阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇及順鉑化療方案用于驅(qū)動基因陰性晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及相關(guān)因素分析

孟安娜，李 楊，張 雯，魏曉為

[1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）藥學(xué)部；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210006]

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的80%～85%，而晚期NSCLC約占NSCLC患者總數(shù)的1/3，患者預(yù)后通常較差，5年生存率不足6%[1]。原癌基因-1酪氨酸激酶抑制劑等小分子靶向療法是目前治療驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線方案，其有效率高達(dá)70%，可有效改善患者的生存狀況，但對驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者通常無效，該類患者的治療主要以全身化療為主[2]。新生血管促進(jìn)惡性腫瘤生長及轉(zhuǎn)移，其中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可促使腫瘤血管生成；而阿帕替尼是針對VEGF受體，尤其是VEGF受體-2的一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，抗腫瘤活性較好，可通過影響VEGF與受體的結(jié)合來抑制腫瘤血管生成，已被廣泛用于治療晚期胃癌、肝癌等惡性腫瘤患者，并取得了明顯效果[3]。紫杉醇聯(lián)合順鉑（TP）化療用于晚期NSCLC患者，雖然可在一定程度上緩解患者痛苦、控制病情進(jìn)展，但存在脫發(fā)、血小板計數(shù)下降等不良反應(yīng)，可能影響患者的免疫功能，整體療效有待進(jìn)一步提升[4]。目前關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合TP化療方案在驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者中應(yīng)用的報道較少。因此，本研究探討阿帕替尼聯(lián)合TP化療方案治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者的效果，并分析影響療效的相關(guān)因素，為臨床進(jìn)一步優(yōu)化治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月至2021年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院收治的80例驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者為研究對象進(jìn)行回顧性分析。其中男性57例，女性23例；年齡18～75歲，平均年齡（56.12±5.60）歲。所有患者均接受2個療程（21 d為1個療程）的阿帕替尼聯(lián)合TP化療方案治療，根據(jù)治療效果的不同分為有效組（68例）和無效組（12例）。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合晚期NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，存在可測量病灶，且二代測序技術(shù)檢測表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、原癌基因 -1等驅(qū)動基因陰性（目標(biāo)基因未發(fā)生突變、變異）；②年齡18～76歲；③病理分期[5]為ⅢB～Ⅳ期；④美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）[6]評分為0～2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器功能不全者；②合并其他惡性腫瘤者；③先天或后天免疫功能缺陷、嚴(yán)重凝血功能障礙者；④頑固性高血壓者；⑤伴有消化道出血、咯血等活動性岀血情況者；⑥伴有活動性丙型病毒性肝炎或乙型病毒性肝炎者；⑦有癥狀或癥狀控制時間不足8周的腦轉(zhuǎn)移者；⑧合并精神疾病者；⑨妊娠或哺乳期婦女；⑩對本研究藥物過敏者或入組前已進(jìn)行抗腫瘤治療者。

1.2 研究方法 全部患者給予阿帕替尼聯(lián)合TP化療方案治療，即：每個療程的第1天靜脈滴注紫杉醇（南京綠葉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030357，規(guī)格：30 mg/瓶）165 mg/m2，最大劑量不超過250 mg/m2，靜脈滴注時間不少于3 h；第2～4天靜脈滴注順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL∶30 mg）75 mg/m2，最大劑量不應(yīng)超過120 mg/m2；口服阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g/片），0.25 g/次，1次/d，早餐后30 min服用。21 d為1個療程，治療2個療程后評估療效。療效評價標(biāo)準(zhǔn)：全部靶病灶消失，為完全緩解；靶病灶最大直徑之和較基線縮小≥30%，為部分緩解；靶病灶最大直徑之和較基線增大≥20%（至少5 mm），有新靶病灶出現(xiàn)或非靶病灶明確進(jìn)展，為疾病進(jìn)展；介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間，為疾病穩(wěn)定[7]。將完全緩解、部分緩解及疾病穩(wěn)定患者納入有效組，將疾病進(jìn)展患者納入無效組。

1.3 觀察指標(biāo) ①分析影響患者療效的單因素。收集患者入院確診時的一般資料（年齡、性別、BMI、吸煙史及嗜酒史）、ECOG評分、病理類型、腫瘤分化程度、腫瘤最大直徑、病理分期及實驗室指標(biāo)等。實驗室指標(biāo)檢測：治療前采集患者空腹靜脈血3 mL，室溫靜置1 h后采用離心機(jī)（上海利鑫堅離心機(jī)有限公司，型號：L-400）以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速（離心半徑8 cm）離心10 min，分離血清后置于-80 ℃冰箱備測。采用全自動生化分析儀（希森美康，型號：BX-3010），以酶聯(lián)免疫吸附法測定癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平，試劑盒購自北京索萊寶科技有限公司。另在治療前采集患者肘靜脈血3 mL，以全血為標(biāo)本，使用全自動血細(xì)胞分析儀（深圳市錦瑞電子有限公司，型號：KT-6180）及配套試劑檢測中性粒細(xì)胞計數(shù)和淋巴細(xì)胞計數(shù)，計算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）。②分析影響患者療效的獨立危險因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2或校正χ2檢驗；計量資料以（）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；相關(guān)因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響阿帕替尼聯(lián)合TP化療方案治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者療效的單因素分析 治療后6例患者完全緩解，40例患者部分緩解，22例患者疾病穩(wěn)定，納入有效組；12例患者疾病進(jìn)展，納入無效組。有效組患者腫瘤分化程度為高分化占比高于無效組，病理分期為Ⅳ期占比低于無效組，CEA、CYFRA21-1、NSE及NLR水平低于無效組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 影響阿帕替尼聯(lián)合TP化療方案治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者療效的單因素分析

