泊沙康唑口服混懸液在HSCT 患者中的劑量校正濃度及其影響因素分析Δ

董 琳 ，束一朔 ，董中華 ，衣巧艷 ，李洪娟 ，顧 艷 ，韓 燕 ，丁國玉 ，趙羽琦 ，張瀟月 ，李 雪 ，林子云 ，穆 鍇 ，楊依磊 ，時海燕 ，王紅美 #[1.山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）血液病學科，濟南 50014；.山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）臨床藥學科/山東省兒童藥物臨床評價與研發工程技術研究中心/山東省醫藥衛生臨床藥學重點實驗室，濟南 50014；.山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）小兒內科/山東省兒童藥物臨床評價與研發工程技術研究中心，濟南 50014]

侵襲性真菌病（invasive fungal disease，IFD）是造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）后常見的感染性并發癥，是導致HSCT患者死亡的重要原因[1-2]，因此有必要對其進行抗真菌治療。泊沙康唑是一種全身性的三唑類廣譜抗真菌藥物，以伊曲康唑結構為基礎衍生而來，與其他三唑類藥物的抗真菌作用機制類似[3]。泊沙康唑的臨床效果和耐受性良好，是臨床預防真菌感染的一類推薦藥物，目前已被廣泛應用于急性白血病和再生障礙性貧血等免疫力低下患者的抗真菌治療[4-5]。有研究認為，泊沙康唑的療效與其血藥濃度相關，預防IFD時泊沙康唑的目標血藥谷濃度（minimum concentration，C0）應不低于0.7 μg/mL[6-7]。臨床實踐顯示，部分患者由于泊沙康唑暴露不足，而未能達到預期的治療效果[8]。通過治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）可及時發現患者泊沙康唑暴露不足的問題，因此TDM 被推薦應用于泊沙康唑的抗真菌治療中[9]。

據報道，泊沙康唑的吸收速率常數（absorption rate constant，Ka）在不同患者中有所差異，且其生物利用度（bioavailability，F）的個體間變異性很高[3，10]。已有研究表明，質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）和甲氧氯普胺的使用以及腹瀉、嘔吐、黏膜炎的發生均會降低泊沙康唑血藥濃度（posaconazole plasma concentration，PPC）[6]；此外，泊沙康唑幾乎不經過細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）代謝，約17%經過尿苷二磷酸（uridine diphosphate，UDP）-葡糖苷酸轉移酶代謝，故苯妥英鈉、利福布汀等UDP-葡糖苷酸轉移酶誘導劑也會降低PPC[11]。進一步研究發現，影響PPC 的因素很多，且患者性別、年齡和體重指數（body mass index，BMI）等指標是否與PPC有關尚無定論[6，11]。因此,分析PPC的影響因素，尋找泊沙康唑個體差異的原因和機制，將有助于該藥的臨床合理使用。基于此，本研究擬評價HSCT患者使用泊沙康唑預防IFD 的臨床失敗率，考察TDM后劑量調整對患者臨床失敗率的影響，并分析該藥谷濃度與日劑量比值（即劑量校正濃度，C0/D）的影響因素，旨在為泊沙康唑的臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2021年1月至2023年4月山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）收治的服用泊沙康唑口服混懸液預防IFD并行PPC監測的住院HSCT患者的臨床資料。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，批件號為【2023】倫審字（S359）號。

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）住院的HSCT 患者；（2）長期服用泊沙康唑預防IFD；（3）治療期間監測過PPC。

