PLA2G4和ABCC1基因多態(tài)性與支氣管哮喘患兒孟魯司特療效的研究*

任夢洋，魏兵，李令雪，賈京晶，張世楠，尤瑄，支艷杰

（1.惠州市第一婦幼保健院，廣東 惠州 516007；2.中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，遼寧沈陽 110016；3.中國醫(yī)科大學(xué)北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 沈陽 110016；4.大連醫(yī)科大學(xué)北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 沈陽 110016）

支氣管哮喘是與可逆性氣流阻塞且與支氣管高反應(yīng)相關(guān)的慢性炎癥病變。全世界有3 億多人患有支氣管哮喘，被認(rèn)為是兒童最常見的疾病之一，1990年全國城市14 歲以下兒童支氣管哮喘的累計(jì)患病率為1.09%，2000年為1.97%，2010年為3.02%，20 余年來我國兒童支氣管哮喘的患病率呈明顯上升趨勢[1-4]。支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，多為基因和環(huán)境因素相互作用，現(xiàn)致病機(jī)制仍未明確，對該疾病的治療也以預(yù)防慢性癥狀、維持肺功能和允許正常的日?；顒?dòng)為主，使患兒達(dá)到“無癥狀”狀態(tài)[5]。孟魯司特是最常用的白三烯受體拮抗劑，是目前治療兒童支氣管哮喘的主要藥物之一。有研究證明孟魯司特可顯著降低氣道高反應(yīng)性，改善氣道重塑，但孟魯司特療效有明顯的個(gè)體差異，其原因除患兒耐藥性差異外，還可能與患兒體內(nèi)白三烯（Leukotriene,LTs）調(diào)控及轉(zhuǎn)運(yùn)基因的多態(tài)性有關(guān)[6-7]。LTs 是花生四烯酸的水解產(chǎn)物，磷脂酶A2是水解花生四烯酸的關(guān)鍵酶，ATP 結(jié)合盒亞家族C 成員1（ATP-binding cassette subfamily C member 1,ABCC1）基因編碼的多藥耐藥相關(guān)蛋白1 是內(nèi)源性物質(zhì)LTs 的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[8-9]。因此推測，調(diào)控和轉(zhuǎn)運(yùn)LTs 的胞漿型磷脂酶A2（recombinant cytosolic phospholipase A2,PLA2G4）基因和ABCC1 基因是影響孟魯司特療效發(fā)揮的重要因素之一。本研究通過分析PLA2G4 基因和ABCC1 基因多態(tài)性與哮喘兒童孟魯司特療效的反應(yīng)性，希望為支氣管哮喘患兒提供潛在的藥物遺傳學(xué)標(biāo)記及用藥方案指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019年3月—2021年9月于中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院診治的121 例支氣管哮喘患兒為研究對象。其中，男性80 例，女性41 例；年齡4～9 歲。所有入組兒童為東北地區(qū)漢族兒童。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②1 個(gè)月內(nèi)未全身使用糖皮質(zhì)激素或免疫調(diào)節(jié)劑；③能夠配合完成肺功能檢查和治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有反復(fù)呼吸道感染史；②合并有心血管、肝、腎、內(nèi)分泌或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病；③對本研究中的藥物過敏。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫審Y（2020）054 號]，所有患兒家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法

根據(jù)疾病發(fā)作時(shí)的嚴(yán)重程度，依據(jù)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[4]的治療方案，給予常規(guī)吸氧、霧化平喘、祛痰止咳、抗感染、糾正酸堿平衡等對癥治療。所有患兒睡前口服1次孟魯司特（順爾寧，杭州默沙東有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20140167），2～5 歲患兒服用劑量為4 mg，6～14 歲患兒服用劑量為5 mg，1 次/d，連續(xù)治療1 個(gè)月。

