血清炎癥因子和陰道微生態(tài)聯(lián)合預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)的價(jià)值探究

張 弘，譚曉瑜，鄭銀壁

[1.深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院龍崗婦幼臨床學(xué)院）產(chǎn)科；2.深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院龍崗婦幼臨床學(xué)院）檢驗(yàn)科，廣東 深圳 518172]

早產(chǎn)是導(dǎo)致新生兒多種疾病及威脅5歲以下兒童生命安全的重要原因，近年來(lái)，早產(chǎn)發(fā)生率呈不斷升高的趨勢(shì)[1]。生殖系統(tǒng)感染已被證實(shí)是導(dǎo)致早產(chǎn)的重要因素[2]。而生殖系統(tǒng)感染后降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎癥因子水平會(huì)異常升高，提示上述指標(biāo)對(duì)早產(chǎn)具有一定的評(píng)估價(jià)值[3-4]。陰道微生態(tài)失衡也被證實(shí)與自然流產(chǎn)、早產(chǎn)及羊水感染等多種不良妊娠結(jié)局相關(guān)[5]。由此推論，血清炎癥指標(biāo)水平與陰道微生態(tài)情況聯(lián)合檢測(cè)可能會(huì)更全面、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)。基于此，本研究分析血清炎癥因子和陰道微生態(tài)情況聯(lián)合預(yù)測(cè)早產(chǎn)的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2022年5月至2023年5月深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院龍崗婦幼臨床學(xué)院）收治的268例孕晚期孕產(chǎn)婦的臨床資料。根據(jù)是否發(fā)生早產(chǎn)將孕產(chǎn)婦分為胎兒早產(chǎn)組（47例）和足月分娩組（221例）。胎兒早產(chǎn)組孕產(chǎn)婦中初產(chǎn)婦25例，經(jīng)產(chǎn)婦22例；年齡21～36歲，平均年齡（27.53±6.84）歲；孕周28～36周，平均孕周（31.45±2.68）周。足月分娩組孕產(chǎn)婦中初產(chǎn)婦133例，經(jīng)產(chǎn)婦88例；年齡20～37歲，平均年齡（26.58±6.16）歲；孕周28～35周，平均孕周（31.24±2.28）周。兩組孕產(chǎn)婦一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間有可比性。本研究經(jīng)深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院龍崗婦幼臨床學(xué)院）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①自然受孕；②單胎宮內(nèi)妊娠，孕周≥28周；③年齡≥20歲；④孕期無(wú)有毒有害物質(zhì)接觸史者；⑤精神正常，認(rèn)知清晰者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并病毒感染疾病、局部或全身感染疾病者；②合并生殖系統(tǒng)先天畸形者；③合并惡性腫瘤者；④合并嚴(yán)重肝、腎等重要臟器功能障礙者；⑤合并子宮手術(shù)治療史者；⑥合并羊水量異常、前置胎盤、胎盤早剝或胎膜早破者；⑦有早產(chǎn)史或流產(chǎn)史者。

