多發生在血糖水平的突變后，包括突然的血糖改善或惡化。患者的臨床表現多為重度疼痛且痛覺敏感，影響日常活動；但電生理檢查正常或輕微異常。急性DPNP的病程多小于6個月，1年內常可完全緩解。

—慢性DPNP多見于糖尿病病程多年后，疼痛持續時間多大于6個月，夜間加重，包括自發性疼痛和刺激誘發性疼痛。患者應用鎮痛藥的效果較差，后期常發生鎮痛藥依賴或耐受，影響生活質量。

根據國內公開發表的資料，隨著糖尿病患病率的增加，DPNP的發病率呈上升趨勢。1980年，我國糖尿病的患病率為0.67%，而20歲以上人群糖尿病的患病率為1.0%。2008年，我國20歲以上成年人糖尿病的患病率已經增加到了9.7%，而糖尿病前期的患病率為15.5%。其中，約1/3的糖尿病患者和1/4的糖尿病前期患者有對稱性遠端周圍神經病；而在糖尿病診斷后的10年內，60%～90%的患者在神經功能檢查中發現不同程度的神經病變，其中30%～40%的患者無癥狀。在糖尿病神經病變中，糖尿病周圍神經病變占50%。

在國外，DPNP的患病率為10%～26%。在國內，目前尚無針對DPNP的流行病學調查；同時，由于相當一部分患者并不知道自己已經患病，導致不能及時就醫。

二、DPNP的形成原因及藥物治療

1.形成原因

根據急性血糖改變導致疼痛發生的理論，高血糖是DPNP的重要觸發因素。研究顯示，神經元暴露在高血糖狀態下2小時，即可產生明顯的氧化應激反應，并啟動細胞的程序化死亡（即細胞凋亡）。在糖尿病動物模型中，過氧化應激導致神經傳導速度減慢及痛覺出現，也可能引起神經元軸突再生能力受損。另外，氧化應激反應還會通過細胞內的各種調節通路激活細胞信號轉導分子。由于周圍神經相比中樞神經抗氧化能力弱，在各種氧化因素的作用下，周圍神經系統更易受損。此外，患者血糖急劇降低會引起血流動力學改變，造成神經內膜缺血缺氧，也可能導致DPNP—這也是一些患者使用胰島素及胰島素增敏劑控制血糖后，出現DPNP癥狀逆轉的原因。

DPNP的形成機制錯綜復雜且相互影響，歸納后主要涉及以下兩方面內容：

一方面，疼痛傳導給大腦的信號增強，包括外周敏化、中樞敏化放大疼痛信號的傳遞。同時，多種離子通道的異常參與了神經病理性疼痛的發生，如鈣離子通道異常開放、鈣離子內流增加，導致興奮性神經遞質釋放增加，神經元過度興奮，從而產生痛覺過敏和痛覺超敏。

另一方面，大腦對疼痛的抑制能力受損，氧化應激和神經元炎癥介導的神經變性造成富含5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）的抑制系統損害，使大腦可能接受到放大了的疼痛信號。

2.藥物治療

目前，臨床上主要通過鎮痛來緩解DPNP，常用藥物包括：

（1）5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）：主要作用機制為抑制5-HT和NE的再攝取，如度洛西汀和文拉法辛。度洛西汀在改善患者的睡眠和生活質量方面有顯著幫助，文拉法辛對于治療DPNP也有顯著療效。此類藥物常見的不良反應有胃腸道不適、多汗和出血風險增加等。

（2）三環類抗抑郁藥：屬于非選擇性單胺氧化酶攝取抑制劑，如阿米替林。需要注意的是，對于有心臟病或高度懷疑心臟病的患者謹慎使用。

（3）中樞神經系統鈣離子通道調節劑：主要有加巴噴丁、普瑞巴林以及新型抗驚厥藥托吡酯。最常見的不良反應為頭暈、嗜睡、外周水腫和體重增加；通常有劑量依賴性。

（4）局部用藥：局部用藥的優勢在于可以避免全身用藥帶來的副作用，是很好的輔助治療方式。比如，辣椒堿、利多卡因貼劑可以顯著減少疼痛，提高患者的生活質量。

需要說明的是，DPNP藥物治療的個體差異較大：有些患者對藥物治療反應良好；但是，有些患者即便服用很大的劑量對于疼痛控制的效果仍不好，或者由于不能耐受藥物的不良反應導致依從性下降。此時，非藥物治療可以作為藥物治療的補充。常見的非藥物治療包括電刺激治療、針灸鎮痛、近紅外線治療以及低強度激光照射等。經臨床證實，上述非藥物治療可以不同程度地緩解疼痛，恢復DPNP患者的感覺。

三、克利加巴林的作用機制及臨床療效

中樞神經系統鈣離子通道調節劑類藥物是抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）的類似物，其通過與中樞神經系統鈣通道α-2δ蛋白亞基結合，促使鈣離子內流正常，減少興奮性神經遞質的過度釋放，發揮止痛作用。作為全新的第三代藥物，克利加巴林與前兩代藥物的不同之處在于：其獨特的三環籠狀結構與靶點（鈣通道α-2δ蛋白亞基）的結合力更強，提高了藥理活性且使用劑量更低。

克利加巴林的獲批是基于一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑和普瑞巴林對照的Ⅱ/Ⅲ期研究。該研究共納入729位患者，結果顯示：在40 mg/天和80 mg/天劑量組，克利加巴林和普瑞巴林對于患者疼痛緩解的程度相似；同時，與服用安慰劑相比，無論是服用克利加巴林40 mg/天還是80 mg/天，從第1周至第13周，患者的疼痛均能顯著緩解，睡眠也得到改善。52周的開放性Ⅲ期臨床研究結果顯示：90.4%的患者完成了52周的治療，84.4%的患者未出現劑量調整；發生率大于5%的不良反應包括頭暈、嗜睡，絕大多數為輕到中度，可自行緩解，無需特殊處理。

根據資料，克利加巴林還向國家藥品監督管理局提交了帶狀皰疹后神經痛適應證的新藥上市申請；而其他臨床研究也正在開展，如針對中樞神經病理性疼痛的Ⅲ期臨床研究，針對骨科圍手術期鎮痛的Ⅱ期臨床研究。

本月新藥便介紹到這里。