1.3 基因型檢測

抽取受試兒童外周靜脈血3 mL 于抗凝管中，置入-80 ℃冰箱冷凍保存?zhèn)溆?，提取各樣本血?xì)胞基因組DNA 行PCR 擴(kuò)增，應(yīng)用Primer 3 軟件設(shè)計(jì)PCR引物（上海生工生物工程股份有限公司），引物序列見表1。反應(yīng)條件：95 ℃預(yù)變性2 min，94 ℃變性20 s，65 ℃退火40 s，72 ℃延伸1.5 min，共35 個(gè)循環(huán)。PCR 產(chǎn)物純化后，采用ABI3730XL 測序儀對PLA2G4 基因rs10157410、rs10489409、rs932476 位點(diǎn)和ABCC1 基因rs215066 位點(diǎn)進(jìn)行基因型檢測（上海天昊生物科技有限公司）。

表1 PLA2G4、ABCC1基因各位點(diǎn)的引物序列

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 肺功能檢查治療前及治療1 個(gè)月后應(yīng)用肺功能儀（型號：MasterScreen，德國JAEGER 公司）對患兒進(jìn)行肺通氣功能檢查，數(shù)據(jù)均用實(shí)測值占預(yù)計(jì)值百分比表示，納入指標(biāo)包含：用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比（forced vital capacity in predicted,FVC%pred）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（forced expiratory volume in one second in predicted,FEV1%pred）、第1 秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（forced expiratory volume in one second to forced vital capacity ratio,FEV1/FVC）、最大呼氣流量占預(yù)計(jì)值百分比（maximal expiratory flow in predicted,PEF%pred）、用力呼出50%肺活量時(shí)的瞬時(shí)流量占預(yù)計(jì)值百分比（forced expiratory flow at 50% of forced vital capacity in predicted,FEF50%pred）、FEF75%pred。

1.4.2 呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide,FeNO）檢查檢測儀器為一氧化氮分析儀（型號：NIOX VERO，英國CIRCASSIA 公司），操作參照《兒童肺功能及氣道非創(chuàng)傷性炎癥指標(biāo)系列指南（七）：呼出氣體一氧化氮監(jiān)測》[10]。所有受試者需在檢測前4 h 內(nèi)禁食酒精類食物，2 h 內(nèi)禁食含硝酸鹽食物、禁食水、避免劇烈運(yùn)動(dòng)。測試過程中應(yīng)保持吸氣及呼氣連續(xù)進(jìn)行，不可屏氣或停頓。

1.4.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分別抽取治療前和治療1 個(gè)月后患兒空腹靜脈血2 mL，采用血細(xì)胞分析儀（型號：LH780，德國COULTER 公司）檢測嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（eosinophil count,EOS），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測患兒免疫球蛋白E（Immunoglobulin E,IgE）水平，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.5 療效評價(jià)

依據(jù)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[4]對患兒近4 周的哮喘癥狀進(jìn)行控制水平分級。評估項(xiàng)目：日間癥狀（＜6 歲，＞1 次/周；≥ 6 歲，＞2 次/周）；夜間因哮喘憋醒或咳嗽；應(yīng)急緩解藥物使用（＜6 歲，＞1 次/周；≥ 6 歲，＞2 次/周）；因哮喘出現(xiàn)活動(dòng)受限。良好控制：無上述各項(xiàng)；部分控制：存在1 或2 項(xiàng)；未控制：存在3 或4 項(xiàng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合正態(tài)分布和方差齊性檢驗(yàn)的兩組比較用t檢驗(yàn)、多組比較用單因素方差分析，符合正態(tài)分布但不符合方差齊性檢驗(yàn)的兩組及多組比較用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；等級資料以等級表示，比較用Kruskal-WallisH非參數(shù)檢驗(yàn)。采用Logistic 回歸對PLA2G4 基因與孟魯司特療效進(jìn)行分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PLA2G4、ABCC1 基因各位點(diǎn)不同基因型治療前后肺功能指標(biāo)比較

如表2、3所示，PLA2G4 基因rs10157410、rs10489409 和rs932476 位點(diǎn)不同基因型間的肺功能指標(biāo)治療前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PLA2G4 基因rs10157410 位點(diǎn)GC 和GG 基因型、rs10489409 位點(diǎn)CT 和TT 基因型和rs932476 位點(diǎn)GA 和 AA 基 因 型 的 FEV1%pred、FEV1/FVC、FEF50%pred、FEF75%pred 治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后較治療前均升高。此外，PLA2G4 基因rs932476 位點(diǎn)GG 基因型的FEV1/FVC 和FEF75%pred 治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后較治療前升高。ABCC1 基因rs215066 位點(diǎn)只檢測出1 種基因型GG，故不再進(jìn)行基因型間的肺功能指標(biāo)分析。孟魯司特治療前后ABCC1 基因rs215066 位點(diǎn)GG 基因型的FEV1%pred、FEV1/FVC、FEF50%pred、FEF75%pred 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后較治療前均升高。