1.2 研究方法 統(tǒng)計(jì)早產(chǎn)發(fā)生率，根據(jù)是否發(fā)生早產(chǎn)（早產(chǎn)指妊娠滿28周但不滿37周分娩，新生兒出生體質(zhì)量≥1 000 g[6]）將孕產(chǎn)婦分為胎兒早產(chǎn)組和足月分娩組。采集孕產(chǎn)婦入組時(shí)肘靜脈血3 mL，采用離心式血液成分分離機(jī)（西安銘朗醫(yī)療設(shè)備有限公司，國(guó)械注準(zhǔn)20233100689，型號(hào)：BCS15）以3 500 r/min進(jìn)行10 min離心（半徑離心為3.5 cm），取上層血清。采用熒光免疫定量分析儀（基蛋生物科技股份有限公司，型號(hào)：Getein1600）以電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定PCT；采用酶標(biāo)儀[賽默飛世爾科技（中國(guó)）有限公司，國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2011第2401768號(hào)，型號(hào)：357]以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IL-6；采用特定蛋白分析儀（深圳普門科技股份有限公司，型號(hào)：PA-990 pro）以免疫透射比濁法測(cè)定CRP水平，嚴(yán)格按照儀器及相關(guān)試劑盒說(shuō)明書步驟完成。采用1～3根滅菌拭子于孕產(chǎn)婦陰道側(cè)壁上1/3處旋轉(zhuǎn)采樣，如分泌物量過(guò)少，也可在陰道后穹窿處取樣，使用無(wú)菌試管保存送檢。對(duì)宮頸陰道分泌物進(jìn)行革蘭氏染色，通過(guò)高倍鏡檢分析系統(tǒng)（山東仕達(dá)思生物產(chǎn)業(yè)有限公司，型號(hào)：Comet-600）下30個(gè)視野平均細(xì)菌數(shù)確定菌群密集度：0～9個(gè)為Ⅰ級(jí)（+），10～99個(gè)為Ⅱ級(jí)（++），≥100個(gè)為Ⅲ級(jí)（+++），細(xì)菌成團(tuán)聚集為Ⅳ級(jí)，Ⅰ級(jí)和Ⅳ級(jí)為異常；通過(guò)生物顯微鏡下細(xì)菌菌群數(shù)確定菌群多樣性，1～3種為Ⅰ級(jí)（+），4～6種為Ⅱ級(jí)（++），7～9種為Ⅲ級(jí)（+++），≥10種為Ⅳ級(jí)，Ⅰ級(jí)和Ⅳ級(jí)為異常；以優(yōu)勢(shì)菌為革蘭氏陽(yáng)性球菌、革蘭氏陽(yáng)性弧菌或革蘭氏陰性桿菌為異常[7]。生物顯微鏡下觀察陰道菌群密集度、菌群多樣性及優(yōu)勢(shì)菌任意一種異常即為陰道微生態(tài)異常。陰道微生態(tài)異常率=陰道微生態(tài)異常例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組孕產(chǎn)婦炎癥因子水平和陰道微生態(tài)異常情況。②分析血清炎癥因子預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)的價(jià)值。③分析陰道微生態(tài)異常預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)的效能。④分析陰道微生態(tài)異常聯(lián)合血清PCT、IL-6和CRP水平預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)的效能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。預(yù)測(cè)效能采用采用受試者操作特征（ROC）曲線分析。分析陰道微生態(tài)異常單獨(dú)及聯(lián)合血清PCT、IL-6和CRP水平預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)的效能，敏感度 = 真陽(yáng)性例數(shù) /（真陽(yáng)性例數(shù) +假陰性例數(shù)）×100%；特異度 = 真陰性例數(shù) /（真陰性例數(shù)+ 假陽(yáng)性例數(shù)）×100%；準(zhǔn)確率=（真陽(yáng)性例數(shù)+真陰性例數(shù)）/總例數(shù)；一致性分析采用Kappa檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕產(chǎn)婦炎癥因子水平和陰道微生態(tài)異常情況比較 胎兒早產(chǎn)組孕產(chǎn)婦血清PCT、IL-6和CRP水平高于足月分娩組，陰道微生態(tài)異常率高于足月分娩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組孕產(chǎn)婦炎癥因子水平和陰道微生態(tài)異常情況比較

2.2 孕產(chǎn)婦血清炎癥因子水平預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)的ROC分析 孕產(chǎn)婦血清PCT、IL-6和CRP水平聯(lián)合預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)的曲線下面積（AUC）為0.962，高于各炎癥因子單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC，見(jiàn)表2、圖1。

圖1 孕產(chǎn)婦血清炎癥因子水平預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)的ROC曲線

表2 孕產(chǎn)婦血清炎癥因子水平預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)的ROC分析

2.3 孕產(chǎn)婦陰道微生態(tài)異常預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)的效能分析孕產(chǎn)婦陰道微生態(tài)異常預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率和Kappa值分別為87.23%、52.49%、58.58%和0.217，見(jiàn)表3。

表3 孕產(chǎn)婦陰道微生態(tài)異常預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)的效能分析（例）

2.4 陰道微生態(tài)異常聯(lián)合血清PCT、IL-6和CRP水平預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)的效能分析 陰道微生態(tài)異常聯(lián)合血清PCT、IL-6和CRP水平預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率和Kappa值分別為97.87%、97.29%、97.39%和0.913，見(jiàn)表4。

表4 陰道微生態(tài)異常聯(lián)合血清PCT、IL-6和CRP水平預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)的效能分析（例）

3 討論

早產(chǎn)為妊娠常見(jiàn)并發(fā)癥，本研究中胎兒早產(chǎn)率為17.54%，與三孩政策實(shí)施前比較，有升高趨勢(shì)，原因可能為近年來(lái)孕產(chǎn)婦中二孩及三孩生育孕產(chǎn)婦較多，高齡初產(chǎn)婦也有所增加，這些孕產(chǎn)婦年齡相對(duì)較高，早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦較高[8]。而多數(shù)早產(chǎn)兒體質(zhì)量偏低且各器官發(fā)育尚未成熟，可導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育異常、慢性肺部疾病、視聽(tīng)覺(jué)缺陷或腦癱，甚至可導(dǎo)致死亡[9]。因此，早產(chǎn)不僅影響新生兒健康狀況，還影響著我國(guó)新一代的健康和身體素質(zhì)，這不但是醫(yī)學(xué)上的問(wèn)題，而且是重要的社會(huì)問(wèn)題。

