獸藥非臨床安全性評價研究單位現場檢查缺陷項目分析

2024-01-02 07:41:04陳莎莎安洪澤周曉翠

中國獸藥雜志 2023年12期

陳莎莎,安洪澤,周曉翠,張珩,吳濤

(中國獸醫藥品監察所,北京 100081)

獸藥非臨床安全性評價研究是獸藥研發過程中的重要環節,《獸藥非臨床研究質量管理規范》[1](以下稱“獸藥GLP”)的實施就是為了規范非臨床安全性評價試驗的各個環節,即控制可能影響實驗結果準確性的各種主客觀因素,降低實驗誤差,確保實驗結果的真實、完整、可靠。本文對2015年獸藥GLP實施以來農業農村部組織開展的獸藥GLP現場檢查中發現的主要問題進行歸納、分析,提出相應對策和建議,以期為獸藥GLP單位提升質量管理水平和獸藥監管人員實施現場檢查提供一些參考。

1 獸藥GLP實施情況

《獸藥管理條例》[2]規定,“研制新獸藥,應當進行安全性評價。從事獸藥安全性評價的單位應當遵守國務院獸醫行政管理部門制定的獸藥非臨床研究質量管理規范和獸藥臨床試驗質量管理規范。省級以上人民政府獸醫行政管理部門應當對獸藥安全性評價單位是否符合獸藥非臨床研究質量管理規范和獸藥臨床試驗質量管理規范的要求進行監督檢查,并公布監督檢查結果”。2015年12月,農業農村部正式頒布《獸藥非臨床研究質量管理規范》(農業部公告第2336號),對獸藥非臨床安全性評價研究單位(以下稱“研究單位”)的組織管理體系、人員、設施設備、實驗材料、標準操作規程、研究工作的實施與管理、資料歸檔等作出了規定。2016年發布的《獸藥非臨床研究與臨床試驗質量管理規范監督檢查辦法》(農業部公告第2387號)[3]、《獸藥非臨床研究質量管理規范監督檢查標準》及其監督檢查相關要求(農業部公告第2464號)[4],明確了獸藥GLP監督檢查工作程序和技術標準。獸藥GLP相關法規的出臺,進一步規范了我國獸藥非臨床安全性評價研究工作。

根據上述管理規定,農業農村部對研究單位實施獸藥GLP監督檢查。檢查組重點對法人資質、人員構成和培訓、動物飼養及試驗條件、設施設備配置及運行、試驗過程質量控制、項目試驗結果等情況進行檢查,并對申請項目分別進行評定。截至2023年8月,已有9家研究單位通過獸藥GLP監督檢查,分布在北京、天津、湖北、廣東、陜西、四川、甘肅、江蘇,涉及試驗項目43個,見表1。

表1 已通過農業農村部檢查的獸藥GLP試驗項目情況

2 現場檢查中的常見缺陷

自實施獸藥GLP監督檢查以來,農業農村部對申報單位的51個試驗項目開展了現場檢查,項目檢查通過率為84.3%。檢查發現關鍵缺陷52項,一般缺陷540余項,缺陷項目主要集中在機構和人員、研究工作的實施、儀器設備和實驗材料、標準操作規程與記錄四個方面,占比達82.6%,實驗設施管理(7.7%)和資料檔案(8.6%)方面也存在著一些問題。見圖1。

圖1 獸藥GLP現場檢查缺陷項目分布

2.1 組織機構和人員 GLP對機構和人員的基本要求包括建立職責明確、運轉有效的組織機構,具備足夠且合格的人員,經過有效的培訓和教育[5-6]。在現場檢查中發現,一些研究單位未完全按照獸藥GLP要求設置組織機構,責任不明確,相關負責人在工作經驗和能力方面存在不足,人員培訓不到位,主要表現在項目負責人未能確保按照實驗方案開展試驗;質量保證人員對試驗流程和工作內容不熟悉,無法有效履職;對獸藥GLP法規政策培訓不夠;現有設施管理人員數量不完全滿足實驗規模和崗位職責要求;試驗操作人員未嚴格按照方案和標準操作規程(SOP)要求執行;培訓計劃未以正式文件下發,培訓記錄不完整,人員培訓缺乏系統性等。