表2 PLA2G4基因各位點(diǎn)不同基因型治療前后肺功能指標(biāo)比較 （±s）

表2 PLA2G4基因各位點(diǎn)不同基因型治療前后肺功能指標(biāo)比較 （±s）

基因型n FVC%pred治療前t 值P 值FEV1%pred治療前P 值t 值P 值FEV1/FVC治療前治療后治療后rs10157410 GC 27 84.62±20.87 88.56±15.42治療后-0.799 0.431 75.73±24.36 90.59±13.39①t 值-2.470 0.020 77.72±9.74 87.04±7.60①-3.582 0.001 GG 94 88.93±15.55 90.26±11.86-0.7090.480 82.22±19.24 94.08±13.15①-5.1460.000 80.70±10.04 88.32±6.33①-6.0540.000 t/F/H 值0.696②-0.613 1.661②-1.211-1.366-0.883 P 值rs10489409 0.404 0.541 0.198 0.228 0.175 0.379 CC 8 89.10±17.39 93.58±13.97-0.560 0.593 80.28±27.33 95.95±14.53-1.226 0.260 79.87±12.46 87.22±7.65-1.197 0.270 CT 37 85.46±15.49 90.22±10.67-1.6870.100 78.99±20.41 93.20±11.73①-4.0800.000 80.66±8.86 87.47±6.29①-4.1540.000 TT 70 89.84±17.77 89.43±13.41 0.169 0.867 82.21±20.30 93.60±13.80①-3.847 0.000 79.61±10.69 88.84±6.77①-5.813 0.000 t/F/H 值0.808 0.399 0.294 0.143 0.127 0.625 P 值rs932476 0.448 0.672 0.746 0.867 0.881 0.537 GG 14 92.03±16.68 85.95±13.15 1.080 0.300 83.02±19.15 92.86±17.45-1.4720.165 78.04±13.05 90.44±6.35①-2.9840.011 GA 48 85.86±17.09 87.73±13.20-0.624 0.536 77.11±20.76 90.94±13.39①-3.706 0.001 79.00±9.00 88.12±6.51①-5.297 0.000 AA 59 88.72±16.80 92.57±11.77-1.5600.124 83.21±20.62 95.33±11.81①-3.9420.000 81.35±10.01 87.40±6.75①-3.8870.000 t/F/H 值0.836 2.770 1.266 1.485 1.043 1.204 P 值0.436 0.067 0.286 0.231 0.356 0.304