本研究的排除標準為：（1）資料或用藥信息不全者；（2）未按醫囑服藥者；（3）血液采集與檢測不符合要求者；（4）住院期間曾參與過其他抗真菌藥物介入臨床試驗者。

1.3 用藥及血藥濃度監測方法

所有患者均服用泊沙康唑口服混懸液（加拿大Patheon Inc.，Whitby Operations，國藥準字HJ20181110，規格40 mg/mL）40～200 mg，每天2 次或每天3 次。7 d后，于下次服藥前采集患者靜脈血3～5 mL，血漿樣本經高速離心后，吸取上清液100 μL，加入替硝唑內標工作液（質量濃度為250 μg/mL）10 μL，加入乙腈200 μL 沉淀蛋白，渦旋后離心10 min，取上清液，采用高效液相色法測定濃度。色譜條件如下：以Shimadzu InertSustain C18（4.5 mm×250 mm，5 μm）為色譜柱，水（A）-乙腈（B）為流動相進行梯度洗脫（0～8 min，30%B；8～10 min，30%B→50%B；10～30 min，50%B；30～32 min，50%B→90%B；32～40 min，90%B；40～42 min，90%B→30%B；42～50 min，30%B）；柱溫為35 ℃；流速為0.8 mL/min；檢測波長為261 nm；進樣量為10 μL；進樣器溫度為4 ℃；運行時間為50 min。 以血漿中泊沙康唑質量濃度為橫坐標（X）、泊沙康唑與內標的峰面積比值為縱坐標（Y）進行線性回歸，得回歸方程為：Y＝0.225 329X-0.004 007 99（R2＝0.999 1），檢測質量濃度線性范圍為0.1～10 μg/mL。相關方法學考察均符合2020年版《中國藥典》（四部）的要求[12]。同一患者僅納入一個血藥濃度檢測結果進行分析。

1.4 觀察指標

本研究的觀察指標包括泊沙康唑預防IFD 的濃度達標率、臨床失敗率及C0/D的影響因素。參考相關文獻[6-7]，以C0≥0.7 μg/mL 作為泊沙康唑預防IFD 的血藥濃度達標標準，泊沙康唑預防IFD 的濃度達標率＝PPC達標患者數/總例數×100%。臨床失敗率指患者服用泊沙康唑100 d后的臨床失敗率，臨床失敗評價標準如下：（1）治療階段確診或擬診斷為IFD（具體標準參考歐洲癌癥研究與治療組織和真菌病研究組的相關共識標準定義[13-14]）；（2）接受其他全身性抗真菌藥物治療連續4 d或非連續治療總時間超過10 d；（3）因與研究藥物相關的不良反應而停用泊沙康唑[15-16]。以上標準滿足≥1項即為臨床失敗，臨床失敗率＝臨床失敗患者數/總例數×100%。

1.5 統計學方法

應用SPSS 26.0軟件對數據進行統計分析。正態性檢驗顯示，C0/D數據不符合正態分布，對其進行對數轉換后，所得對數值符合正態分布，遂進行單因素分析（多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多重比較采用LSD-t檢驗），以±s表示；以單因素分析結果中P＜0.05 的指標為自變量，C0/D的對數值為因變量，采用多元線性回歸分析C0/D的影響因素。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 患者基本資料

2021年1月至2023年4月該院共有89 例住院的HSCT 患者監測了PPC，根據納入與排除標準最終納入患者44例。其中，男性26例，女性18例；平均年齡22.98（3～63）歲；平均體重43.26（14.20～80.00）kg。

2.2 泊沙康唑預防IFD的濃度達標率

44例患者的泊沙康唑平均C0為（0.99±0.94）μg/mL，最低為0.10 μg/mL，最高為4.03 μg/mL，中位值為0.64 μg/mL，其中20 例患者的C0為（1.78±0.85）μg/mL（≥0.7 μg/mL），該藥預防IFD的濃度達標率為45.45%。

2.3 臨床失敗率及泊沙康唑預防IFD 的濃度未達標患者的劑量調整

44 例患者中，13 例為臨床失敗，臨床失敗率為29.55%，包括1例C0達標患者、12例C0未達標患者；達標患者的臨床失敗率為5.00%（1/20），未達標患者的臨床失敗率為50.00%（12/24），達標患者的臨床失敗率顯著低于未達標患者（χ2＝10.61，P＝0.001）。

24例C0未達標患者中，有7例患者按照臨床醫師指導及時調整了泊沙康唑劑量，但調整后仍有1例臨床失敗；13例未進行劑量調整的患者中，有7例為臨床失敗；其余4例患者在臨床醫師建議下更換為其他抗真菌藥物治療。

2.4 泊沙康唑C0/D影響因素的單因素分析結果

單因素分析結果顯示，女性患者的C0/D顯著高于男性患者；BMI、腎功能對C0/D有顯著影響（P＜0.05），進一步LSD-t檢驗結果顯示，體重過低患者的C0/D顯著高于體重正常患者（P＝0.004），腎功能正常患者的C0/D顯著低于重度腎功能不全患者（P＝0.014），聯用奧美拉唑、苯妥英鈉和甲氧氯普胺患者的C0/D均顯著低于不聯合用藥患者（P＜0.05）。結果見表1。