2.2 研究工作實施研究工作的實施包括制定實驗方案、按實驗方案和SOP開展研究并記錄、數據處理以及總結報告等。實驗方案是指導研究實施的指令性文件,必須通過質量保證部門的審查和機構負責人的審批。實驗方案批準后,相關人員應嚴格執行方案和SOP開展研究。總結報告應當真實完整,準確反映實驗操作和原始數據。常見的問題主要有:實驗方案設計不科學,如劑量設計依據不足;實驗方案內容不完整,缺少實驗動物編號描述、受試品和對照品批號信息等,且方案缺少質量保證負責人和機構負責人簽字。在實驗操作和記錄方面,未嚴格按照實驗方案進行實驗,如購入時動物體重與方案要求不符;實際操作偏離實驗方案和SOP時,未履行報告程序;總結報告內容不完整,缺少分析數據所用的統計方法說明。

2.3 儀器設備儀器設備的管理主要包括放置地點合理、定期檢查和維護、計算機化系統管理以及具有可操作性的SOP等[7]。一些研究單位的天平放置不符合要求,天平使用SOP中缺少對使用記錄填寫的相關要求,且記錄表中缺少稱取數量等信息;部分儀器設備未進行定期維護保養,以及缺少定期性能驗證記錄;壓力容器未進行檢定或缺少檢定證明;儀器設備無狀態標識;儀器計量檢定量程范圍與實際使用范圍不符;未制定部分儀器維護保養、性能驗證和檢查的SOP。隨著計算機化系統的廣泛運用,其管理也是容易忽視的問題,例如帳號不受控(多人共用賬戶和密碼)、系統時間可以改動等問題。

2.4 實驗材料實驗材料是試驗研究的支持條件,也是數據可靠的重要保證。獸藥GLP對受試品和對照品、試劑、溶液、動物用品等實驗材料的管理提出了明確要求,并規定體外實驗材料(菌株、細胞株等)應建立包括來源、質量屬性、貯存、使用等信息的記錄臺帳,并在合適的環境條件下保存和操作使用。在現場檢查中發現,研究單位未對受試品的濃度和穩定性進行測定,或受試品配制記錄無溯源記錄;實驗室溶液標簽信息不完整,缺少有效期等;消毒劑使用記錄中未注明所用消毒劑的具體名稱、濃度、使用方法和使用時間;動物飼料和墊料未進行定期檢驗。

2.5 標準操作規程制定完善的SOP并嚴格執行,有利于降低實驗誤差,確保研究工作的規范性。研究單位的SOP應能覆蓋實驗室全部活動,在制定時應基于GLP原則,還需更明確、具體,具有可操作性[8-9]。為確保SOP在其所適用的各個有關場所始終保持有效性,研究單位還必須對SOP實施嚴格的控制和管理。檢查發現的主要問題有SOP的制定不全面,操作性不強,如缺少計算機系統操作和管理SOP;文件更新、修訂不及時;文件中引用的SOP不能涵蓋全部的試驗操作;SOP分發、銷毀記錄不完整。

2.6 實驗設施研究單位應具備與所開展項目相適應的實驗設施,包括實驗室、動物飼養管理設施、受試品和對照品處置設施和資料保管設施等,存在的問題主要表現在部分污染區與潔凈區布局不合理,存在交叉污染的風險;實驗室不具備備用電源;SPF實驗動物房環境控制(如溫濕度)達不到要求,或缺少環境條件的監測設施;動物房內缺少動物檢疫和患病動物的隔離治療設施;屏障飼養區缺少動物尸體暫存設施;干濕標本保存未分隔;供試品的保管條件不符合要求。