續(xù)表2

表2 PLA2G4基因各位點(diǎn)不同基因型治療前后肺功能指標(biāo)比較 （±s）

注：①與治療前比較，P＜0.05；②為非參數(shù)檢驗(yàn)H 值。

基因型n PEF%pred治療前t 值P 值t 值P 值t 值P 值治療后FEF50%pred治療前治療后FEF75%pred治療前治療后rs10157410 GC 27 61.95±22.87 67.16±16.78-0.878 0.388 53.43±27.25 73.80±20.10①-2.897 0.008 43.14±26.17 75.74±30.14①-3.839 0.001 GG 94 67.81±18.59 70.83±17.31-1.242 0.217 62.71±26.53 79.17±18.19①-5.050 0.000 55.61±29.59 80.58±26.37①-6.133 0.000 t/F/H 值-1.369-0.980-1.594-1.320-1.977-0.814 P 值rs10489409 0.174 0.329 0.114 0.189 0.050 0.417 CC 8 66.85±30.07 66.72±14.65 0.011 0.992 66.69±40.87 78.12±14.15-0.679 0.519 57.58±39.36 77.34±25.96-1.038 0.334 CT 37 64.56±18.97 72.34±17.43-1.803 0.080 59.55±23.90 78.22±18.16①-3.898 0.000 48.93±26.72 80.35±27.28①-4.818 0.000 TT 70 66.36±18.76 69.74±17.40-1.232 0.222 60.58±27.11 78.34±19.56①-4.524 0.000 55.00±30.05 81.07±27.43①-5.406 0.000 t/F/H 值0.113 0.468 0.228 0.001 0.596 0.069 P 值rs932476 0.894 0.628 0.797 0.999 0.553 0.934 GG 14 69.02±19.82 64.22±18.35 0.862 0.404 61.24±33.18 76.52±20.40-1.493 0.159 60.44±29.95 85.88±30.67①-2.545 0.024 GA 48 64.24±20.22 68.99±16.75-1.279 0.207 55.88±23.14 75.87±18.56①-4.522 0.000 47.61±29.17 75.60±26.04①-4.564 0.000 AA 59 67.74±19.35 72.24±17.16-1.329 0.189 64.37±27.90 80.02±18.48①-3.616 0.001 55.26±28.88 81.16±27.30①-4.952 0.000 t/F/H 值0.546 1.384 1.334 0.698 1.455 0.987 P 值0.581 0.255 0.267 0.500 0.238 0.376

表3 ABCC1基因rs215066位點(diǎn)治療前后肺功能指標(biāo)比較 （n=121，±s）

表3 ABCC1基因rs215066位點(diǎn)治療前后肺功能指標(biāo)比較 （n=121，±s）

組別FVC%pred FEV1%pred FEV1/FVC PEF%pred FEF50%pred FEF75%pred治療前治療后t 值P 值87.97±16.88 89.89±12.69-1.053 0.295 80.77±20.56 93.30±13.23-5.625 0.000 80.03±10.02 88.04±6.62-7.056 0.000 66.50±19.68 70.02±17.19-1.529 0.129 60.64±26.86 77.97±18.68-5.840 0.000 52.83±29.22 79.50±27.20-7.246 0.000

2.2 PLA2G4、ABCC1 基因各位點(diǎn)不同基因型治療前后炎癥指標(biāo)比較

PLA2G4 基因rs10157410、rs10489409、rs932476位點(diǎn)不同基因型間的炎癥指標(biāo)治療前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前后PLA2G4 基因rs10489409 位點(diǎn)CC 基因型的EOS 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），PLA2G4、ABCC1 基因各位點(diǎn)不同基因型的炎癥指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后較治療前改善。見表4。

表4 PLA2G4、ABCC1基因各位點(diǎn)不同基因型治療前后炎癥指標(biāo)比較 （±s）

表4 PLA2G4、ABCC1基因各位點(diǎn)不同基因型治療前后炎癥指標(biāo)比較 （±s）

注：①與治療前比較，P＜0.05；②非參數(shù)檢驗(yàn)H 值。

基因型n EOS/%治療前t 值P 值IgE/（IU/mL）治療前t 值P 值t 值P 值治療后治療后FeNO/ppb治療前治療后PLA2G4 rs10157410 GC 27 5.43±4.21 1.52±1.63①4.9480.000 275.03±325.36 59.31±22.94①3.376 0.002 29.93±15.47 12.44±4.35①5.577 0.000 GG 94 5.55±6.06 1.95±1.91①5.593 0.000 292.48±578.42 58.91±19.88①3.904 0.000 34.22±17.20 13.23±4.51①11.535 0.000 t/F/H值-0.100-1.071-0.150 0.088-1.167-0.807 P 值PLA2G4 rs10489409 0.920 0.287 0.881 0.930 0.245 0.421 CC 8 4.51±3.50 1.55±0.82 2.155 0.068 214.41±147.71 59.04±16.88①3.016 0.020 38.13±21.25 10.25±5.06①3.541 0.009 CT 37 6.26±8.42 1.67±1.61①3.2520.002 224.91±211.23 60.38±22.44①4.682 0.000 32.32±12.82 12.78±4.49①8.397 0.000 TT 70 5.11±3.76 1.96±2.07①6.489 0.000 334.72±676.17 57.98±19.37①3.412 0.001 33.03±18.56 13.29±4.35①8.860 0.000 t/F/H值0.613 0.202②0.576 0.169 0.609②1.698 P 值PLA2G4 rs932476 0.543 0.904 0.564 0.845 0.737 0.188 GG 14 4.25±2.67 2.20±2.22①2.700 0.018 237.34±238.01 48.91±15.06①2.894 0.013 29.36±20.04 11.57±3.27①3.135 0.008 GA 48 5.02±4.02 2.19±2.13①4.6370.000 407.55±805.47 60.98±23.70①2.969 0.005 32.26±16.12 13.77±4.57①8.098 0.000 AA 59 6.24±7.14 1.50±1.45①4.964 0.000 203.96±161.15 59.79±18.30①6.798 0.000 35.00±16.73 12.83±4.59①9.664 0.000 t/F/H值1.006 2.495②0.081②1.996 0.771 1.471 P 值A(chǔ)BCC1 rs215066 0.369 0.287 0.960 0.140 0.465 0.234 GG 0.000 121 5.53±5.68 1.86±1.86①6.778 0.000 288.58±531.30 59.00±20.50①4.733 0.000 33.26±16.86 13.10±4.47①12.816