2.2 影響阿帕替尼聯(lián)合TP化療方案治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者療效的多因素Logistic回歸分析 以驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者療效為因變量（無效=1，有效=0），以腫瘤分化程度、病理分期、CEA、CYFRA21-1、NSE、NLR為自變量，進(jìn)行量化賦值，見表2。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，病理分期為Ⅳ期和CEA、CYFRA21-1、NSE、NLR水平升高是影響驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC療效的獨立危險因素（P＜0.05），腫瘤分化程度為高分化是獨立保護(hù)因素（P＜0.05），見表3。

表2 量化賦值表

表3 影響阿帕替尼聯(lián)合TP化療方案治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者療效的多因素Logistic回歸分析

3 討論

報道顯示，超過30%的NSCLC患者確診時已處于晚期，無法給予手術(shù)治療，只能采取免疫或生物治療、化療等保守治療方式來改善預(yù)后[8]。TP化療方案是目前臨床治療NSCLC效果較好的一線化療方案，可降低血清CEA和VEGF水平，延長患者生存期[9]。但對于驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者而言，該化療方案效果欠佳，患者預(yù)后較差[10]。目前阿帕替尼對較多惡性實體瘤均有良好療效，但關(guān)于其輔助TP化療方案對驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者的效果及其相關(guān)影響因素仍缺乏高質(zhì)量的臨床報道[11]。因此，本研究對此展開研究。

本研究中，80例患者接受2個療程的阿帕替尼聯(lián)合TP化療方案治療后無效率僅為15.00%，這與既往報道相似[12]。推測原因，TP化療方案的協(xié)同效應(yīng)較為獨特，其中紫杉醇能夠阻止腫瘤細(xì)胞微管蛋白解聚，使有絲分裂停止；順鉑可影響腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。而阿帕替尼可選擇性作用于VEGF受體-2的腺苷三磷酸結(jié)合位點，調(diào)控腫瘤生長，其對VEGF/VEGF受體-2信號通路具有抑制作用，可減少絲裂原活化蛋白激酶的形成，使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖受限，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，并可減少化療藥物用量，減少不良反應(yīng)，強(qiáng)化化療效果，阿帕替尼輔助TP化療方案可發(fā)揮獨特的協(xié)同效應(yīng)，強(qiáng)化抗腫瘤作用，改善驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者的治療效果[14]。

本研究結(jié)果顯示，病理分期為Ⅳ期是影響驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者療效的獨立危險因素，腫瘤分化程度為高分化是影響患者療效的獨立保護(hù)因素。推測原因，病理分期越晚，意味著腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越高，導(dǎo)致驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者療效越差；而腫瘤分化程度越高則惡性程度越低，患者療效越好[15]。此外，本研究結(jié)果顯示，CEA、CYFRA21-1、NSE及NLR水平升高是影響驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者療效的獨立危險因素。推測原因，CEA、NSE及CYFRA21-1在驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者血清中的表達(dá)水平均明顯上升，可通過影響腫瘤細(xì)胞生長與增殖，加速腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，最終影響患者治療效果[16-17]。而NLR升高間接反映驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者機(jī)體內(nèi)可能出現(xiàn)利于腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的炎癥微環(huán)境，通過影響腫瘤細(xì)胞增殖與凋亡、促使腫瘤血管生成等途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞惡化，加速腫瘤進(jìn)展[18]；而此時會有大量中性粒細(xì)胞增殖并釋放入血，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移，影響抗腫瘤免疫效應(yīng)，導(dǎo)致患者療效不佳。這些提示臨床可通過檢測CEA、CYFRA21-1、NSE及NLR水平評估驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者療效。但本研究還存在不足之處，如觀察時間較短、未分析患者遠(yuǎn)期生存情況等，故今后應(yīng)進(jìn)行更深層次研究以進(jìn)一步探討。

綜上所述，阿帕替尼輔助TP化療方案治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者效果良好，病理分期、腫瘤分化程度、CEA、CYFRA21-1、NSE、NLR水平與患者治療效果密切相關(guān)，臨床應(yīng)加以重視。