2.5 泊沙康唑C0/D影響因素的多元線性回歸分析

將表1中單因素分析P＜0.05的指標納入多元線性回歸分析，結果顯示，所得回歸方程顯著（F＝7.846，P＜0.001，R2＝0.56），且患者性別、BMI 和聯用苯妥英鈉對泊沙康唑C0/D有顯著影響（P＜0.05）。這提示女性患者的泊沙康唑平均C0/D高于男性；BMI 與泊沙康唑C0/D呈負相關，即泊沙康唑C0/D可隨患者BMI 的增加而降低；而聯用苯妥英鈉會降低泊沙康唑C0/D。結果見表2。

表2 泊沙康唑C0/D影響因素的多元線性回歸分析結果

3 討論

本研究結果顯示，44 例患者的泊沙康唑中位C0為0.64 μg/mL，該結果高于其他類似研究的平均血藥濃度水平（0.38 μg/mL）[17]。當患者隨餐或高脂餐同時服用泊沙康唑口服混懸液，其體內PPC將會增加[6]，本研究納入的44例患者均按照醫囑清淡飲食并隨餐服用泊沙康唑，這可能是PPC 高于現有文獻數據的原因之一。20 例C0達標患者中，有1例為臨床失敗，臨床失敗率為5.0%，明顯低于C0未達標患者的50.00%。7例患者經TDM發現C0未達標后，在臨床醫師指導下及時調整了泊沙康唑的劑量，但仍有1 例為臨床失敗（臨床失敗率為14.29%）；13例患者經TDM發現C0未達標后，并未進行劑量調整，其中7 例為臨床失敗（臨床失敗率為53.84%）。據此筆者建議患者通過TDM 監測到泊沙康唑C0未達標后，臨床應及時調整泊沙康唑的劑量，以保證治療有效。

本研究考慮到患者的泊沙康唑個體差異較大，故選擇對泊沙康唑C0進行劑量校正，并分析了影響該藥C0/D的可能因素，這可在不考慮日劑量變化的情況下，對患者的PPC 進行對比[18]。本研究結果顯示，患者年齡、中性粒細胞計數和肝功能均不是C0/D的影響因素，這與M?rtson 等[19]和Vehreschild 等[20]等的研究結果一致。泊沙康唑的血漿蛋白結合率約為98%，且主要與白蛋白結合，低白蛋白水平可能會導致PPC 降低[6]。但本研究結果顯示，白蛋白異常患者的C0/D與白蛋白正常患者比較差異無統計學意義，這可能與納入的白蛋白異常患者例數較少有關。腎臟不是泊沙康唑排泄的主要途徑，約77%的泊沙康唑由糞便排出，而13%由尿液排出[3]。本研究單因素分析結果顯示，腎功能正常患者的泊沙康唑C0/D顯著低于重度腎功能不全患者；但多元線性回歸分析結果表明，腎功能不是影響泊沙康唑C0/D的獨立因素。這與泊沙康唑藥品說明書提及的輕度至中度腎功能不全患者不需要進行劑量調整，但有必要密切監測重度腎功能不全患者的真菌感染情況一致。泊沙康唑為親脂性藥物，組織親和力強，廣泛分布于脂肪組織中，肥胖人群有更高的表觀分布容積[3，6]。Miceli等[21]的回顧性研究結果顯示，BMI≥30 kg/m2患者的泊沙康唑C0明顯低于BMI 較低患者。本研究的結果也表明，泊沙康唑C0/D可隨患者BMI 的增加而呈降低趨勢。泊沙康唑藥品說明書提及，該藥在男性和女性患者體內的藥代動力學特征相似，不需要根據性別調整劑量，但Jia 等[18]的一項在中國血液病患者中的研究結果表明，女性患者的PPC比男性更高，并解釋這可能是由男女性激素水平和脂肪比例的差異所致。本研究結果顯示，女性患者的泊沙康唑C0/D高于男性患者，這與上述研究結論一致。已有研究表明，奧美拉唑、苯妥英鈉和甲氧氯普胺均能降低PPC[6]。本研究中，聯用奧美拉唑、苯妥英鈉和甲氧氯普胺均能降低患者的泊沙康唑C0/D，但多元線性回歸分析結果表明，只有聯用苯妥英鈉是影響泊沙康唑C0/D的獨立因素，這可能與本研究納入聯用奧美拉唑和甲氧氯普胺患者例數較少有關。

綜上所述，泊沙康唑口服混懸液血藥濃度個體差異較大；性別、BMI 和聯用苯妥英鈉是影響泊沙康唑C0/D的獨立因素。建議臨床借助TDM 完善HSCT 患者的泊沙康唑個體化治療。