2.3 PLA2G4、ABCC1 基因各位點(diǎn)不同基因型的癥狀控制水平分級及Logistic回歸分析

PLA2G4 基因3 個(gè)位點(diǎn)的癥狀控制水平分級比較結(jié)果顯示，rs10157410 位點(diǎn)和rs932476 位點(diǎn)基因型間的癥狀控制水平分級比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中rs10157410 位點(diǎn)GC 基因型良好控制比例明顯高于GG 基因型，未控制顯著低于GG 基因型（P＜0.05）；rs932476 位點(diǎn)GA 和AA 基因型的良好控制比例與GG 基因型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ABCC1 基因rs215066 位點(diǎn)只檢測出1 種基因型，故未做基因型間的癥狀控制水平分級比較。見表5。

表5 PLA2G4、ABCC1基因各位點(diǎn)不同基因型的癥狀控制水平分級比較 例

表6 PLA2G4基因各位點(diǎn)不同基因型癥狀控制水平分級的Logistic回歸分析參數(shù)

3 討論

哮喘是兒童最為常見的慢性氣道炎癥性疾病，治療目標(biāo)是有效控制哮喘癥狀，維持正常的活動(dòng)水平。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)根治哮喘的治療方法，頻繁的發(fā)作和長期的藥物治療嚴(yán)重影響患兒的身心健康，給患兒家庭帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力[11-12]。目前，在治療哮喘炎癥和緩解氣道痙攣方面的藥物選擇十分有限，部分藥物雖能夠有效控制癥狀，但療效的個(gè)體差異性大。基因多態(tài)性影響藥物靶分子或影響藥物代謝從而導(dǎo)致個(gè)體對哮喘治療的差異性，故探尋基因多態(tài)性與藥物療效之間的關(guān)系具有十分重要的意義。