2.7 檔案管理檔案資料是研究過程的記錄文件,檔案管理的規范化是GLP運行的必要條件[10]。獸藥GLP規定,實驗方案、標本、原始資料(包括電子數據)、總結報告的所有原件、與實驗有關的各種書面文件、質量保證部門的檢查記錄和報告等應按照SOP的要求整理、編號和歸檔。在檢查中經常發現須歸檔的記錄保存不完整,歸檔資料中缺少相關電子文件;標本的保存不符合要求;數據備份或歸檔時間不符合SOP規定等問題。

3 原因分析

上述問題的存在,會給獸藥非臨床安全評價研究工作質量帶來一定的影響和風險,分析問題產生的原因,主要有以下兩點:

3.1 對GLP理解不透徹,人員培訓不到位實驗方案和SOP的執行、實驗過程操作以及試驗記錄等方面出現的問題在檢查所發現的缺陷中占比較高,主要原因在于一些研究單位和人員的GLP觀念不強,沒能真正理解GLP規范內涵,缺乏嚴格按照制度規定執行的意識。此外,一些研究人員從業時間相對較短,沒有豐富的相關工作經驗,而研究單位缺少有效的培訓機制,培訓方式單一,培訓深度不夠,人員培訓流于形式,這種不求質量的“短平快”式培訓方式,無法為研究工作提供合格的工作人員,給獸藥GLP工作的規范開展埋下了隱患。

3.2 質量保證工作未得到重視質量保證的主要工作與職責包括定期檢查相關設施運行情況,對每項研究工作實施監督和檢查,評價實驗方案和SOP的完整合理性、GLP的遵守情況,保證實驗資料的真實性、完整性和可靠性[11]。但目前一些研究單位對質量保證工作重視度不高,QA人員資質不足,缺少非臨床安全性評價工作經驗,對試驗研究中的關鍵點不熟悉,發現問題能力不足。另一方面由于質量保證部門堅持原則不夠,檢查走過場,流于形式,或只注重發現問題而忽略后續跟蹤核查,使問題沒有得到及時糾正,質量保證工作成了“擺設”,無法保證研究工作質量。

4 思考與建議

4.1 完善質量體系,發揮質量保證作用建立完善的質量體系并保持其持續有效運行,是非臨床安全性評價研究單位質量管理的核心,是保證試驗數據質量的關鍵[12]。質量保證體系作為一種內部質量體系,通過對研究全過程實施檢查和監督,及時發現變異因素,確保研究工作符合GLP要求[13-14]。研究單位應當提高對獸藥非臨床研究質量體系的全面認識,建立合理的組織管理框架,保證人員、資源和文件等合理配置,充分配合,并確保質量保證部門能夠獨立行使職責,加強對實驗各環節的監督,保證研究工作嚴格遵循獸藥GLP要求。

4.2 增強培訓實效,提升從業人員素質人員素質是影響獸藥GLP實施的重要因素。人員管理不僅要滿足數量要求,更要根據不同工作崗位配備具有專業背景、試驗能力并經過嚴格培訓的工作人員。新員工上崗前、老員工調入新崗位前均應經過崗前培訓,取得上崗資格后還需定期接受繼續培訓。研究單位應當建立有效的人員培訓機制,注重培訓實施的及時性、規范性與持續性[15],強化人員培訓工作,使員工具有正確的法規理念和GLP意識,有能力履行職責,切實提高獸藥非臨床研究工作質量。

4.3 加強動態監管,提高監管人員檢查水平當前發達國家已具備較完善的GLP監管體系和專職檢查隊伍[16-18],而我國獸藥GLP建設尚在起步中,專業人才稀缺,可以學習借鑒藥品GLP監管體系構建經驗。同時,應加強對研究單位的動態監管,結合獸藥注冊評審情況,強化對研究過程的檢查和監督。對獸藥GLP檢查員、屬地監管人員的技術培訓,可采用“引進來”“走出去”等多種方式,加強與藥品GLP等監管機構的溝通與交流,不斷提升獸藥監管人員的檢查能力和水平。

5 結語