早產(chǎn)的具體發(fā)病機(jī)制目前仍未明確，但多數(shù)研究認(rèn)為免疫炎癥是早產(chǎn)的重要發(fā)病機(jī)制[10]。因而從免疫炎癥調(diào)控相關(guān)因子探討早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對(duì)其防治有重要的指導(dǎo)意義。PCT是炎癥反應(yīng)相關(guān)因子，正常生理情況下濃度極低，而在機(jī)體發(fā)生感染時(shí)可異常升高[4,11]。IL-6是感染性疾病診斷及預(yù)后評(píng)估的重要標(biāo)記物，孕期IL-6和CRP水平均已被證實(shí)與早產(chǎn)密切相關(guān)[12]。由此可見(jiàn)，PCT、IL-6和CRP水平均可反映孕產(chǎn)婦炎癥反應(yīng)情況。本研究結(jié)果顯示，孕晚期血清PCT、IL-6和CRP水平均可用于預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)，而三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胎兒早產(chǎn)的預(yù)測(cè)效能最佳，其原因可能為：血清PCT、IL-6和CRP均為炎癥因子，其升高均提示機(jī)體處于炎癥狀態(tài)，而炎癥反應(yīng)可能會(huì)引發(fā)胎膜早破，這是導(dǎo)致早產(chǎn)的常見(jiàn)因素之一。另外，如果孕婦出現(xiàn)嚴(yán)重的尿路感染，可能會(huì)引發(fā)高燒、尿中帶血等癥狀，嚴(yán)重者可能會(huì)引發(fā)腎炎，從而導(dǎo)致早產(chǎn)[10]；因而血清PCT、IL-6和CRP等炎癥因子水平均可在一定程度上判斷孕婦早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，三者聯(lián)合檢測(cè)則可全面準(zhǔn)確預(yù)測(cè)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。上述結(jié)果表明，血清PCT、IL-6和CRP水平聯(lián)合檢測(cè)可用于胎兒早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)早期評(píng)估和指導(dǎo)其預(yù)防性干預(yù)。

女性陰道微生態(tài)情況復(fù)雜，與人體局部免疫和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)狀況有密切的關(guān)系，正常情況下處于動(dòng)態(tài)平衡，發(fā)揮著保護(hù)陰道的作用[13]。妊娠期為女性特殊生理時(shí)期，機(jī)體內(nèi)分泌和激素水平均有明顯變化，可造成陰道皺襞通透性增強(qiáng)，因此更容易受到病原菌入侵而引發(fā)感染，且有研究表明其與早產(chǎn)的發(fā)生有一定關(guān)系[14]。本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)孕產(chǎn)婦的陰道微生態(tài)異常率達(dá)到了87.23%，陰道微生態(tài)異常預(yù)測(cè)胎兒早產(chǎn)的敏感度為87.23%，但特異度偏低；其在與血清炎癥因子聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，敏感度、特異度及準(zhǔn)確性均提高至97%以上，Kappa值達(dá)到0.913，說(shuō)明孕晚期血清炎癥因子水平和陰道微生態(tài)異常聯(lián)合檢測(cè)是胎兒早產(chǎn)的可靠方案。究其原因，陰道微生態(tài)異常者生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)高，而生殖道感染為早產(chǎn)發(fā)生的高危因素，因而陰道微生態(tài)異常與早產(chǎn)相關(guān)，可用于早產(chǎn)預(yù)測(cè)[15-16]；而與早產(chǎn)密切相關(guān)的生殖道感染可導(dǎo)致多種炎癥因子水平升高，而這些炎癥因子水平可進(jìn)行早產(chǎn)預(yù)測(cè)[17-18]。本研究嘗試分析微生物學(xué)和血清學(xué)聯(lián)合預(yù)測(cè)早產(chǎn)的價(jià)值，將陰道微生態(tài)和炎癥因子水平進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，證實(shí)了其可更全面準(zhǔn)確評(píng)估早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)陰道微生態(tài)異常、PCT水平高于2.45 μg/L、IL-6水平高于54.44 pg/mL和CRP水平高于6.895 mg/L時(shí)，提示胎兒早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)明顯較高，需及時(shí)進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)，以減少早產(chǎn)的發(fā)生，從而減少早產(chǎn)相關(guān)新生兒健康及生命安全威脅。

綜上所述，孕產(chǎn)婦孕晚期血清炎癥因子水平聯(lián)合陰道微生態(tài)異常對(duì)胎兒早產(chǎn)具有較好的預(yù)測(cè)效能，可用于胎兒早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的早期評(píng)估和指導(dǎo)其預(yù)防性干預(yù)。