LTs 是一種能夠引起支氣管收縮的炎性介質(zhì)，通過增強(qiáng)炎癥細(xì)胞反應(yīng)、支氣管收縮力、黏液分泌和氣道重塑，從而介導(dǎo)哮喘的發(fā)生[13]。PLA2G4基因能夠編碼磷脂酶A2，水解膜磷脂，釋放花生四烯酸，在5-脂加氧酶氧化下生成LTs 等炎性介質(zhì)，參與氣道高反應(yīng)性[14-15]。因此推測，PLA2G4基因可能與哮喘患兒的肺功能指標(biāo)和炎癥指標(biāo)密切相關(guān)。孟魯司特作為FDA 批準(zhǔn)的LTRA，與白三烯競爭受體，從而阻斷白三烯與受體的結(jié)合，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性[16]。孟魯司特具有良好的依從性和有效性，在哮喘的治療中廣泛應(yīng)用，但受到個(gè)體差異的影響，療效不盡相同。故本研究探討了哮喘患兒PLA2G4 基因rs10157410、rs10489409 和rs932476 位點(diǎn)突變對肺功能指標(biāo)、炎癥指標(biāo)及癥狀控制水平的影響。結(jié)果顯示與治療前相比，rs10157410位點(diǎn)GC、GG基因型的FEV1%pred、FEV1/FVC、FEF50%pred、FEF75%pred 肺功能指標(biāo)及EOS%、IgE、FeNO 炎癥指標(biāo)均有顯著改善，提示孟魯司特能有效緩解GC、GG 基因型哮喘患兒的氣道阻塞和氣道炎癥，但在控制水平分級方面GC基因型良好控制比例明顯高于GG 基因型，未控制顯著低于GG 基因型，且Logistic 回歸分析提示GC基因型是患兒孟魯司特治療良好控制的獨(dú)立影響因素，故認(rèn)為GC 基因型對孟魯司特具有更好的反應(yīng)性?？紤]可能與該基因位點(diǎn)編碼的磷脂酶A2 介導(dǎo)下產(chǎn)生的白三烯與受體的結(jié)合受到了抑制，從而緩解了支氣管收縮和氣道炎癥相關(guān)。TREMBLAY等[17]研究了長鏈n-3 脂肪酸和PLA2G4 基因rs10157410 位點(diǎn)的交互作用，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充長鏈n-3 脂肪酸可導(dǎo)致花生四烯酸減少，從而影響LTs 等炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，與本研究結(jié)果一致，國內(nèi)未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與哮喘的相關(guān)研究。JONG 等[18]通過全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)PLA2G4 基因rs932476 位點(diǎn)能夠激活p38MAPK 通路進(jìn)而影響肺功能。此外，郭青等[14]研究表明孟魯司特對該位點(diǎn)AA 型患兒炎癥反應(yīng)的控制及肺功能的改善均優(yōu)于GG 型，提示該位點(diǎn)多態(tài)性可能對孟魯司特的療效有一定的影響。本研究結(jié)果證實(shí)rs932476位點(diǎn)GA、AA基因型的FEV1%pred、FEV1/FVC、FEF50%pred、FEF75%pred 肺功能指標(biāo)及EOS%、IgE、FeNO 炎癥指標(biāo)相比治療前改善明顯，GA 和AA 基因型良好控制比例顯著高于GG 基因型，Logistic 回歸分析提示AA 基因型是患兒孟魯司特治療良好控制的獨(dú)立影響因素，綜上說明rs932476 位點(diǎn)AA 基因型對孟魯司特療效更加顯著。

ABCC1 基因編碼的MRP1 利用ATP 水解的能量實(shí)現(xiàn)底物在細(xì)胞內(nèi)外的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，在LTs 轉(zhuǎn)運(yùn)中具有重要作用，因此推測ABCC1 基因可能與孟魯司特療效相關(guān)。目前國外關(guān)于該基因與孟魯司特療效關(guān)系的研究較少，國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)ABCC1 基因與兒童哮喘的相關(guān)研究。在一項(xiàng)由577 例美國哮喘患者參加的關(guān)于孟魯司特療效相關(guān)基因的SNPs 與5-脂加氧酶抑制劑關(guān)系的研究中檢測出ABCC1 基因rs215066 位點(diǎn)有GG、GA 和AA 3 種基因型[19]。本研究受試兒童中只檢測出一種GG 基因型，基因型分布與國外分布不同，考慮與樣本量較少和人種差異相關(guān)。國外研究表明哮喘患者經(jīng)孟魯司特治療后，ABCC1 基因rs215066 位點(diǎn)的FEV1%pred 指標(biāo)較治療前顯著升高[20]。本研究表明治療后ABCC1 基因rs215066 位點(diǎn)GG 基因型的FEV1%pred、FEV1/FVC、FEF50%pred、FEF75%pred 肺功能指標(biāo)和炎癥指標(biāo)均顯著改善，提示孟魯司特對GG 基因型炎癥反應(yīng)的控制及肺功能改善有一定作用。

綜上所述，PLA2G4 基因及ABCC1 基因多態(tài)性與孟魯司特療效有關(guān)。其中，PLA2G4 基因rs10157410 位點(diǎn)GC 基因型和rs932476 位點(diǎn)AA 基因型對孟魯司特療效具有更好的敏感性，為基因檢測指導(dǎo)下的個(gè)體化治療提供參考依據(jù)。本研究存在樣本量不足及人種、地域單一的問題，未來仍需要大規(guī)模、多中心的聯(lián)合研究。